_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 378
6.62k
|
|---|---|
12009265 | KONTEKST Bir çox insan xərçəng kimi xroniki xəstəliklərin qarşısını almaq ümidi ilə vitaminlər qəbul edir və E və C vitaminləri ən çox istifadə olunan fərdi əlavələrdən biridir. Genişmiqyaslı randomizə edilmiş sınaq vitamin E-nin prostat xərçəngi riskini azalda biləcəyini irəli sürdü; lakin bu əlaqəni araşdırmaq üçün az sayda sınaq yetərli gücə malik olub. Normal risk qrupunda olan kişilərdə vitamin C-nin yalnız xərçəngin qarşısının alınması məsələsində heç bir əvvəlki sınaq aparılmayıb. MƏQSƏD Uzunmüddətli vitamin E və ya C əlavəsinin kişilər arasında prostat və ümumi xərçəng hadisələrini azaltmasına təsirini qiymətləndirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR "Physicians' Health Study II" randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli faktorial vitamin E və C sınağıdır və 1997-ci ildə başlamış və 31 avqust 2007-ci ildə planlaşdırılmış bitiş tarixinə qədər davam etmişdir. ABŞ-da 50 yaş və ya daha böyük olan 14,641 kişi həkim, o cümlədən randomizasiya zamanı əvvəllər xərçəng tarixinə malik olan 1307 kişi iştirak etmişdir. İNTERVENSİYA Hər digər gündə 400 IU vitamin E və gündəlik 500 mg vitamin C fərdi əlavələr. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Prostat və ümumi xərçəng. NƏTİCƏLƏR Orta hesabla 8.0 il davam edən izləmə dövründə 1008 təsdiqlənmiş yeni prostat xərçəngi halı və 1943 ümumi xərçəng halı müşahidə edildi. Plasebo ilə müqayisədə, vitamin E prostat xərçənginin tezliyinə heç bir təsir göstərmədi (aktiv və plasebo vitamin E qrupları, 9.1 və 9.5 hadisə hər 1000 nəfər-ildə; təhlükə nisbəti [HR], 0.97; 95% etibar intervalı [CI], 0.85-1.09; P = .58) və ya ümumi xərçəng (aktiv və plasebo vitamin E qrupları, 17.8 və 17.3 hadisə hər 1000 nəfər-ildə; HR, 1.04; 95% CI, 0.95-1.13; P = .41). Vitamin C də ümumi xərçəngə heç bir təsir göstərmədi (aktiv və plasebo vitamin C qrupları, 17.6 və 17.5 hadisə hər 1000 nəfər-ildə; HR, 1.01; 95% CI, 0.92-1.10; P = .86) və ya prostat xərçəngi (aktiv və plasebo vitamin C qrupları, 9.4 və 9.2 hadisə hər 1000 nəfər-ildə; HR, 1.02; 95% CI, 0.90-1.15; P = .80). Nə vitamin E, nə də vitamin C kolorektal, ağciyər və ya digər konkret yerlərdə xərçəng hallarına əhəmiyyətli bir təsir göstərmədi. Uyğunluq üçün tənzimləmə və ilk 4 və ya 6 illik izləmə dövrünün istisna edilməsi nəticələri dəyişmədi. Müxtəlif xərçəng risk faktorlarına görə təbəqələşmə vitamin E-nin prostat xərçəngi riskinə təsirinin və ya hər iki vasitənin ümumi xərçəng riskinə təsirinin əhəmiyyətli bir dəyişiklik göstərmədiyini göstərdi. YEKUNLAR Bu genişmiqyaslı, uzunmüddətli kişi həkimlər sınağında nə vitamin E, nə də vitamin C əlavəsi prostat və ya ümumi xərçəng riskini azaltmadı. Bu məlumatlar bu əlavələrin orta yaşlı və yaşlı kişilərdə xərçəngin qarşısının alınması üçün istifadəsini dəstəkləmir. SINAQ QEYDI clinicaltrials.gov Identifier: NCT00270647. |
12040627 | Pluripotent embrionik kök hüceyrələr (ESC-lər) özünü yeniləməni və diferensiasiya siqnallarına sürətli cavab vermə potensialını saxlayır. Hər iki ESC xüsusiyyəti epigenetik nəzarətə tabedir. Burada göstəririk ki, histon asetiltransferaz Mof ESC özünü yeniləmə və pluripotentlik saxlanmasında mühüm rol oynayır. Mof silinmiş ESC-lər xarakterik morfologiyanı, qələvi fosfataz (AP) boyanmasını və diferensiasiya potensialını itirir. Onlar həmçinin əsas transkripsiya faktorları olan Nanog, Oct4 və Sox2-nin anormal ifadesi göstərir. Vacib olaraq, Mof defisiti olan ESC-lərin fenotipləri Nanog-un həddən artıq ifadəsi ilə qismən basdırıla bilər ki, bu da Mof-un ESC-lərdə Nanog-un yuxarı tənzimləyicisi kimi fəaliyyət göstərdiyini dəstəkləyir. Genom-ölçəkli ChIP-sekvenlama və transkriptom təhlilləri daha da göstərir ki, Mof ESC əsas transkripsiyon şəbəkəsinin ayrılmaz bir hissəsidir və Mof müxtəlif inkişaf proqramları üçün genləri hazırlayır. Mof həmçinin əsas tənzimləyici lokuslarda Wdr5 cəlb edilməsi və H3K4 metilasiyası üçün tələb olunur, bu da ESC-lərdə müxtəlif xromatin tənzimləyicilərinin mürəkkəbliyini və qarşılıqlı əlaqəsini vurğulayır. |
12206390 | KONTEKST Hipertoniya inkişafının uzunmüddətli riski ən yaxşı halda ömür boyu risk statistikası ilə təsvir olunur. Hipertoniya üçün ömür boyu risk və bu riskin zaman içindəki tendensiyaları məlum deyil. MƏQSƏDLƏR ABŞ-ın yaşlı yetkinlərində hipertoniya üçün qalan ömür boyu riski qiymətləndirmək və bu riskdəki müvəqqəti trendləri qiymətləndirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR Framingham Ürək Tədqiqatından 55-65 yaşlarında olan və başlanğıcda (1976-1998) hipertoniyası olmayan 1298 iştirakçının iştirak etdiyi cəmiyyət-mərkəzli perspektiv kohorta tədqiqatı. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Hipertoniya üçün qalan ömür boyu risk (əks edən ölüm səbəblərinə görə tənzimlənməmiş ömür boyu kumulyativ insidensiya), təzyiqin 140/90 mm Hg və ya daha yüksək olması və ya antihipertenziv dərmanların istifadəsi kimi müəyyən edilir. NƏTİCƏLƏR Həm 55, həm də 65 yaşlı iştirakçılarda hipertoniyanın inkişafı və ya səviyyə 1 yüksək qan təzyiqi və ya daha yüksək olması üçün qalan ömür boyu risk 90% təşkil etdi (müalicədən asılı olmayaraq 140/90 mm Hg və ya daha yüksək). Antihipertenziv dərman qəbul etmə ehtimalı ömür boyu 60% idi. Hipertoniya riski qadınlar üçün dəyişməz qaldı, amma müasir dövr 1976-1998-ci illərdə kişilər üçün əvvəlki dövrlə (1952-1975) müqayisədə təxminən 60% daha yüksək idi. Əksinə, səviyyə 2 yüksək qan təzyiqi və ya daha yüksək üçün qalan ömür boyu risk həm cinslərdə yeni dövrdə əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi (1952-1975-ci illərdə 35%-57% və 1976-1998-ci illərdə 35%-44%), bu, ehtimal ki, əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmiş qan təzyiqinə malik fərdlərin müalicəsinin artması səbəbindəndir. NƏTİCƏ Orta yaşlı və yaşlı fərdlər üçün hipertoniya üçün qalan ömür boyu risk 90% təşkil edir, bu da böyük bir ictimai səhiyyə yükü olduğunu göstərir. Səviyyə 2 yüksək qan təzyiqi və ya daha yüksək üçün ömür boyu riskin azalması böyük bir nailiyyət olsa da, hipertoniya üçün ilkin qarşısının alınmasına diqqət yetirilməlidir. |
12209494 | MƏZMUN Kasıb kənd yerlərində məqsədli özünü zəhərləmənin ölüm halları sənayeləşmiş ölkələrə nisbətən 10-50 dəfə yüksəkdir. Bunun başlıca səbəbi yüksək toksik pestisidlər və bitkilərin istifadəsidir. Buna görə də, biz enterovaskulyar və ya enterohepatik dövranları dayandırmaq üçün çoxdozalı aktivləşdirilmiş kömürün rutin müalicəsinin, belə mühitdə kömür istifadə edilməməsi ilə müqayisədə üstünlük verib-vermədiyini qiymətləndirməyi qarşımıza məqsəd qoyduq. METODLAR Biz üç Şri Lanka xəstəxanasında 50 q-dan ibarət altı dozanı 4 saatlıq intervallarla aktivləşdirilmiş kömürün istifadə edilməsi ilə açıq-etiketli, paralel qrup, randomizə edilmiş, kontrol edilmiş bir tədqiqat apardıq; hər bir qrup üçün heç bir kömür (n=1554), bir doz kömür (n=1545), və altı doz kömür (n=1533) nəzərdə tutulurdu; nəticələr 4629 pasiyent üçün əlçatan idi. 2338 nəfər (51%) pestisid içmişdi, 1647 nəfər (36%) isə sarı oleander (Thevetia peruviana) toxumları qəbul etmişdi. Ölüm halları əsas nəticə göstəricisiydi. Analiz niyyət üzrə aparıldı. Tədqiqat controlled-trials.com-da ISRCTN02920054 olaraq qeydiyyatdan keçmişdir. TƏDQİQAT NƏTİCƏLƏRİ Mortallıq qruplar arasında fərqlənmədi. Çoxdozalı qrupda iştirak edən 1531 nəfərdən 97-si (6.3%) öldü, kömür olmayan qrupda isə 1554 iştirakçıdan 105-i (6.8%) öldü (düzəldilmiş odds nisbəti 0.96, 95% CI 0.70-1.33). Müəyyən zəhərləri qəbul edən, qəbul zamanı ciddi xəstə olan və ya erkən müraciət edən pasiyentlər üçün heç bir fərq aşkar olunmadı. TƏSVİR Biz kənd ərazilərində Asiya Sakit okean bölgəsində çoxdozalı aktivləşdirilmiş kömürün rutin istifadəsini tövsiyə edə bilmirik; erkən kömür tətbiqi ilə bağlı əlavə tədqiqatlar faydalı ola biləcəyi halda, təsirli və əlverişli müalicələr təcili olaraq lazımdır. |
12258338 | Kontekst Reanimasiya şöbəsində dərman təyinatlarının farmasevt nəzarətindən keçirilməsi səhvlərin qarşısını almaqda təsirli olmuşdur və farmasevtlə məsləhətləşmələrin dərman xərclərini azaltdığı müəyyən edilmişdir. Ancaq farmasevtlərin dərmanların təyin edilməsi prosesində reanimasiya şöbəsində iştrakının qanunsuz dərman hadisələrinin (ADE) azalmasına təsir edib-etməməsi araşdırılmayıb. Məqsəd Dərmanların təyini zamanı reanimasiya şöbəsində tibbi gəzintilərdə farmasevtlərin iştrakının sifariş səhvlərindən qaynaqlanan qarşısı alınabilən qorxulu dərman hadisələrinin (ADE) faizi üzərindəki təsirini ölçməkdir. Dizayn 1-ci faza (əsas) ilə 2-ci faza (müdaxilə tətbiq edildikdən sonra) arasında müqayisə və 2-ci fazanın intervensiyanı almayan nəzarət bölüm ilə müqayisəsi. Mühit Böyük şəhərdə tədris xəstəxanasında reanimasiya şöbəsi (araşdırma bölməsi) və koronar reanimasiya şöbəsinin (nəzarət bölməsi). Xəstələr 3 qrup arasında hər birindən təsadüfi seçilmiş 75 xəstə: 1 fevral 1993-cü ildən 31 iyul 1993-cü ilə qədər araşdırma bölməsinə olan bütün qəbul (əsas) və 1 oktyabr 1994-cü ildən 7 iyul 1995-ci ilə qədər araşdırma bölməsinə olan bütün qəbul (müdaxilədən sonra) və nəzarət bölməsinə olan bütün qəbul. Bundan əlavə, nəzarət bölməsindən əsas dövrdə təsadüfi seçilmiş 50 xəstə. Müdaхilə Senior farmasevt reanimasiya şöbəsində komandası ilə gəzirdi və səhər məsləhət üçün şöbədə qalırdı, gün ərzində isə tələblərə cavab verirdi. Əsas Nəticə Ölçüləri Sifariş səhvlərindən illəqədar olan qarşısı alınabilən ADE-lər və farmasevtin etdiyi müdaxilələrin sayı, növü və qəbul edilməsi. Qarşısı alınabilən ADE-lər, həm əsas, həm də müdaxilədən sonrakı mərhələlərdə təsadüfi seçilmiş xəstələrin tibbi qeydlərinin nəzərdən keçirilməsi ilə müəyyən edilmişdir. Farmasevtlər bütün tövsiyələri qeyd edirdi, sonra növ və qəbul statusu üzrə təhlil edilirdi. Nəticələr Qarşısı alınabilən sifarişlə bağlı ADE-lərin faizi intervensiyadan əvvəl hər 1000 xəstə gününə 10.4 (95% etibar intervalı [CI], 7-14) idi, bu faiz intervensiyadan sonra 3.5-ə (95% CI, 1-5) (P<.001) düşüb, yəni 66% azalmışdır. Nəzarət bölməsində isə bu rəqəm demək olar ki, eyni qalmışdır: eyni dövrlərdə hər 1000 xəstə gününə 10.9 (95% CI, 6-16) və 12.4 (95% CI, 8-17). Farmasevt ədalətli olaraq dərman sifarişləri ilə əlaqədar 366 tövsiyə etmişdir, bunlardan 362-si (99%) həkimlər tərəfindən qəbul edilmişdir. Nəticələr Reanimasiya şöbəsində xəstə bakım komandasında tam üzv olaraq farmasevtin iştirakı, sifariş səhvlərindən qaynaqlanan ADE-lərin oranının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə əlaqədar olmuşdur. Həkimlər təklif edilən dəyişiklikləri demək olar ki, tam şəkildə qəbul etmişlər. |
12428497 | MƏLUMAT Yeni və istifadə edilməmiş peyvəndlərin milli immunizasiya proqramları tərəfindən qəbul edilməsi uşaq ölümünü azaltmaq üçün vacib bir addımdır. Yüksək ölüm nisbətinə malik ölkələrdə yeni peyvəndlərin qəbul edilməsi ilə bağlı siyasət qərarları tez-tez yüksək gəlirli ölkələrdəki qərarların arxasında qalır. Bu məqalə, Haemophilus influenzae tip b (Hib) peyvəndinin vəziyyətindən istifadə edərək, ölkə səviyyəsində iqtisadi, epidemioloji, proqram və siyasət ilə bağlı amillərin, habelə Qlobal Peyvəndlər və İmmunizasiya Alyansının (GAVI Alyansı) rolunun təhlili yolu ilə bu gecikmələri izah etməyə çalışır. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR 1990-dan 2007-yə qədər olan dövr üçün 147 ölkənin məlumatları təhlil edilərək Hib peyvəndinin qəbul edilməsi ilə bağlı qərar vaxtı ilə əlaqəli amilləri müəyyənləşdirmək üçün sürətli başa çatma zaman modellərində istifadə edilmişdir. Ümumi Milli Gəlir, region və Hib xəstəliyinin yükü nəzərə alınan çoxdəyişenli modellərdə, GAVI dəstəyini almaq qərar vaxtını 0.37 (95% CI 0.18-0.76) faktor, yəni 63% sürətləndirmişdir. İki və ya daha çox qonşu ölkənin qəbul etdiyi hallarda qərarların qəbul edilmə vaxtı 0.50 (95% CI 0.33-0.75) faktor ilə sürətləndirilmişdir. Peyvəndin qiymətində hər 1% artım üçün qərarların qəbul edilmə vaxtı 1.02 (95% CI 1.00-1.04) faktor ilə gecikmişdir. Qlobal tövsiyələr və yerli tədqiqatlar qərar vaxtı ilə əlaqəli deyildi. NƏTİCƏLƏR Bu tədqiqat peyvənd qiyməti ilə əlaqəli əvvəlki tapıntıları təsdiqləyir və GAVI uyğunluğunun Hib peyvəndinin qəbul edilməsi qərarlarının sürətləndirilməsi ilə əlaqəli olduğunu göstərən yeni sübutlar təqdim edir. Qonşu ölkələrin qərarlarının təsiri də yüksək dərəcədə əhəmiyyətli idi ki, bu da yeni peyvəndlərin qəbul edilməsini dəstəkləyən yanaşmalarda təchizat və tələbat tərəfi amillərinin nəzərə alınmasının vacibliyini göstərir. |
12428814 | Sekresiya sistemləri zülalların sitoplazmik hovuzunda substratları ayırd etmək üçün yüksək sadiq mexanizmlər tələb edir. Qram-mənfi bakteriyaların tip VI sekresiya sistemi (T6SS) vasitəsilə substrat tanınmasını vasitəçiləşdirən faktorlar, effektor zülallarını hədəf bakterial hüceyrələrə trans-loke edən geniş yayılmış bir yoldur, müəyyən edilməyib. Biz, bütün xarakterizə edilmiş T6SS-lər tərəfindən ifraz olunan halqa şəkilli heksamer olan hemolizin korreqlovan zülalının (Hcp) özünə uyğun effektor molekullarına spesifik olaraq bağlandığını bildirdik. Pseudomonas aeruginosa-dan Hcp-effektor kompleksinin elektron mikroskopiyası analizi effektorun Hcp-nin iç səthinə bağlandığını göstərdi. Daha sonra aparılan tədqiqatlar müxtəlif ferment siniflərini əhatə edən fərqli effektorların ifrazı üçün Hcp gözeneyi ilə qarşılıqlı təsirin ümumi bir tələb olduğunu nümayiş etdirdi. Əvvəlki modellər Hcp-nin statik kanal olduğunu təsvir etsələr də, bizim məlumatlarımız onun çaperon və substratların reseptoru olduğunu göstərir. Sekret edilmiş zülalın bu unikal funksiyaları T6-nın ifraz mexanizmi ilə digər xarakterizə edilmiş sekresiya yolları arasındakı əsas fərqləri vurğulayır. |
12440953 | Bioloji sistemlər ətraf mühit və genetik pozuntular qarşısında funksiyalarını qorumaq üçün müxtəlif mexanizmlərdən istifadə edirlər. Artan sübutlar göstərir ki, mikroRNA-lar (miRNA-lar) gen ifadəsinin posttranskripsional təzyiqediciləri kimi rollarından başqa, transkripsiya proqramlarını gücləndirərək və səhv transkriptləri zəiflədərək bioloji proseslərə davamlılıq təmin etməyə kömək edir və bəzi şəbəkə kontekstlərində transkriptin nüsxə sayında təsadüfi dalğalanmaları bastırmağa kömək edə bilərlər. Bu fəaliyyətlərin normal inkişaf və fiziologiya, xəstəlik və təkamül üçün vacib nəticələri vardır. Burada, heyvan sistemlərində davamlılığa töhfə verən miRNA-ların nümunələrini və prinsiplərini müzakirə edəcəyik. |
12471115 | MƏLUMAT Pnevmokok çox müxtəlif bir patogendir və əsas yerləşmə yeri nazofarenksdir. 90-dan çox fərqli serotip mövcuddur və birdən çox serotipin nazofarenxdən keçməsi yayılmış bir haldır. Pnevmokok daşıyıcılığını başa düşmək, pnevmokok peyvəndlərinin təsirini qiymətləndirmək üçün vacibdir. Ənənəvi serotipləmə metodları mürəkkəbdir və birdən çox serotip daşıyıcılığını aşkar etmək üçün kifayət etmir, və son onilliklərdə inkişaf etdirilən yeni metodların müqayisəsinə dair az miqdarda məlumat var. Biz PneuCarriage layihəsini, pnevmokok daşıyıcılıq tədqiqatları üçün ən yaxşı serotipləmə metodlarını müəyyən etməyə həsr olunmuş böyük, beynəlxalq çoxmərkəzli bir tədqiqat kimi yaratdıq. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Referans nümunə dəstləri 15 tədqiqat qrupuna göndərildi və kor (kölgədə) şəkildə test edildi. 81 laboratoriyada hazırlanmış (spiked) nümunəni test etmək üçün iyirmi pnevmokok serotipləmə metodundan istifadə edildi. Ən yaxşı beş metod, altı yüksək xəstəlik yükü olan ölkədən toplanmış 260 nazofarenks (sahə) nümunəsini test etmək üçün istifadə edildi. Test metodları və referans metod (hər bir nümunədən >100 koloniyanın ənənəvi serotiplənməsi) üçün həssaslıq və müsbət proqnostik dəyəri (PPV) təyin edildi. Alternativ serotipləmə metodlarında ümumi həssaslıq 1%-dən 99%-ə (referans metod 98%), və PPV 8%-dən 100%-ə (referans metod 100%) arasında dəyişdi, spiked nümunələri test edərkən. On beş metod dominant (əsas) serotipi aşkar etmək üçün ≥70% həssaslığa malik idi, ancaq yalnız səkkiz metod minor serotipləri aşkar etmək üçün ≥70% həssaslığa malik idi. Sahə nümunələri üçün ümumi həssaslıq 74.2%-dən 95.8%-ə (referans metod 93.8%), və PPV 82.2%-dən 96.4%-ə (referans metod 99.6%) arasında dəyişdi. Mikromatriks ən yüksək həssaslığa malikdir (95.8%) və yüksək PPV-yə (93.7%) sahibdir. Bu tədqiqatın əsas məhdudiyyəti ondadır ki, mövcud alternativ serotipləmə metodlarının hamısı daxil edilməmişdir. NƏTİCƏLƏR Çox metod bir nümunədə dominant serotipi aşkar edə bildi, ancaq bir çoxu minor serotip populyasiyalarını aşkar etməkdə zəif nəticə göstərdi. Mədəniyyət artımı addımı ilə mikromatriks ən yüksək performans göstərən metod idi. Bu hərtərəfli qiymətləndirmədən əldə edilən nəticələr, pnevmokok xəstəlik yükünün yüksək olduğu azgəlirli məkanlarda, gəlecəkdəki peyvənd qiymətləndirmələri və təsir tədqiqatlarını məlumatlandıracaq. |
12580014 | Aralıq filament zülalı keratin 17 (K17) ifadəsi iltihabi dəri xəstəliklərində və təbəqəli və ya yalançı təbəqəli epitellərdən mənşəli bir çox şişlərdə güclü şəkildə artır. Biz bildiririk ki, transkripsiya tənzimləyicisi olan autoimmun tənzimləyici (Aire), insan və siçan şiş keratinotsitlərində induksiya yolu ilə ifadə olunur və siçanlarda Gli2-induksiyalı dəri şişkinliyinin vaxtında başlanması üçün tələb olunur və bu K17-asılı bir davranışdır. Keratinotsitlərdə Aire mRNA-nın induksiyası K17 və heterogen nüvə ribonukleoprotein hnRNP K arasında funksional qarşılıqlı əlaqənin asılıdır. Bundan əlavə, K17 şiş meyilli keratinotsitlərin nüvəsində Aire zülalı ilə birgə mövcuddur və hər bir amil, müvafiq bir K17 və Aire-asılı proinflamatuar genlərin alt qrupunda NF-κB konsensus ardıcıllığına malik xüsusi bir təşviqat bölgəsinə bağlıdır. Bu tapıntılar, keratin aralıq filament və Aire funksiyası haqqında əhəmiyyətli yeni biliklər və xəstə epitellərdə iltihab və immun cavabların K17-asılı artırılmasının molekulyar əsasını təmin edir. |
12584053 | MƏQSƏD Yenicə diaqnoz qoyulmuş 2-ci tip şəkərli diabet xəstələri üçün tək bir təhsil və özünü idarəetmə proqramının üç il ərzində davam edən faydalarını ölçmək. DİZAYN Müəyyənləşdirilmiş diqqət mərkəzli təsadüfi kontrollü sınağın üç illik müşahidəsi praktik səviyyədə randomizasiya ilə ilkin təbabətdə aparılmışdır. MÜHİT Böyük Britaniyada 13 ilkin tibbi xidmət məntəqəsində 207 ümumi praktikalar. İŞTİRAKÇILAR Əsas sınaqda iştirak edən 824 iştirakçıdan 731-i müşahidə üçün uyğun idi. 604 (82.6%) iştirakçıdan biomedikal məlumat toplandı və 513 (70.1%) iştirakçıdan sorğu məlumatları toplandı. İNVENSTİYASI İki ixtisaslı tibb işçisi tərəfindən cəmi altı saat ərzində icmada təqdim olunan strukturlu qrup təhsili proqramı adi qayğı ilə müqayisədə. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Əsas nəticə HbA(1c) səviyyəsidir. İkincil nəticələr qan təzyiqi, çəki, qan lipid səviyyələri, siqaret çəkmə statusu, fiziki fəaliyyət, həyat keyfiyyəti, xəstəlik haqqında inanclar, depresiya, diabetin emosional təsiri və üç ildə dərman istifadəsi olmuşdur. NƏTİCƏLƏR Üç il ərzində HbA(1c) səviyyələri hər iki qrupa azalmışdır. Əsas səviyyəyə və təsadüflər yondan sonra fərq əhəmiyyətli deyildi (fərq -0.02, 95% etimad intervalı -0.22-dən 0.17-ə qədər). Qruplar digər biomedikal və həyat tərzi nəticələri və dərman istifadəsi üzrə fərqlənmirdi. İntervention qrupunda 12 ayda müşahidə olunan beş sağlamlıq inanclarından dördündə olan əhəmiyyətli faydalar üç il ərzində davam etmişdir (P<0.01). Üç il ərzində depressiya skorları və həyat keyfiyyəti fərqlənmirdi. NƏTİCƏ Yeni diaqnoz qoyulmuş 2-ci tip şəkərli diabet xəstələri üçün tək bir proqram üç ildə biomedikal və həyat tərzi nəticələrdə fərq yaratmadı, baxmayaraq ki, bəzi xəstəlik inanclarında davam edən təkmilləşmələr müşahidə olunmuşdur. Təcrübənin qeydiyyatı Mövcud Kontrol Edilən Təcrübələr ISRCTN17844016. |
12631697 | Məhdud neyron girişi səbəbindən sinir-əzələ xəstəliyində əzələ zəifliyi, əzələlərin sinirlənmə sıxlığının, sinir-əzələ birləşməsinin aktivləşmə sürətinin və ya sinaptik ötürülmə səmərəliliyinin azalması səbəbindən baş verir. Biz, CK-2017357 adlı kiçik molekullu sürətli skelet troponin aktivatorunu sinir-əzələ xəstəliyi fonunda neyron giriş azalanda əzələ cavabını artıraraq əzələ gücünü artırmaq üçün hazırladıq. CK-2017357 sürətli skelet troponin kompleksinə seçici şəkildə bağlanaraq troponin C-dən kalsiumun çıxış sürətini yavaşladır və əzələni kalsiuma həssaslaşdırır. Nəticədə, əzələ liflərinin güc-kalsium əlaqəsi sol tərəfə və sinir-əzələ cütünün güc-tezlik əlaqəsi də sola doğru dəyişir, beləliklə, CK-2017357 sub-maksimal sinir stimullaşdırma sürətlərində situ əzələ gücünün istehsalını artırır. Xüsusilə qeyd edək ki, CK-2017357-nin sürətli skelet troponin kompleksinin kalsiuma həssaslaşdırılması, sinir-əzələ xəstəliyi miyasteniya qravis modelində tək dozalardan sonra əzələ gücü və tutma gücünü dərhal yaxşılaşdırır. Troponin aktivləşməsi sinir-əzələ funksiyası zəiflədiyi xəstəliklərdə fiziki fəaliyyəti yaxşılaşdırmaq üçün yeni bir terapevtik yanaşma təmin edə bilər. |
12640810 | İnvadopodiyalar invaziv karsinoma hüceyrələrində matriksi dağıdan membran çıxıntılarıdır. İnvadopodiyanın yığılması və yetişməsi mexanizmləri başa düşülmür. Biz, invadopodiyanın yığılması və yetişməsinin mərhələlərini təhlil etdik və göstərdik ki, invadopodiyalar bu proseslər zamanı kortaktinin fosforlaşmasından əsas açar kimi istifadə edir. Xüsusilə, kortaktinin fosforlaşmasının, kofilin və Arp2/3 kompleksindən asılı aktin polimerizasiyasını tənzimlədiyi aşkar edilmişdir. Kortaktin birbaşa kofilinlə birləşir və onun kəsmə fəaliyyətini maneə törədir. Kortaktinin fosforlaşması bu maneəni aradan qaldırmaq üçün tələb olunur ki, kofilin invadopodiyalarda Arp2/3-asılı aktin polimerizasiyasını dəstəkləmək üçün "barbed ends" yaratsın. "Barbed end" yaratdıqdan sonra, kortaktin defosforlaşır və bununla da kofilin kəsmə fəaliyyətini bloklayaraq invadopodiyaları stabilizə edir. Bu tapıntılar metastatik karsinoma hüceyrələrinin invadopodiyalarında aktin polimerizasiyası üçün yeni mexanizmləri müəyyən edir və invadopodiyanın yığılması və yetişməsinin dörd fərqli mərhələsini - invadopodiya prekursorunun yaranması, aktin polimerizasiyası, stabilizasiya və matriksin deqradasiyası mərhələlərini təsvir edir. |
12643937 | DNT zədəsinə cavab verən siqnal yolları genom sabitliyinin qorunması üçün vacibdir və xərçəng də daxil olmaqla bir çox xəstəliklərlə əlaqəlidir. Burada, DNT zədəsinin erkən əlaməti olan histon varian H2AX fosforilasiyasını izləyərək genom stabilizasiyasına cəlb olunan əlavə genləri müəyyən etmək üçün genom əhatəli siRNA ekrani tətbiq edilmişdir. H2AX fosforilasiyasının (gammaH2AX) yüksəlməsinə səbəb olan yüzlərlə gen müəyyən etdik və bunların hüceyrə kompleksləri və funksiyası təsnif edilməmiş genlərlə əlaqələrini aşkara çıxardıq. Biz, bəzi hallarda anormal RNA-DNT strukturları tərəfindən yaranan DNT zədəsinin qarşısını almaqda mRNA emal faktorlarının geniş yayılmış rolunu nümayiş etdiririk. Əlavə olaraq, biz gammaH2AX səviyyələrinin artmasını nevroloji pozğunluq olan Charcot-Marie-Tooth (CMT) sindromu ilə əlaqələndiririk və bir neçə CMT proteinlərinin DNT zədəsinə cavabda rolunu tapırıq. Bu məlumatlar genom sabitliyinin qorunmasının əvvəlcədən nəzərdə tutulandan daha böyük bir bioloji proseslər şəbəkəsi ilə təmin edildiyini göstərir. |
12670680 | Sistemik lupus eritematozusda (SLE), özünə qarşı fəaliyyət göstərən antikorlar böyrəyə (lupus nefriti) hədəflənərək, funksional yetərsizliyə və mümkün ölümə səbəb ola bilər. Məlumat veririk ki, autoimmun IgE ilə bazofillərin aktivləşdirilməsi onların limfa düyünlərinə yönəlməsinə, T helper tip 2 (T(H)2) hüceyrə fərqlənməsini təşviq etməsinə və özünə qarşı fəaliyyət göstərən antikorların istehsalını artırmasına səbəb olur ki, bu da Src ailəsinə aid protein tirozin kinaz Lyn olmadan (Lyn(-/-) siçanlar) lupus bənzəri nefrit yarada bilər. SLE olan şəxslərdə də yüksək serum IgE, özünə qarşı IgE və CD62 liqandını (CD62L) və əsas histokompatibilite kompleksi (MHC) sinif II molekulu olan insan leukosit antigeni-DR (HLA-DR) ifadə edən aktivləşmiş bazofilər var ki, bu parametrlər artmış xəstəlik fəallığı və aktiv lupus nefriti ilə əlaqələndirilir. SLE olan şəxslərin limfa düyünlərində və dalağında da bazofilər vardı. Beləliklə, Lyn(-/-) siçanlarda, bazofillər və IgE autoantikorları autoantikor istehsalını artıraraq lupus nefritinə səbəb olur və SLE olan şəxslərdə IgE autoantikorları və aktivləşmiş bazofillər xəstəlik fəallığı və nefritlə əlaqəli olan faktorlardır. |
12685434 | GBM-da (Qlioblastoma Multiforme) EGFR (Epidermal Artım Faktoru Reseptoru) aktivləşdirilməsi GBP1 (guanylate binding protein 1) ifadəsini Src və p38 mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinazını əhatə edən siqnal yolu vasitəsilə təşviq etdi. Bundan əlavə, GBP1 ifadəsini tənzimləyən enzim kimi YY1-ni (Yin Yang 1) müəyyən etdik. GBP1, EGFR vasitəsilə MMP1 (matrix metalloproteinase 1) ifadəsi və glioma hüceyrə invaziyasını in vitro şərtlərdə tələb edirdi. GBP1 ifadəsinin qeyri-tənzimlənməsi glioma hüceyrələrinin proliferasiyasını təsir etməsə də, GBP1-in aşırı ifadəsi, onun C-terminal spiral domenini tələb edən və GTPase fəaliyyətindən asılı olmayan MMP1 induksiyası vasitəsilə glioma hüceyrə invaziyasını artırdı. İnvasiv GBM hüceyrələrində RNA interferensi vasitəsilə GBP1 səviyyəsini azaltmaq da onların siçanların beyin parenximasına infiltrasiya edə bilmə qabiliyyətini əhəmiyyətli dərəcədə inhibə etdi. İnsan GBM şişlərində və hüceyrə xətlərində, xüsusilə sinir alt tipində, GBP1 ifadəsi yüksək idi və EGFR ifadəsi ilə müsbət əlaqəli idi. Birlikdə bu tapıntılar GBP1-i əvvəllər məlum olmayan EGFR fəaliyyəti və MMP1 ifadəsi arasındakı əlaqə kimi müəyyənləşdirir və GBM invaziyasını inhibə etmək üçün potensial yeni terapevtik hədəf kimi təqdim edir. |
12779444 | 1997-ci ildə uşaqlıq boynu xərçəngindən ölən qadınların sayı 1996-cı ildəkinə nisbətən 7% daha az olub və 1992-ci ildən bəri 25%-dən çox azalıb. Bu qədər sürətli dəyişiklik ən azı qismən uşaqlıq boynu skrininqi ilə əlaqələndirilməlidir, baxmayaraq ki, güclü kohort təsirləri keçmişdə uşaqlıq boynu xərçəngi ölümlərində böyük dalğalanmalara səbəb olmuşdur. Biz yaş və doğum ilinin təsirlərini nəzərə alaraq və dörd yaş qrupunda vaxt ərzində meylləri axtararaq, uşaqlıq boynu skrininqinin faydalı təsirlərini qiymətləndirmək üçün ölüm məlumatlarını modelləşdirdik. Ölüm məlumatlarını İngiltərə və Uelsdəki ölüm qeydlərindən 5 yaş intervallarında əldə etdik və orta illik əhali təxminlərindən istifadə edərək nisbətləri hesabladıq. Ölüm səbəbinin təsnifatında baş verən dəyişikliklər səbəbindən 1993-cü ildən bəri ölüm hallarını 4% artırdıq. Məlumatları yaşa görə xüsusi ölüm nisbətlərinin hamar dəyişən yaş təsiri, doğum kohortu təsiri və yaşa bağlı təsir olduğuna əsaslanaraq modelləşdirdik... |
12810152 | KONTEKST Hiperhomosisteinemiyanın yaranma səbəbləri arasında genetik və həyat tərzi amilləri, o cümlədən folat və vitamin B6-nın az alınması yer alır. Lakin, bu vitaminlərin istehlakının koronar ürək xəstəliyi (KÜX) riskinə aid olan perspektivli məlumatlar mövcud deyil. MƏQSƏD Folat və vitamin B6 istehlakını, ölümcül olmayan miokard infarktı (MI) və ölümcül KÜX insidensiyası ilə əlaqələndirmək. DİZAYN Prospektiv kohort tədqiqatı. TÜRKLƏR VƏ XƏSTƏLƏR 1980-cı ildə, əvvəlcədən ürək-damar xəstəliyi, xərçəng, hiperkolesterolemiya və ya diabeti olmayan 80082 qadın, folat və vitamin B6-nın adətən alınması təyin olunan ətraflı qida tezlik anketini doldurdular. ƏSAS NƏTICƏ Mİ və ölümcül KÜX Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının kriteriyaları ilə təsdiqləndi. NƏTICƏLƏR 14 illik izləmə müddətində, 658 ölümcül olmayan MI və 281 ölümcül KÜX hadisəsi qeydə alındı. Siqaret çəkmə, hipertoniya və alkoqol, lif, vitamin E və doymuş, polidoymamış və trans yağ qəbulu kimi ürək-damar risk amillərinə nəzarət etdikdən sonra, ekstremal beşliklər arasında KÜX üçün nisbi risklər (RR-lər) folat (orta istehlak: 696 mkq/gün vs 158 mkq/gün) üçün 0.69 (95% etibarlılıq intervallı [EI], 0.55-0.87) və vitamin B6 (orta istehlak: 4.6 mg/gün vs 1.1 mg/gün) üçün 0.67 (95% EI, 0.53-0.85) idi. Eyni dəyişənlərə nəzarət etdikdən sonra, ən yüksək folat və vitamin B6 istehlakı olan qadınlar arasında RR 0.55 (95% EI, 0.41-0.74) əksinə ekstremlə müqayisə edilərkən oldu. KÜX riski, çoxlu vitaminlərdən müntəzəm olaraq istifadə edən qadınlarda azalmışdı (RR=0.76; 95% EI, 0.65-0.90), əsas folat və vitamin B6 mənbəyi və çoxlu vitamin istifadə edənləri çıxardıqdan sonra, yüksək qida folat və vitamin B6 istehlakı olanlarda azalmışdı. Alt qrup analizində, folatla zəngin qida ilə KÜX arasında əks əlaqə, gündə 1 alkoqollu içki istehlak edən (RR=0.69; 95% EI, 0.49-0.97) və ya gündə 1-dən çox içki istehlak edən qadınlar arasında (RR=0.27; 95% EI, 0.13-0.58) ən güclü idi. NƏTICƏ Bu nəticələr, hal-hazırkı tövsiyə olunan qidalanma miqdarından yuxarı olan folat və vitamin B6 istehlakının qadınlar arasında KÜX-in ilkin profilaktikası üçün vacib ola biləcəyini göstərir. |
12824568 | Hüceyrələrin təşkili, hüceyrə-hüceyrə qarşılıqlı təsirlərindən yaranaraq, kollektiv xüsusiyyətlərə səbəb ola bilər. Bu xüsusiyyətlər adaptivdir, çünki birlikdə hüceyrələr ayrılıqda həll edə bilməyəcəyi ətraf mühit çətinliklərinə qarşı çıxmaq qabiliyyətinə malikdir. Mikroorqanizmlər üçün vacib olan xüsusi bir çətinlik miqrasiyadır. Bu araşdırmada, flagellum-dan asılı olmayan miqrasiyanın Bacillus subtilis sürüşmə hərəkəti zamanı meydana çıxan iki hüceyrə tipinin əmək bölüşdürülməsi ilə necə idarə olunduğunu göstəririk. Hüceyrələr özlərini sıx uyğunlaşdırılmış hüceyrə zəncirlərindən ibarət paketlərə (van Qo bundleləri adlandırılan) təşkil edir və bu paketlər koloniya kənarında filamentli döngələr yaradır. Zaman xronometraj mikroskopiyası ilə göstəririk ki, bu döngələr koloniyadan uzaqlaşaraq miqrasiya edir. Van Qo bundlelərinin yaranması surfaktin istehsal edən və matriks istehsal edən hüceyrələrin sinergetik qarşılıqlı təsirindən kritik dərəcədə asılıdır. Təklif edirik ki, surfaktin istehsal edən hüceyrələr hüceyrələr və onların substratı arasındakı sürtünməni azaldır, beləliklə, matriks istehsal edən hüceyrələrin paketlər yaratmasını asanlaşdırır. Bu paketlərin qatlanma xüsusiyyətləri koloniya genişlənmə sürətini müəyyən edir. Araşdırmamız bir icma daxilində hüceyrələrin sadə təşkili ilə güclü ekoloji üstünlük yaradılmasını təsvir edir. Bu, çoxhüceyrəliliyin müxtəlif mənşələrini izah edən əsas faktordur. |
12827098 | Yerli toxuma makrofaqlarının dayanıqlı vəziyyətdə öz-özlüyündə qorunub saxlanılmasını təklif edən məlumatların toplanmasına baxmayaraq, inanc qalır ki, toxuma makrofaqları monositlərdən yaranır. Parabioz və tale-izləmə üsullarından istifadə edərək, monositlərin dayanıqlı vəziyyətdə toxuma makrofaqlarına əhəmiyyətli töhfə vermədiyini təsdiqlədik. Eyni şəkildə, ağciyər makrofaqlarının tükəndirilməsindən sonra, çoxluğun yenidən bərpasının, in situ olaraq təsadüfi hüceyrə proliferasiyası ilə baş verdiyini və bunun makrofaq koloni-yaradan faktordan (M-Csf) və qranulosit makrofaq (GM)-CSF-dən asılı, amma interleykin-4-dən müstəqil olduğunu aşkar etdik. Həmçinin, sümük iliyi transplantasiyasından sonra, donor makrofaqların inkişafı məhdudlaşıdığında ev sahibi makrofaqların genişlənmə qabiliyyətini saxladığını gördük. Ev sahibi makrofaqların genişlənməsi funksional idi və GM-CSF-reseptor çatışmazlığı olan progenitorlarla transplantasiya edilmiş siçanlarda alveolyar proteinözün inkişafının qarşısını aldı. Ümumilikdə, bu nəticələr göstərir ki, toxuma-rezident makrofaqlar və dövran edən monositlər dayanıqlı vəziyyətdə müstəqil şəkildə qorunub saxlanılan mononüvə fagosit xətləri kimi təsnif edilməlidir. |
12885341 | Qərbi Nil virusu (WNV) ABŞ-da ən yaygın artropod mənşəli flavivirusdur; bununla belə, infeksiyada iştirak edən vektör liqandı(lər)i məlum deyil. Biz göstəririk ki, WNV tərəfindən Aedes aegypti C-tip lektini, mosGCTL-1 induksiya olunur, WNV ilə kalsiuma bağlı şəkildə qarşılıqlı təsir göstərir və in vivo və in vitro şəraitdə infeksiyanı asanlaşdırır. A. aegypti-də insan CD45-nin ağcaqanad homologu olan, mosPTP-1 adlandırılmış zülal, virus hüceyrələrə bağlanmasını və virusun daxil olmasını artırmaq üçün mosGCTL-1-i cəlb edir. İn vivo təcrübələr göstərir ki, mosGCTL-1 və mosPTP-1 eyni yolakta funksiya göstərir və ağcaqanadların WNV ilə infeksiyası üçün kritikdirlər. Bu fenomen, doğal WNV vektoru olan Culex quinquefasciatusda da müşahidə olunur ki, bu genlərin WNV infeksiyasında iştirakını nümayiş etdirir. Ağcaqanadların qan əmizdiyi proses zamanı, WNV infeksiyası mosGCTL-1 əleyhinə antikorlarla in vivo bloklanmışdır. Flavivirus-artropod qarşılıqlı təsirlərinin molekulyar anlayışı, təbii mühitdə virus yayılmasının qarşısını alma strategiyalarına yol aça bilər. |
12956194 | Ligand yönümlü siqnal qərəzi molekulyar hadisələrin formalaşdırılması üçün imkanlar təklif edir və daha yaxşı, daha təhlükəsiz terapevtik vasitələr vəd edir. Siqnal qərəzinin istifadəsi üçün vacib olan, ligandın bağlanmasından hüceyrədaxili siqnala qoşulan molekulyar hadisələrin başa düşülməsidir. Sınaq B qruplu G proteini ilə qoşulan reseptorların aktivləşməsi peptidin N terminusunun reseptor nüvəsi ilə qarşılıqlı təsiri ilə idarə olunur. Bu qarşılıqlı təsirin necə siqnal verməsini başa düşmək üçün, biz agonistin meylli olduğunu və modifikasiyalara təsir edən yol-spesifik siqnal təsirlərini ayırmağı mümkün edən inkişaf etmiş analitik üsullardan istifadə etdik və reseptor modifikasiyasının funksional nəticələrini reseptor-ligand kompleksinin üçölçülü modellərinə xəritə halına gətirdik. Bu, reseptor aktivləşməsinin başlanğıcı və qərəzli agonizmin mexaniki əsasları haqqında molekulyar anlayışlar təqdim edir. Məlumatlarımız göstərir ki, peptid agonistlər effektor qoşulmasını və qərəzli siqnalları əldə etmək üçün reseptorun ekztrasellilər üzünün fərqli elementlərini tuta bilər və bu da qərəzli agonistlərin məqsədyönlü layihələndirilməsi üçün əsas yaradır. |
12991445 | MƏQSƏD Siqaret çəkməyin, plazma lipidlərinin, lipoproteinlərin, apolipoproteinlərin və fibrinogenin bir ilin sonunda safen valinin femoropopliteal bypass qraftlarının açıqlığına təsirini müəyyən etmək. DİZAYNı Safen valinin femoropopliteal bypass qraftları olan xəstələrin çoxmərkəzli bir araşdırmaya daxil edildiyi perspektiv tədqiqat. YER Cərrahiyyə bölmələri, ambulator klinikalar və Londonda və Birmingemdə iki üçüncü dərəcəli müraciət mərkəzi tərəfindən əlaqələndirilən ev ziyarətləri. XƏSTƏLƏR 157 Xəstə (orta yaş 66.6 (SD 8.2) il), qraftları açıqlığı olan 113 nəfər və bypassdan bir il sonra tıxanmış qraftları olan 44 nəfər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Bir ilin sonunda kumulyativ faiz açıqlığı. NƏTİCƏLƏR Siqaret çəkmə markerləri (qan karboksohemoglobinin konsentrasiyası (p 0.05-dən az) və plazma tiyosianat konsentrasiyası (p 0.01-dən az), plazmanın fibrinogen konsentrasiyaları (p 0.001-dən az) və apolipoprotein AI (p 0.04-dən az) və (a) (p 0.05-dən az) tıxanmış qraftları olan xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi. Serum xolesterol konsentrasiyaları bypassdan bir il sonra qraftları açıq qalan xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (p 0.005-dən az). Siqaret çəkmə markerlərinin analizi göstərdi ki, xəstələrin dörddə biri (40 nəfər) siqareti tərgitdiklərinə dair iddialarında doğru danışmırdılar. Siqaret çəkmə markerlərinə əsasən, həyat masası analizinə görə siqaret çəkənlərdə qraftların açıqlığı bir il sonra siqaret çəkməyənlərə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi (63% və 84%, p 0.02-dən az). Həyat masası analizinə görə, plazma fibrinogen konsentrasiyası medianın altında olan xəstələrdə açıqlıq medianın üstündə olanlara nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi (90% və 57%, p 0.0002-dən az). Təəccüblü olaraq, yüksək sıxlıq lipoprotein xolesterolun artan plazma konsentrasiyası medianın üstündə olan dəyərlərdə bir il ərzində yaxşılaşmış açıqlıq (85%) ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli idi, bu yüksək nəticələr diapazonun aşağı yarısında olan açıqlıq dəyərləri ilə müqayisədə (yalnız 68%) (p 0.02-dən az). NƏTİCƏLƏR Plazma fibrinogen konsentrasiyası qraft tıxanmasını proqnozlaşdıran ən vacib dəyişən idi, siqaret çəkmə markerləri ilə sonra gəlirdi. Xəstələrin siqaret çəkməyi tərgitmələri üçün daha güclü bir yanaşma lazımdır; vena qraftlarının açıqlığını yaxşılaşdırmaq üçün terapevtik tədbirlər serum xolesterol konsentrasiyasını azaltmaqdan çox plazma fibrinogen konsentrasiyasını azaltmağa yönəlməlidir. |
13001323 | Yüksək kalorili pəhrizlərlə xroniki qidalanma piylənmə və 2-ci tip diabet (T2DM) yaradır, bu xəstəliklər yüz milyonlarla insanı təsir edir. Beləliklə, pəhrizdən irəli gələn metabolik balanssızlığın qarşısını almağın yollarını başa düşmək tibbi baxımdan çox əhəmiyyətlidir. Burada göstəririk ki, steroidogen faktor 1 (SF1) neyronlarında SIRT1 çatışmayan siçanlar adapitiv olmayan enerji sərfiyyatına görə pəhriz səbəbiylə piylənməyə daha həssasdırlar. Həmçinin, mutant siçanlarda skelet əzələsində insulin rezistentliyi səbəbiylə pəhriz T2DM-yə qarşı həssaslıq artır. Mexaniki olaraq, bu anomaliyalar, qismən, neuropeptid orexin-A və hormon leptinin metabolik təsirlərinin pozulmasından qaynaqlanır. Əksinə, SF1 neyronlarında SIRT1 çoxaldan siçanlar, artan enerji sərfiyyatı və skelet əzələsində insulin həssaslığı səbəbiylə pəhrizdən yaranan piylənmə və insulin rezistentliyinə daha davamlıdırlar. Nəticələrimiz SF1 neyronlarında SIRT1-in pəhriz səbəbiylə yaranan metabolik balanssızlığa qarşı mühüm qoruyucu rollarını ortaya qoyur. |
13023410 | Onkogenik BCR/ABL tirozin kinazı Filadelfiya xromosomu (Ph)-müsbət leykoz hüceyrələrində davamlı DNT zədələnməsinə səbəb olur. Biz, BCR/ABL tərəfindən yaranan reaktiv oksigen növlərinin (ROS) xroniki oksidləşdirici DNT zədələnməsi yaradaraq S və G(2)/M hüceyrə dövrü mərhələlərində iki zəncirli fasilələrə (DSB) səbəb olduğunu tapırıq. Bu lezyonlar BCR/ABL tərəfindən stimullaşdırılmış homolog rekombinasiya təmiri (HRR) və qeyri-homolog end-birləşdirmə (NHEJ) mexanizmləri ilə bərpa olunur. HRR məhsullarında yüksək mutasiya dərəcəsi BCR/ABL-müsbət hüceyrələrdə aşkar olunur, lakin normal qarşılıqlarda deyil. Bundan əlavə, böyük deleysiyalar NHEJ məhsullarında yalnız BCR/ABL hüceyrələrində tapılır. Biz təklif edirik ki, bu hadisələr silsiləsi Ph-müsbət leykozların genom qeyri-sabitliyinə töhfə verə bilər: BCR/ABL --> ROS-lar --> oksidləşdirici DNT zədələnməsi --> proliferasiya edən hüceyrələrdə DSB-lər --> dəqiq olmayan HRR və NHEJ təmiri. |
13027590 | Kontekst Xroniki çanaq ağrısı sağlamlıqla əlaqəli həyat keyfiyyətinə, iş məhsuldarlığına və səhiyyə istifadəsinə ciddi təsirlər göstərən ümumi bir vəziyyətdir. Laparoskopik uterosakral sinir ablasyonu (LUNA) ilə uterosakral bağlardakı sinir şaxələrinin əməliyyat yolu ilə kəsilməsi xroniki çanaq ağrısı olan xəstələr üçün müalicə variantıdır. Məqsəd LUNA-nın xroniki çanaq ağrısı olan xəstələrdə effektivliyini qiymətləndirmək. Dizayn, yer və iştirakçılar 1998-ci ilin fevralından 2005-ci ilin dekabrına qədər 18 İngiltərə xəstəxanasından konsul ginekoloji cərrahları tərəfindən işə götürülmüş, 6 aydan çox davam edən minimal və ya olmayan endometrioz, yapışmalar və ya çanaq iltihabi xəstəliyi olan 487 qadının randomizə kontrol sınağı. İzləmə, 3 və 6 aylarda, 1, 2, 3 və 5 illərdə göndərilən anketlərlə aparılıb. Müdaxilə İki tərəfli LUNA və ya çanaq denervasiyası olmadan laparoskopiya (LUNA yox); iştirakçılara müalicə təyinatı barədə məlumat verilməyib. Əsas Nəticə Ölçütləri Birinci dərəcəli nəticə qeyri-dairi ağrı, dismenoreya və dispareuniya da daxil olmaqla ən pis ağrı dərəcəsi; ağrılar ayrı-ayrılıqda vizual analog cədvəli ilə qiymətləndirilib. İkinci dərəcəli nəticə olan sağlamlıqla əlaqəli həyat keyfiyyəti, ümumi bir alət (EuroQoL EQ-5D və EQ-VAS) istifadə edilərək ölçülüb. Nəticələr 69 aylıq median izləmmə sonrası, ağrının ən pis halında LUNA qrupu ilə LUNA olmayan qrup arasında vizual analog ağrı cədvəlində əhəmiyyətli fərqlər bildirilmədi (LUNA qrupu və LUNA olmayan qrup arasında orta fərq, -0,04 sm [95% inam intervalli {İİ}, -0,33-dən 0,25 sm; P = .80]), qeyri-dairi ağrı (-0.11 sm [95% İİ, -0,50-dən 0,29 sm; P = .60]), dismenoreya (-0,09 sm [95% İİ, -0,49-dan 0,30 sm; P = .60]), və ya dispareuniya (0,18 sm [95% İİ, -0,22-dən 0,62 sm; P = .40]). LUNA qrupu ilə LUNA olmayan qrup arasında həyat keyfiyyətində heç bir fərq müşahidə edilmədi. Nəticə Xroniki çanaq ağrısı olan qadınlar arasında LUNA, çanaq denervasiyası olmayan laparoskopiya ilə müqayisədə ağrı, dismenoreya, dispareuniya və ya həyat keyfiyyətində yaxşılaşmalara səbəb olmadı. Sınaq qeydiyyatı controled-trials.com İdentifikator: ISRCTN41196151. |
13048272 | Kombinator transkripsiya faktoru (TF) qarşılıqlı təsirləri hüceyrə fenotiplərini kontrol edir və buna görə də kök hüceyrə formalaşması, qorunması və fərqlənməsini təməlində durur. Burada biz qan kök/progenitor hüceyrələrin on əsas tənzimləyici faktorunun (SCL/TAL1, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, MEIS1, PU.1, ERG, FLI-1 və GFI1B) genom-ümumç binding nümunələri və kombinator qarşılıqlı təsirlərini bildiririk, beləliklə, indiyədək hər hansı bir yetkin kök/progenitor hüceyrə növü üçün ən geniş məzmunlu TF məlumat dəstini təqdim edirik. Kompleks binding nümunələrinin genom-ümumç hesablama analizi və funksional doğrulama nəticəsində aşağdakı nəticələr əldə olunmuşdur: Birincisi, əvvəllər tanınmamış heptad TF-lər (SCL, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, ERG və FLI-1) arasındakı kombinator qarşılıqlı təsirini müəyyən etdik. İkincisi, dörd əsas tənzimləyici (RUNX1, GATA2, SCL və ERG) arasında birbaşa zülal-zülal qarşılıqlı təsirlərini kompleks bindingi DNA-ya sabitləşdirməklə əlaqələndirdik. Üçüncüsü, Runx1(+/-)::Gata2(+/-) qarışıq heterozigot siçanlarının yarımgestasiya dövründə ciddi hematopoetik qüsurlarla yaşayışının mümkün olmamağını müşahidə etdik. Bir yerdə götürüldükdə, bu tədqiqat genom-ümumç analizlərin gücünü kök və progenitor hüceyrələrin transkripsional kontrolu haqqında yeni funksional anlayışlar yaratmaqda nümayiş etdirir. |
13071728 | Köklü Salamatlıq Təşkilatı (KST) 2015-ci ildə bütün İİV ilə yaşayan insanların, CD4 sayından asılı olmayaraq, diaqnoz qoyulduqdan sonra antiretrovirus terapiyasına (ART) başlamalarını tövsiyə edən yenilənmiş göstərişlər yayımladı. Lakin, ART-nin sürətli genişləndirilməsi üçün qlobal resursların nə qədər lazım olduğunu proqnozlaşdıran az sayda tədqiqat mövcuddur. Səhiyyə Siyasəti Layihəsi çərçivəsində biz 97 ölkə üzrə 2015-2020-ci illər ərzində ART üçün uyğunluq və ART alanların sayını, eləcə də onun üçün tələb olunan obyekt səviyyəsində maliyyə resurslarını qiymətləndirmək üçün modelləşdirmə təhlilləri apardıq. Biz ehtimal olunan maliyyə tələblərini mövcud maliyyə mənbələri ilə müqayisə etdik. METODLAR VƏ TƏHLİLLƏR Cari əhatə səviyyələri və gələcək ART ehtiyacı ölkəyə xas epidemioloji və demoqrafik məlumatlara əsaslandırıldı. İllik müalicə alanların sayları üç ssenaridən çıxarıldı: (1) ölkələrin mövcud ART uyğunluq siyasətlərinin davam etdirilməsi, (2) KST 2013-cü il uyğunluq göstərişlərinin müəyyən aspektlərinin universal qəbulu və (3) KST 2015 göstərişlərinə uyğun olaraq uyğunluğun genişləndirilməsi və BMT-nin İİV/QİÇS üzrə Birləşmiş Proqramının (UNAIDS) "90-90-90" ART hədəflərinə çatdırılması. Obyekt səviyyəsində antiretrovirus dərmanlar, laboratoriya testləri və personal-ümumi xərclər üçün illik resurs tələblərində qeyri-müəyyənlik modelləşdirildi. Əgər ölkələr mövcud uyğunluq planlarını qoruyaraq əhatə dairəsini tarixi səviyyələrə əsaslanaraq artırsa, 2020-ci ilə qədər 25.7 (95% CI 25.5, 26.0) milyon yetkin və 1.57 (95% CI 1.55, 1.60) milyon uşaq ART ala bilər. Əgər ölkələr KST 2013 göstərişlərinin aspektlərini qəbul etsə, 2020-ci ilə qədər 26.5 (95% CI 26.0 27.0) milyon yetkin və 1.53 (95% CI 1.52, 1.55) milyon uşaq ART ala bilər. 90-90-90 ssenarisində isə 2020-ci ilə qədər 30.4 (95% CI 30.1, 30.7) milyon yetkin və 1.68 (95% CI 1.63, 1.73) milyon uşaq ART ala bilər. Bu ölkələrdə 2015-2020-ci illər ərzində ART-ni genişləndirmək üçün obyekt səviyyəsində tələb olunan maliyyə resursları mövcud ssenari altında 45.8 (95% CI 45.4, 46.2) milyard ABŞ dolları, KST 2013 ssenarisi altında 48.7 (95% CI 47.8, 49.6) milyard ABŞ dolları və 90-90-90 ssenarisi altında 52.5 (95% CI 51.4, 53.6) milyard ABŞ dolları olaraq təxmin edilir. Son xarici və daxili maliyyə meylləri proqnozlaşdırıldıqdan sonra, 6 illik maliyyələşdirmə boşluğu dəyərli ssenariyə və ABŞ Prezidentinin İİV Üstün Səhiyyə Fərmanı (PEPFAR) səviyyəsinə görə 19.8 milyard ABŞ dollarından 25.0 milyard ABŞ dollarına qədər dəyişir, yalnız ART məhsulları üçün boşluq isə 14.0 milyard ABŞ dollarından 16.8 milyard ABŞ dollarına qədərdir. Tədqiqat ART xidmətlərinin çatdırılmasında zəruri olan obyekt səviyyəsindən yuxarı və digər xərcləri daxil etmədiyinə və ölkə və regiona aid olan məlumatların mövcudluğu və keyfiyyəti ilə məhduddur. NƏTİCƏLƏR Üç ssenari üzrə ART alanların proqnozlaşdırılan sayı 2020-ci ilə qədər İİV ilə yaşayan insanların 81%-nin ART almasını nəzərdə tutan 90-90-90 müalicə hədəfinə çatmasa biləcəyini göstərir, əgər ölkələr test-et-təklif metodunu qəbul etməsə və ART əhatə dairəsini artırmasa. Nəticələrimiz gələcək ART genişləndirilməsi üçün tələb olunan resurs ehtiyaclarının başqa yerlərdə göstərilənlərdən daha az olduğunu, amma əlavə daxili və ya yenilikçi maliyyə mənbələrindən resurs səfərbərliyi olmadan və ya effektivlik artımı olmadan qlobal İİV cavabının davamlılığını ciddi təhlükə altına aldığını göstərir. Dünya KST 2015 göstərişlərini qəbul etməyə doğru irəlilədikcə, burada dəyəri qiymətləndirilmiş daha aşağı məxaricli, yüksək effektiv antiretrovirus rejimlərin texnologiyadakı irəliləyişlərinin mövcud resurslarla daha çox insanın ART almasına imkan verərək "oyunu dəyişdirici" ola biləcəyi mümkün ola bilər. |
13072112 | RNA polimeraz (Pol) II ilə transkripsiyanın elongasiya prosesində bir sıra zülallar və dərmanlar iştirak etsə də, elongasiya sürətini (dəqiqə başına nükleotid əlavəsi) və prosesivliyi (initiasiya hadisəsi başına nükleotid əlavəsi) tənzimləyən amillər canlıda pis başa düşülür. Burada göstəririk ki, Pol II-nin Rpb2 subunitində bir mutasiya həm elongasiya sürətini, həm də prosesivliyi canlıda azaldır. Əksinə, yoxlanılan heç bir ehtimal olunan elongasiya faktorları elongasiya sürətinə təsir etmir, lakin THO kompleksi və Spt4-dəki mutasiyalar prosesivliyi əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. 6-azaurasil və mikofenolik turşularının dərmanları həm elongasiya sürətini, həm də prosesivliyi azaldır və bu prosesivlik qüsuru Spt4, TFIIS və CTDK-1-dəki mutasiyalarla kəskinləşir. Nəticələrimiz canlıda Pol II elongasiya sürətinin azalmasının xromatin şablon boyunca erkən disosiasiyaya səbəb olduğunu və Pol II prosesivliyinin elongasiya sürətindən ayrıldığını göstərir. |
13083189 | MƏQSƏDLƏR Fiziki fəaliyyət nümunələrinə ətraf mühit amillərinin mühüm təsiri tanındığına baxmayaraq, fiziki fəaliyyətin ətraf mühit/kontekstual amillərinin təsirini qiymətləndirmək üçün minimal empirik araşdırmalar aparılıb. Bu məqalə ABŞ yeniyetmələrinin alt qrupları arasında fiziki fəaliyyət və fəaliyyətsizlik nümunələrinin ekoloji və sosiodemoqrafik determinantlarını tədqiq etməyi məqsəd qoyur. Biz ətraf mühit amillərini fiziki fəaliyyətdə iştirak etmək imkanına birbaşa təsir edən modifikasiya edilə bilən amillər kimi müəyyənləşdiririk. Hazırkı tədqiqat, bu nəticələrin yeniyetmələr arasında fiziki fəaliyyəti artırmaq və fəaliyyətsizliyi azaltmaq üçün cəmiyyət səviyyəsində müdaxilə strategiyalarına işarə edə biləcəyi ehtimalı ilə ekoloji və sosiodemoqrafik determinantları araşdırır. TƏDQİQAT DİZAYNI VƏ METODOLOGİYA Tədqiqat populyasiyası 1996-cı ildə ABŞ yeniyetmələrinin Milli Uzununa Tədqiqatından, ABŞ orta və yuxarı siniflərində təhsil alan 17 766 ABŞ yeniyetməsindən (daxilən 3933 qeyri-ispan qaradərililər, 3148 ispanlar və 1337 asiyalılar) ibarət olan milli təmsilçi məlumatlara əsaslanır. Tədqiqat həftədə saatlarla (TV/video izləmə və video/komputer oyunları) və həftədə mülayimdən şiddətli fiziki fəaliyyətlə məşğul olan vaxtları anket vasitəsilə topladı. Nəticə dəyişənləri mülayimdən şiddətli fiziki fəaliyyət və fəaliyyətsizlik idi, bunlar kateqoriyalara bölündü (fiziki fəaliyyət: 0-2 dəfə/həftə, 3-4 dəfə/həftə və >/= 5 dəfə/həftə; fəaliyyətsizlik: 0-10 saat/həftə, 11-24 saat/həftə və >/= 25 saat/həftə). Sosiodemoqrafik və ekoloji əlaqələri fiziki fəaliyyət və fəaliyyətsizliyin təsir və nəzarət dəyişənləri kimi istifadə edilmişdir və bunlara cinsiyyət, yaş, şəhər yaşayış yeri, məktəb fiziki tərbiyə proqramında iştirak, icma istirahət mərkəzindən istifadə, məhəllədə ciddi cinayət halları, sosial-iqtisadi vəziyyət, etnik mənsubiyyət, ABŞ-da qalma nəsli, evdə ana/atanın mövcudluğu, hamiləlik vəziyyəti, iş vəziyyəti, məktəbə davam etmək vəziyyəti, region və müsahibə ayı daxildir. Ətraf mühit və sosiodemoqrafik faktorlarla əlaqəli cinsiyyət və etnik qarşılıqlı əlaqələri araşdırmaq üçün yüksək və aşağı və orta fiziki fəaliyyət və fəaliyyətsizlik üçün logistika reqressiya modelləri istifadə edilmişdir. NƏTİCƏLƏR Orta və şiddətli fiziki fəaliyyət qeyri-ispan qaradərili və ispan yeniyetmələr üçün daha aşağı, fəaliyyətsizlik isə daha yüksək idi. Bu yeniyetmələrin məktəb fiziki tərbiyə proqramlarında iştirakı xeyli az idi və yaşla azalmışdı. Gündəlik məktəb fiziki tərbiyə (FT) proqram dərslərində iştirak (tənzimlənmiş şans nisbəti [AOR]: 2.21; inam aralığı [CI]: 1.82-2.68) və icma istirahət mərkəzindən istifadə (AOR: 1.75; CI: 1.56-1.96) mülayimdən şiddətli fiziki fəaliyyətlə yüksək səviyyədə məşğul olma ehtimalını artırmaqla əlaqələndirildi. Ana təhsili yüksək fəaliyyətsizlik nümunələri ilə tərs əlaqədə idi; məsələn, məzun və ya peşəkar dərəcəyə sahib ananın olması yüksək fəaliyyətsizlik üçün AOR ilə əlaqələndirilirdi (AOR:.61; CI:.48-.76). Yüksək ailə gəliri orta və şiddətli fiziki fəaliyyətlə əlaqələndirilirdi (AOR: 1.43; CI: 1.22-1.67) və fəaliyyətsizlik azalırdı (AOR:.70; CI:.59-.82). Məhəllə ciddi cinayət səviyyəsinin yüksək olması mülayimdən şiddətli fiziki fəaliyyətin yüksək kateqoriyasına düşmə ehtimalını azaldırdı (AOR:.77; CI:.66-.91). NƏTİCƏLƏR Bu nəticələr, məktəb FT və icma istirahət proqramlarında iştirak kimi modifikasiya edilən ətraf mühit amilləri ilə yeniyetmələrin fəaliyyət nümunələri arasında mühüm əlaqələri göstərir. ABŞ yeniyetmələrinin fiziki fəaliyyət nümunələri üzərində məktəb FT proqramlarında iştirakın vurğulu və əhəmiyyətli təsirinə baxmayaraq, yeniyetmələrin çox az bir qismi bu cür məktəb FT proqramlarında iştirak edirdi; bütün yeniyetmələrin yalnız 21.3%-i |
13106686 | DNT-nin immun hiss etməsi antiviral immunitet üçün kritikdir, lakin həmçinin lupus eritematosus (LE) kimi otoimmün xəstəlikləri də tətikləyə bilər. Burada biz sitosolik DNT-nin aşkarlanmasında dəymiş zərərə bağlı DNT modifikasiyasının iştirakına dair sübutlar təqdim etmişik. Oksidləşmiş baza 8-hidroksiguanozin (8-OHG), DNT-nin oksidləşmiş zədənin göstəricisi olaraq, 3' təmir ekzonukleaz 1 (TREX1) ilə mediye edilən parçalanmağa qarşı həssaslığını azaldaraq sitosolik immun tanınmasını gücləndirdi. Oksidləşmiş modifikasiyalar fizioloji olaraq patogen DNT-də lizosomal reaktiv oksigen növləri (ROS) təsiri zamanı, həmçinin oksidativ partlayış zamanı neytrofil ekstrasellular tor (NET) DNT-də əmələ gəldi. 8-OHG eyni zamanda LE xəstələrinin UV-məruz qalmış dəri lezyonlarında bol miqdarda idi və tip I interferon (IFN) ilə koloqalizasiya edirdi. Lupusa meyilli siçanların dərisinə oksidləşmiş DNT'nin dolayı vurulması, xəstələrdəki müvafiq lezyonlarla çox uyğun gələn lezyonlar törətdi. Bu səbəbdən, oksidləşmiş DNT, infeksiya, steril iltihab və otoimmunite üçün mühüm təsirləri olan prototipik zərər-assosiasiyalı molekulyar model (DAMP) kimi təmsil edilir. |
13230773 | KONTEKST Əhali sorğuları Birləşmiş Ştatlarda fiziki fəaliyyət səviyyələrinin aşağı olduğunu göstərir. Fəaliyyətsizliyin bir nəticəsi olan aşağı kardiorespirator fitnes, ürək-damar xəstəlikləri (ÜDX) morbidliyi və mortalitesi üçün tanınmış bir risk amilidir, lakin kardiorespirator fitnesin yayılması təmsil edən ABŞ əhali nümunələrində ölçülməmişdir. MƏQSƏDLƏR 12-49 yaş arası ABŞ əhalisində aşağı fitnesin yayılmasını təsvir etmək və bu əhalidə aşağı fitnesi ÜDX risk faktorları ilə əlaqələndirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR 1999-2002-ci illərdə çarpaz-seksional milli nümunədən olan Milli Səhiyyə və Qidalanma Araşdırma Sorğusunun məlumatlarından istifadə edərək başlanğıc kohort tədqiqatı. İştirakçılar əvvəl dağıdılmış ÜDX-dən azad olan yeniyetmələr (12-19 yaş; n = 3110) və böyüklər (20-49 yaş; n = 2205) olub, ən azı 75%-90% yaşa-proqnozlaşdırılan maksimum ürək döyünmə sayı nail olmaq üçün submaksimal dərəcəli tredmil testi keçirmişlər. Maksimum oksigen istehlakı (VO2max) submaksimal iş səviyyələrinə ürək döyünmə sayı cavabını ölçməklə təxmin edilmişdir. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ Aşağı fitnes mövcud olan xarici referent populyasiyalardan təxmin edilmiş VO2max faiz aralıqları istifadə edərək təyin edilmişdir; antropometrik və digər ÜDX risk faktorları standart metodlara görə ölçülmüşdür. NƏTİCƏLƏR Aşağı fitnes yeniyetmələrin 33.6%-ində (təxminən 7.5 milyon ABŞ yeniyetməsi) və böyüklərin 13.9%-ində (təxminən 8.5 milyon ABŞ böyükləri) tanınmışdır; yayılma yeniyetmə qadınlarda (34.4%) və kişilərdə (32.9%) oxşar idi (P = .40), lakin böyüklər qadınlarda (16.2%) kişilərdən (11.8%) daha yüksək idi (P = .03). Hispanik olmayan zəncilər və meksikalılar olmayan ağlardan daha az fit idi. Bütün yaş-cins qruplarında, bədən kütləsi indeksi və bel çevrəsi fitneslə tərs əlaqələndirilmişdir; yaş və irqə uyğunlaşdırılmış artıq çəki və ya piylənmə (bədən kütləsi indeksi ≥25) olma ehtimalı aşağı fitnesi olan şəxslər ilə orta və ya yüksək fitnesi olanlar müqayisə edilənlərdə 2.1 ilə 3.7 dəfə artmışdır (hamısı üçün P<.01). Cəmi xolesterol səviyyələri və sistolik qan təzyiqi aşağı fitnesi olan iştirakçılarda yüksək fitnesi olanlarla müqayisədə daha yüksək idi, və yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterol səviyyələri daha aşağı idi. NƏTİCƏ Yeniyetmələr və böyüklər arasında aşağı fitnes ABŞ əhalisində ümumi olaraq görülən bir haldır və ÜDX risk faktorlarının artmış yayılması ilə əlaqələndirilir. |
13282296 | KONTEKST Kəskin hipoglisemiya 1-ci tip şəkərli diabeti olan uşaqlarda idraki pozğunluq ilə əlaqələndirilə bilsə də, indiyə qədər hipoglisemiyanın 2-ci tip şəkərli diabeti olan yaşlı xəstələrdə demansa səbəb olub-olmadığını qiymətləndirən tədqiqatlar yoxdur. MƏQSƏD Ağır hipoglisemik epizodların xəstəxanaya yerləşdirməni tələb edəcək dərəcədə bir hissəsinin 27 il ərzində izlənilən 2-ci tip şəkərli diabeti olan yaşlı xəstələrdə demansa riskinin artması ilə əlaqəli olub-olmadığını təyin etməkdir. DİZAYN, MÜHİT VƏ XƏSTƏLƏR Uzunmüddətli kohort tədqiqatı 1980-2007-ci illəri əhatə edən, orta yaşı 65 olan və 2-ci tip şəkərli diabeti olan 16,667 xəstənin iştirak etdiyi, şimal Kaliforniyada birləşmiş səhiyyə xidmətləri sistemində yerinə yetirilib. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ 1980-2002-ci illərdə stimullaşdırılmış hipoglisemik hadisələr xəstəxanadan buraxılma və təcili yardım şöbəsi diaqnozları istifadə edilərək toplanmış və nəzərdən keçirilmişdir. 1 yanvar 2003 tarixindən etibarən əvvəl demans, yüngül idraki pozğunluq və ya ümumi yaddaş şikayətləri diaqnozu olmayan kohort üzvləri 15 yanvar 2007-ci ilə qədər demans diaqnozu ilə izlənmişdir. Demans riski Cox proporsional təhlükə modeli istifadə edilərək qiymətləndirilib, yaş, cins, irqi/etnik mənsubiyyət, təhsil, bədən kütləsi indeksi, diabet müddəti, 7 illik ortalama qlikozlu hemoglobin, diabet müalicəsi, insulin istifadə müddəti, hiperlipidemiya, hipertenziya, ürək-damar xəstəliyi, insult, keçici beyin işemiyası və son mərhələ böyrək xəstəliyi redəredilib. NƏTİCƏLƏR İzləntilər zamanı ən azı 1 hipoglisemiya epizodu 1465 xəstədə (8.8%) və demans 1822 xəstədə (11%) diaqnoz edilib; 250 xəstədə həm demans, həm də ən azı 1 hipoglisemiya epizodu vardı (16.95%). Hipoglisemiyası olmayan xəstələrlə müqayisədə, bir və ya çox epizod olan xəstələrdə tam hesablama ilə təhlükə nisbətlərində tədricən artım müşahidə olunub: 1 epizod üçün (HR, 1.26; 95% güven intervalı [CI], 1.10-1.49); 2 epizod üçün (HR, 1.80; 95% CI, 1.37-2.36); və 3 və ya daha çox epizod üçün (HR, 1.94; 95% CI, 1.42-2.64). Hipoglisemiya tarixçəsi olan və olmayan fərdlərdə arasında demans üçün aid olan risk ildə 2.39% (95% CI, 1.72%-3.01%) idi. Tibbi istifadə nisbətləri, sağlamlıq planı üzvlüyü müddəti və ya ilkin diabet diaqnozundan keçən vaxt modelə əlavə olunduqda nəticələr zəifləməyib. Hipoglisemiya üçün təcili yardım şöbəsi qəbulları ilə demans riskinə uyğunluğunu araşdırarkən (535 epizod), nəticələr oxşar idi (0 epizodu olan xəstələrlə müqayisədə) tam hesablama HR-larla: 1 epizod üçün (HR, 1.42; 95% CI, 1.12-1.78) və 2 və ya daha çox epizod üçün (HR, 2.36; 95% CI, 1.57-3.55). NƏTİCƏLƏR 2-ci tip şəkərli diabeti olan yaşlı xəstələrdə ağır hipoglisemiya epizodları tarixçəsi daha yüksək demans riskinə bağlı idi. Kiçik hipoglisemiya epizodlarının demans riskini artırıb-artırmadığı məlum deyil. |
13400643 | Ümumi transkripsiya tənzimləyicilərinin farmakoloji inhibəsi, bir neçə şişogenik siqnal yolunu eyni zamanda hədəf alaraq böyüməni dayandıra biləcək potensiala malikdir. Burada, innovativ hüceyrə əsaslı ekran istifadə edərək in vitro, xərçəng hüceyrələrində və in vivo şişlərdə xüsusi olaraq Jumonji ailəsinə mənsub olan histon demetilazaların aktivliyini inhibə edən JIB-04 adlanan struktural baxımdan unikal kiçik molekulu müəyyən edirik. Məlum inhibitorlardan fərqli olaraq, JIB-04 α-ketoglutaratın rəqabətli inhibitoru deyil. Xərçəng hüceyrələrində, lakin xəstənin normal hüceyrələrində deyil, JIB-04 transkripsiya yollarının bir hissəsini dəyişdirir və yaşama qabiliyyətini bloklayır. Siçanlarda, JIB-04 şiş yükünü azaldır və sağ qalma müddətini uzadır. Əhəmiyyətlisi odur ki, Jumonji demetilazaları artıq ifadə edən döş şişi olan xəstələrin sağ qalma müddətinin əhəmiyyətli dərəcədə az olduğunu tapırıq. Beləliklə, in vitro və in vivo şəraitdə Jumonji demetilazaların unikal inhibitoru olan JIB-04, xərçəngə qarşı unikal potensial terapevtik və tədqiqat vasitəsini təşkil edir və xəstəliklə bağlı kimyəvi modulyatorları kəşf etmək üçün qərəzsiz hüceyrə ekranlarından istifadəni təsdiqləyir. |
13439128 | Blüm sindromu (BS) geninin, BLM, somatik hüceyrələrdə genomun stabilliyinin saxlanılmasında mühüm rolu var. BLM üçün namizəd, BLM-in somatik krossover nöqtə xəritələşməsi ilə təyin olunduğu 250 kb-lıq genom seqmentindən alınmış cDNA-nın birbaşa seçimi ilə müəyyən edildi. Bu yeni xəritələşdirmə üsulunda, BLM daxilində intragenik rekombinasiya keçirmiş BS olan şəxslərin hüceyrələri istifadə edildi. Namizəd genin cDNA analizi 1417 amin turşulu peptid kodlayan 4437 bp cDNA-nı müəyyən etdi ki, bu da DExH qutusu daşıyan DNA və RNA helikazlarının alt ailəsi olan RecQ helikazlarına homoloji idi. BS olan şəxslərdə namizəd gendəki zənciri dayandıran mutasiyaların mövcudluğu onun BLM olduğunu sübut etdi. |
13481880 | Toxuma regenerasiyası yaralı mühitə hüceyrə dinamik adaptasiyasını tələb edir. Hazırda bunun hüceyrə səviyyəsində necə təşkil olunduğu və hüceyrə talehinin ciddi toxuma zədələnməsindən necə təsirləndiyi aydın deyil. Burada, siçan dextran sulfat natrium (DSS) kolit modeli ilə kolonik regenerasiya zamanı hüceyrə tale keçidlərini təhlil edir və epitelin müvəqqəti olaraq primitiv vəziyyətə proqramlandığını göstəririk. Bu hal, yeni doğulmuş markerlərin ifadəsi və yetkin kök hüceyrə və fərqlənmiş hüceyrələrin markerlərinin basdırılması ilə xarakterizə olunur. Tale dəyişməsi ekstrasellüler matris (ECM) yenidən tərtib olunması, FAK/Src siqnalının artması və son olaraq YAP/TAZ aktivasiyası ilə təşkil olunur. Canlıda müşahidə olunan ekstrasellüler matris yenidən tərtibini təkrarlayan müəyyən edilmiş hüceyrə mədəniyyəti sistemində göstəririk ki, Wnt ligandları ilə təchiz olunmuş kollagen 3D matrisi endogen YAP/TAZ-ı dəstəkləmək və hüceyrə tale konversiyasını induksiya etmək üçün kifayətdir. Bu, hüceyrə proqramlaşdırmasının əsas element olduğu toxuma regenerasiyası üçün sadə model təqdim edir. |
13497630 | Əhəmiyyət: Hərçənd ki, onların faydalılığına dair sübutlar yoxdur, yumurtalıq ehtiyat biomarkerləri reproduktiv potensialın potensial göstəriciləri kimi təqdim edilirlər. Məqsəd: Yumurtalıq ehtiyat biomarkerləri ilə gec reproduktiv yaşda olan qadınların reproduktiv potensialı arasındakı əlaqəni müəyyən etmək. Dizayn, Tədbir və İştirakçılar: Yaxın perspektivdə hamilə qalma vaxtını tədqiq edən kohort çalışması (2008-dən son izləmə tarixi 2016-cı ilin martına qədər) 30-dan 44 yaşa qədər (N = 981) olan, sonsuzluq tarixi olmayan və 3 aydan az müddət ərzində hamilə qalmağa çalışmış qadınlar, Raleigh-Durham, Şimali Karolina bölgəsində cəmiyyət içindən cəlb olunmuşlar. Ekspozisiyalar: Erkən-follikulyar fazada antimülyerian hormon (AMH), follikül stimullaşdırıcı hormon (FSH) və inhibin B-nin serum səviyyəsi və sidikdə FSH səviyyəsi. Əsas Nəticələr və Ölçmələr: Əsas nəticələr 6 və 12 cəhddən sonra hamilə qalma ehtimalının kümülyativ ehtimalı və nisbi doğurganlıq idi (müəyyən bir menstrual dövrdə hamilə qalma ehtimalı). Hamilə qalma pozitiv hamiləlik testinin nəticəsi olaraq təyin olundu. Nəticələr: Ümumi olaraq 750 qadın (orta yaş 33.3 [SD, 3.2] il; 77% ağdərili; 36% artıq çəkili və ya obez) qan və sidik nümunəsi təmin etmiş və analizə daxil edilmişdir. Yaş, bədən kütlə indeksi, irq, mövcud siqaret çəkmə vəziyyəti və yaxın vaxtda hormonal kontraseptiv istifadəsini nəzərə alaraq düzəldildikdən sonra, aşağı AMH dəyərlərinə sahib olan qadınlar (<0.7 ng/mL [n = 84]) 6 cəhddən sonra (65%; 95% CI, 50%-75%) və ya 12 cəhddən sonra (84% [95% CI, 70%-91%]) fərqli hamilə qalma ehtimalına sahib deyildilər (62%; 95% CI, 57%-66% və ya 75% [95% CI, 70%-79%], müvafiq olaraq) normal dəyərlərə (n = 579) sahib olan qadınlarla müqayisədə. Yüksək serum FSH dəyərlərinə sahib olan qadınlar (>10 mIU/mL [n = 83]) 6 cəhddən sonra (63%; 95% CI, 50%-73%) və ya 12 cəhddən sonra (82% [95% CI, 70%-89%]) fərqli hamilə qalma ehtimalına sahib deyildilər (62%; 95% CI, 57%-66% və ya 75% [95% CI, 70%-78%], müvafiq olaraq) normal dəyərlərə (n = 654) sahib olan qadınlarla müqayisədə. Yüksək sidik FSH dəyərlərinə sahib olan qadınlar (>11.5 mIU/mg kreatinin [n = 69]) 6 cəhddən sonra (61%; 95% CI, 46%-74%) və ya 12 cəhddən sonra (70% [95% CI, 54%-80%]) fərqli hamilə qalma ehtimalına sahib deyildilər (62%; 95% CI, 58%-66% və ya 76% [95% CI, 72%-80%], müvafiq olaraq) normal dəyərlərə (n = 660) sahib olan qadınlarla müqayisədə. İnhibin B səviyyələri (n = 737) müəyyən bir dövrdə hamilə qalma ehtimalı ilə əlaqəli deyildi (bir pg/mL artım başına təhlükə nisbəti, 0.999; 95% CI, 0.997-1.001). Nəticələr və Əhəmiyyət: 30-dan 44 yaşa qədər olan, sonsuzluq tarixi olmayan və 3 aydan az müddət ərzində hamilə qalmağa çalışmış qadınlarda, zəifləmiş yumurtalıq ehtiyatını göstərən biomarkerlər normal yumurtalıq ehtiyatı ilə müqayisədə azalmış məhsuldarlıqla əlaqəli deyildi. Bu nəticələr bu xüsusiyyətlərə sahib qadınların təbii məhsuldarlığını qiymətləndirmək üçün sidik və ya qan FSH testlərinin və ya antimüllerian hormon səviyyələrinin istifadəsini dəstəkləmir. |
13509809 | Sümük iliyi (BM) nişi, hematopoetik kök/progenitor hüceyrələrinin (HSPC) nişdən çıxıb dövriyyəyə keçməsini tənzimləyən çoxsaylı hüceyrə növlərindən ibarətdir. Burada, yetkin sümüyün əsas hüceyrə komponenti olan osteositlərin HSPC'nin çıxmasının tənzimləyiciləri olduğunu göstəririk. Klinik olaraq HSPC'ləri səfərbər etmək üçün istifadə olunan qranulosit koloniyası-stimulyasiya edən faktor (G-CSF), osteoblastlardakı dəyişikliklərdən əvvəl osteositik şəbəkənin morfologiyası və gen ifadəsində dəyişikliklərə səbəb olur. Bu sürətli cavab böyük ehtimalla simpatik sinir sistemi tərəfindən nəzarət altındadır, çünki osteositlər β2-adrenerjik reseptor ifadə edir və cərrahi sympathectomy bunu qarşısını alır. Hədəfli osteosit ablasiyası və ya osteosit şəbəkəsi pozulmuş siçanlar BM-də oxşar sayda HSPC-lərə malikdir, lakin G-CSF-ə cavab olaraq HSPC-ləri səfərbər edə bilməzlər. Nəticələri bir yerə toplayaraq, BM/sümük nişi interfeysinin sümük matriksinin içərisindən kritik şəkildə nəzarət edildiyini və skelet toxumalarının hematopoetik funksiyada mühüm fizioloji rol oynadığını təsdiqləyirik. |
13513790 | Haploid hüceyrələr genetik analiz üçün uyğundur. Yaxın zamanlarda siçan parthenogenezi yolu ilə haploid embrional kök hüceyrələrin (haESC) əldə edilməsi məməli hüceyrələrində genetik tarama imkanını təmin edib. Lakin, bu haESC-lərin canlı heyvanların yaradılmasında, genetik analizi orqanizm səviyyəsinə genişləndirmək üçün lazım olan, uğur əldə edilməyib. Burada, androgenetik blastosistlərdən haESC-lərin əldə edilməsi haqqında məlumat veririk. Bu hüceyrələr, AG-haESC kimi adlandırılan, qismən ataya aid imprintləri saxlayır, klassik ESC pluripotentiya markerlərini ifadə edir və diploid blastosistlərə inyeksiya edildikdə müxtəlif toxumalara, o cümlədən cinsiyyət xətti daxil olmaqla, qatqı təmin edir. Şaşırtıcıdır ki, AG-haESC-lərin MII oositlərinə inyeksiya edilməsi ilə canlı siçanlar əldə edilə bilər və bu siçanlar haESC ilə daşınan genetik xüsusiyyətləri daşıyır və məhsuldar yetkinlərə qədər inkişaf edir. Bundan əlavə, AG-haESC-lərdə homolog rekombinasiya yolu ilə gen hədəfləməsi mümkündür. Nəticələrimiz göstərir ki, AG-haESC-lər, oositlərə inyeksiya yolu ilə canlı heyvanların istehsalı üçün genetik cəhətdən izlənə bilən bir fertilizasiya agenti kimi istifadə edilə bilər. |
13519661 | Fon efferent CHEK2 (Background Checkpoint kinase 2) xərçəng inkişafının qarşısını hüceyrə dövrünün dayandırılmasını təşviq etməklə və genetik olaraq zədələnmiş hüceyrələrdə DNT bərpasını aktivləşdirməklə alır. Əvvəlki tədqiqatlar CHEK2 geninin məmə xərçənginin etiologiyasında rolunu müəyyən etmişdir, amma bu tədqiqatlar əsasən nadir 1100delC mutasiyası ilə məhdudlaşmışdır. Bu genin ümumi polimorfizmlərinin məmə xərçəngi risqinə təsir edib-etmədiyi isə hələ məlum deyil. Bu tədqiqatda, haplotype tag single nucleotide polymorphisms (tagSNPs) istifadə edərək, genin böyük bir hissəsində müxtəlifliyi əhatə etməklə ümumi CHEK2 variantlarının məmə xərçəngi üçün əhali riski üzərindəki əhəmiyyətini qiymətləndirməyi hədəflədik. Metodlar və Tapıntılar Biz 92 isveçli qadında CHEK2 geninin 52 kilobaz (kb) ərazisini əhatə edən 14 ümumi SNP-ni təhlil etdik. Əhatə qiymətləndirməsi göstərdi ki, bu yazılmamış SNP-lər də eyni bölgədə olan yazılmamış SNP-lərlə əlaqə siqnalını effektiv şəkildə çatdıracaqdır. Altı SNP dəyişikliyinin həm haplotipik, həm də tək SNP variantlarını yaxşı proqnozlaşdırdığı müəyyən edildi. Biz bu altı tagSNP-ni 1,577 postmenopozal məmə xərçəngi hadisəsi və 1,513 əhali kontrolu üzərində genotipləşdirdik, amma heç bir ümumi CHEK2 haplotipi ilə məmə xərçəngi riski arasında inandırıcı bir əlaqə tapmadıq. 1100delC mutasiyası İsveç populyasiyamızda nadir idi — hallarda 0.7% və kontrol qrupunda 0.4% — və daşıyıcılar ilə daşıyıcılığı olmayanlar üçün müvafiq odds nisbəti 2.26 (95% etimad intervallı, 0.99–5.15). 1100delC mutasiyasının əhali tezliyi və odds nisbətinə dair qiymətləndirmələr göstərir ki, nümunəmiz Şimali Avropa əhalisi ilə representativdir. |
13552682 | Eukariotlarda düzgün zülal sintezi, ribosomlarda mRNA kodunu deşifr etmək üçün xüsusi dekodinq faktorları ilə birləşən translational GTPazların bir ailəsinə əsaslanır. Biz translation elongation (aminoacyl-tRNA⋅eEF1A), termination (eRF1⋅eRF3) və ribosom xilasetmə (Pelota⋅Hbs1l) aralıq mərhələlərini təmsil edən decoding factor⋅GTPase kompleksləri ilə məşğul olan məməli ribosomlarının strukturlarını təqdim edirik. Müqayisəli analizlər göstərir ki, hər bir dekodinq faktoru ribosomal dekodinq mərkəzinin plastikliğindən istifadə edərək ribosomal zülalları və rRNAnı müxtəlif dərəcələrdə remodelləşdirir. Bu, ribosomların geniş miqyaslı hərəkətlərinə və dekodinq mərkəzindən hər bir GTPaza məlumat ötürülməsi üçün fərqli mexanizmləri nəzərdə tutur. Translation termination yolu üzrə əlavə struktur şəkilləri dekodinq faktorlarının peptidil transferaz mərkəzinə yerləşdirilməsini təşkil edən konformasion dəyişiklikləri göstərir. Nəticələrimiz məməli ribosomunun müxtəlif vəziyyətlərinin uyğun decoding factor⋅GTPase kompleksi tərəfindən necə xüsusi olaraq tanındığını və translational dəqiqliyi təmin etdiyinə dair struktur çərçivəsini təqdim edir. |
13578199 | İnsan transglutaminaz 2 (TG2), zülalları keçirtmə ilə digər bir zülal ilə əlaqələndirən fermentlər ailəsinin üzvüdür və bir çox toxumaların hüceyrə xarici matrisələrində mühüm rol oynayır və çölyak xəstəliyinin qlüten tərəfindən induksiya olunmuş patogenezində iştirakı var. Onurğalılarda transglutaminazlar geniş şəkildə araşdırılmasına baxmayaraq, bu ailənin indiyədək struktur baxımından xarakterizə olunmuş bütün üzvləri aktiv sahələri əlçatan olmayan konformasiyalarda kristallaşdırılmışdır. Biz insan TG2-ni iltihablı qlüten peptid substratlarımı təqlid edən bir inhibitor ilə kompleksində tuta bildik və ona 2-A dəqiqlikdə rentgen kristal strukturunu həll etdik. İnhibitor, TG2-ni daha əvvəlki transglutaminaz strukturlarından kəskin şəkildə fərqlənən uzanmış bir konformasiyada sabitləşdirir. Aktiv sahə açıqdır və katalizin iki triptofan qalığı ilə körpü olan bir tuneldə baş verdiyini göstərir, bunlar acil-donorunu acil-qəbuleyyinən ayırır və tetraedral reaksiya aralıq maddələrini sabitləşdirir. Yer yönümlü mutagenez, tunelin acil-qəbuleyyinən tərəfini araşdırmaq üçün istifadə edilmişdir, transamidasiya üzərində hidrolizə üstünlük ilə diqqətə çarpan artırılmış mutantlar ortaya çıxarılıb. Bu aktivləşdirilmiş konformeri görselleştirmə imkanı yaradaraq, nəticələrimiz TG2-nin bioloji fəaliyyətdə katalitik və qeyri-katalitik rollarının başa düşülməsi və çölyak xəstələrində TG2-yə qarşı autoanticisim reaksiyasının induksiya olunma prosesinin ayrılması üçün bir təməl yaradır. |
13619127 | MƏQSƏD Tip 2 diabet xəstələrində təyin edilmiş diabet dərmanları, xüsusən də yeni agentlər (gliptinlər və ya glitazonlar - tiazolidinedionlar) ilə əlaqədar amputasiya, korluq, şiddətli böyrək çatışmazlığı, hiperglisemiya və hipoglisemiya risklərini qiymətləndirmək. DİZAYN Birinci dərəcəli tibbi yardımda aparılan açıq kohorta tədqiqatı. NƏŞRİYYAT İngiltərədə QResearch məlumat bazasına məlumat verən 1243 praktikadan ibarətdir. İŞTİRAKÇILAR 1 aprel 2007-dən 31 yanvar 2015-ə qədər 25-84 yaş aralığında tip 2 diabetic olan 469,688 xəstə. MARUZİYYƏTLƏR Hipoglisemik agentlər (glitazonlar, gliptinlər, metformin, sulfonilurealar, insulin və digər) tək və ya kombinasiyada. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Xəstələrin birinci dərəcəli tibbi yardım, ölüm və ya xəstəxana qeydlərində qeyd olunmuş amputasiya, korluq, şiddətli böyrək çatışmazlığı, hiperglisemiya və hipoglisemiya diaqnozları. Cox modelləri potensial qarışdırıcılar üçün düzəliş edərək diabet müalicələri üçün təhlükə nisbətlərini təxmin etdi. NƏTİCƏLƏR 21,308 (4.5%) və 32,533 (6.9%) xəstə təqib dövrü ərzində müvafiq olaraq glitazon və gliptin reseptləri aldılar. Qeyri-istifadə ilə müqayisədə, glitazonlar korluq riskinin azaldılması ilə əlaqəli idi (düzəliş edilmiş təhlükə nisbəti 0.71, 95% etibar intervalı 0.57-dən 0.89-a; 10,000 nəfər il başına 14.4) və hipoglisemiya riskinin artırılması ilə (1.22, 1.10-dan 1.37-ə; 65.1); gliptinlər isə hipoglisemiya riskinin azaldılması ilə əlaqəli idi (0.86, 0.77-dən 0.96-a; 45.8). Gliptin monoterapiyası və ya glitazon monoterapiyası təyin edilmiş xəstələrin sayı nisbətən aşağı olsa da, metformin monoterapiyası ilə müqayisədə şiddətli böyrək çatışmazlığı riskində əhəmiyyətli artım müşahidə edilmişdir (düzəliş edilmiş təhlükə nisbəti 2.55, 95% etibar intervalı 1.13-dən 5.74-ə). Metformin ilə birlikdə olan gliptinlər (0.78, 0.62-dən 0.97-yə) və ya glitazonlar (0.60, 0.45-dən 0.80-ə) dual terapiyasının təyin olunmuş xəstələr arasında hiperglisemiya riskinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldıldığını müşahidə etdik. Metformin, sulfonilurealar və ya gliptinlər (düzəliş edilmiş təhlükə nisbəti 5.07, 95% etibar intervalı 4.28-dən 6.00-a) və ya glitazonlarla (6.32, 5.35-dən 7.45-ə) olan üçlü terapiya təyin edilmiş xəstələr, metformin monoterapiyası ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə artan hipoglisemiya riski müşahidə etdilər, amma bu riskler metformin və sulfonilurealarla birlikdə olan dual terapiyaya bənzərdi (6.03, 5.47-dən 6.63-ə). Metformin, sulfonilurealar və glitazonlarla olan üçlü terapiya təyin edilmiş xəstələrdə metformin monoterapiyası ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmış korluq riski müşahidə edildi (0.67, 0.48-dən 0.94-ə). NƏTİCƏLƏR Metformin ilə birlikdə olan gliptinlər və ya glitazonlarla dual terapiya təyin olunmuş xəstələr arasında hiperglisemiya riskinin daha az olduğunu aşkar etdik. Metformin monoterapiyası ilə müqayisədə, metformin, sulfonilurealar və gliptinlər və ya glitazonlarla olan üçlü terapiya hipoglisemiya riskinin artırılması ilə əlaqəli idi, bu risk metformin və sulfonilurealarla olan dual terapiya riski ilə bənzərdi. Metformin monoterapiyası ilə müqayisədə, metformin, sulfonilurealar və glitazonlarla olan üçlü terapiya korluq riskinin azaldılması ilə əlaqəli idi. Bu nəticələr, qalıq qarışdırıcılığa tabe olsa da, hipoglisemik dərmanların təyin edilməsi üçün təsirləri ola bilər. |
13625993 | MƏQSƏD Stabil angina ilə koronar arter bypass qoşulması əməliyyatını gözləyən xəstələrin prioritetləşdirilməsi prosesində dövran edən biomarkerlər haqqında məlumatların istifadəsinin effektivliyi və xərc effektivliyini müəyyən etmək. DİZAYN Biomarkerlərsiz dörd prioritetləşdirmə strategiyasını (formal prioritetləşdirmə olmadan, iki təxirəsalınmazlıq skorları və risk skoru) və üç biomarkerlərdən istifadə edərək risk skoruna əsaslanan strategiyaları müqayisə edən qərar-analitik modeli: müntəzəm olaraq qiymətləndirilən biomarker (tahmin edilmiş glomerular filtrasiya dərəcəsi), yeni biomarker (C-reaktiv protein) və ya hər ikisi. Prioritetləşdirilmə strateqiyasına görə koronar arter bypass əməliyyatının həyata keçirilməsi sırası müəyyən edilmiş və orta ömür xərcləri və keyfiyyətlə düzəldilmiş həyat illəri (QALYs) müqayisə edilmişdir. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ İsveç Koronary Angiography və Angioplastika Reyestri (koronar arter bypass əməliyyatını gözləyən stabil angina ilə 9935 xəstə və əməliyyatdan sonra 3.8 il ərzində kardiovaskulyar hadisələr üçün izləndiyindən), və biomarkerlərin proqnostik təsirlərinin (nisbi riskləri) meta-analizləri. NƏTİCƏLƏR Koronar arter bypass əməliyyatını gözləmə siyahısında olarkən görülən kardiovaskulyar hadisələrin riski ilk 90 gün ərzində gündə 10,000 xəstə başına 3 idi (9935 xəstədə 184 hadisə). Əlavə QALY başına 20,000-30,000 funt (22,000-33,000 avro; 32,000-48,000 dollar) xərc-efektivlik həddi istifadə edildikdə, tahmin edilmiş glomerular filtrasiya dərəcəsi ilə risk skorundan istifadə edən prioritetləşdirmə strategiyası ən çox xərc-efektiv strategiya idi (Ontario təxirəsalınmazlıq skoru ilə müqayisədə əlavə QALY başına xərc <410 funt idi). Bu strategiyanın tətbiqinin əhali sağlamlığına təsiri 100,000 xəstə başına 800 QALY və Milli Səhiyyə Xidmətinə əlavə 245,000 funt xərci idi. C-reaktiv protein ilə risk skorundan istifadə edən prioritetləşdirmə strategiyası tahmin edilmiş glomerular filtrasiya dərəcəsi ilə risk skorundan istifadə ilə müqayisədə daha az QALY və daha yüksək xərclərlə əlaqələndirilmişdir. NƏTİCƏ Proqnostik biomarkerlərin xərc-efektivliyinin qiymətləndirilməsi, fərdi səviyyədə təsirlər az olduğunda belə, vacibdir. Stabil angina ilə koronar arter bypass qoşulmasını gözləyən xəstələrin müntəzəm olaraq qiymətləndirilən biomarker (tahmin edilmiş glomerular filtrasiya dərəcəsi) və sadə, müntəzəm olaraq toplanan klinik məlumatlarla formal prioritetləşdirilməsi xərc-efektiv idi. Hal-hazırda bu kontekstdə ölçülməyən C-reaktiv protein ilə təchiz olunmuş proqnostik məlumata və ya C-reaktiv protein və tahmin edilmiş glomerular filtrasiya dərəcəsinin birləşməsinə əsaslanan prioritetləşdirmə strategiyaları xərc-efektiv olma ehtimalı azdır. Gözləmə siyahısının yalnız şifahi və ya qeyri-rəsmi şəkildə klinik olaraq sifariş verilməsi geniş tətbiq edilə bilər və zərərli ola bilər və formal prioritetləşdirmə yanaşmaları ilə əvəz edilməlidir. |
13639330 | Nüvə reseptorları korepressor-koaktivator mübadiləsi üçün tələb olunan liqand-asılı konformasiyon dəyişikliklərdən keçir, lakin genlərin aktivləşdirilməsi üçün xüsusi epigenetik nişanların liqand asılılığı tələb etdiyi hələ bilinmir. Burada gen-spesifik qapıçı funksiya tətbiq edən spesifik inhibitor histon metiltransferazaların (HMT-lər) tələb etdiyi gözlənilməz və ümumi bir strategiyanı bildiririk. Bu, liqandsız nüvə reseptorları və tənzimlənən transkripsiya faktorlarının digər növlərinin hədəf gen promotorlarına bağlanmasını və stimullaşdırıcı siqnalların olmadığı halda davamlı gen aktivləşdirməsini maneə törədir. Bu strategiya, azı bir hissəsi HMT-asılı inhibitor histon koduna əsaslanır və LSD1 daxil olmaqla spesifik histon demetilazaların tələb olunmasını tələb edir ki, tənzimlənən gen ifadəsinin liqand- və siqnal-asılı aktivləşməsinə imkan yaratsın. Bu hadisələr histon kodunun inhibitor metilasiya komponentini fizioloji olaraq tənzimlənən transkripsiya faktorlarının istifadə etdiyi geniş bir strategiya ilə əlaqələndirir, patologik davamlı gen induksiyasını dolaşmış olur. |
13734012 | MƏQASƏDLƏR Arxivləşdirilmiş appendiks nümunələrinin daha geniş bir doğum kohortunun təsirlənib-təsirlənmədiyini daha yaxşı başa düşmək və bovin spongiform ensefalopatiyadan sonra prionlarla subklinik infeksiyanın yayılmasının mövcud təxminləri arasındakı fərqləri daha yaxşı anlamaq, həmçinin qan və qan məhsullarının idarə edilməsi, və cərrahi alətlərin işlənməsi üçün təsirləri daha yaxşı başa düşmək üçün əlavə bir araşdırma aparmaq. TƏMİNATLAR Geri dönülməz şəkildə əlaqəsiz və anonimləşdirilmiş geniş miqyaslı arxivləşdirilmiş appendiks nümunələrinin araşdırılması. MÜKƏMMƏLİ APPENDİKS NÜMÜNƏLƏRİ! 41 Böyük Britaniya xəstəxanasının patoloji şöbələrindən və əvvəlki sorğuda iştirak səviyyəsi daha az olan bölgələrdə əlavə xəstəxanalardan alınmış arxivləşdirilmiş appendiks nümunələri. NÜMUNƏ 32,441 formalində sabitləşdirilmiş və parafində yerləşdirilmiş arxivləşdirilmiş appendiks nümunələri və anormal prion proteininin (PrP) mövcudluğu üçün test edildi. NƏTİCƏLƏR 32,441 appendiks nümunəsinin 16-sı anormal PrP üçün müsbət nəticə verdi, ümumi yayılmanın milyonda 493 olduğu göstərilən (95% etimad intervalı 282-dən 801-ə qədər milyonda). 1941-60 illərdə doğulanların yayılma miqdarı (milyonda 733, 269-dan 1596-a qədər milyonda) 1961-1985 illər arasında doğulanlardan (milyonda 412, 198-dən 758-ə qədər milyonda) əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmədi və həm kişilərdə, həm də qadınlarda eyni idi və hər üç geniş coğrafi ərazidə oxşar idi. PRNP kodon 129 üzrə genotip üçün müsbət nümunələrin genetik testi normal populyasiyadakı tezlik ilə müqayisədə valin homozigotların yüksək bir nisbətini göstərdi və təsdiqlənmiş kliniki vCJD halları ilə, bunların hamısının PRNP kodon 129 üzrə metionin homozigotlu olduğu ilə kəskin bir fərqdə idi. NƏTİCƏLƏR Bu tədqiqat əvvəlki tədqiqatları təsdiqləyir və anormal PrP ilə infeksiyanın yüksək yayıldığını, vCJD daşıyıcı statusunun 177 təsdiqlənmiş vCJD hadisəsiylə müqayisədə çox olduğunu göstərir. Bu tapıntılar qan və qan məhsullarının idarə edilməsi və cərrahi alətlərin işlənməsi üçün mühüm təsirlərə malikdir. |
13764090 | Hem rektal, həm də vaginal mukozal səthlər patogen mikroorqanizmlər üçün ötürülmə yolları kimi xidmət edir. Həmdə həm bu mukozal sahələr üçün qoruyucu olduğu əvvəlki heyvan tədqiqatlarında sübut edilmişdir ki, böyük bağırsaq mukozası vasitəsilə peyvəndləmə, birbaşa intracolorectal (i.c.r.) tətbiqi ilə uğurla həyata keçirilə bilər, lakin bu yol klinik olaraq praktik deyil. Oral peyvənd tətbiqi daha üstün görünür, lakin peyvəndin üst gastrointestinal traktda məhv edilmə riski var. Buna görə də, siçanlarda böyük bağırsaqda peyvənd nanoparçacıqlarını ehtiva edən pH-dan asılı mikropartikullarla oral tətbiq, rektal peyvəndlə müqayisə oluna biləcək rektal immünitetin induksiya edilməsini və rektal və vaginal virus təsirinə qarşı qoruma təmin etdi. Əksinə, kiçik bağırsağa yönəldilmiş peyvənd yalnız kiçik bağırsaq immüniteti yaratdı və rektal və vaginal qoruma təmin etmədi, bağırsaq mukozal immun sistemində funksional bölünmə olduğunu nümayiş etdirdi. Buna görə də, bu oral peyvənd tətbiqetmə sistemini kiçik bağırsaq deyil, böyük bağırsağa yönəltmək, rektal və vaginal mukozanın immun qorunması üçün yeni əlverişli strategiya təmsil edə bilər. |
13768432 | MƏLUMAT İmmunoglobulin yüngül zəncirli (AL) və transtiretinin (ATTR) amiloidozunun iki əsas növünün proqnozu və müalicəsi ürək iştirakına görə əsaslı şəkildə təsirə məruz qalır. Gecikmiş qadolinium toplanması (LGE) ilə kardio vaskulyar maqnetik rezonans ürək amiloidozunun diaqnostikası üçün istinad standartıdır, lakin onun risk təsnifatında potensialı məlum deyil. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR 250 perspektivdə işə cəlb olunmuş subyekt, 122 ATTR amiloid xəstəsi, 9 asimptomatik mutasiya daşıyıcısı və 119 AL amiloidozlu xəstə, LGE kardio vaskulyar maqnetik rezonans keçirdi. Subyektlər ortalama 24±13 ay izlənildi. LGE fazaya həssas inversiya bərpa (PSIR) və onsuz (yalnız magnituda) ilə yerinə yetirildi. Bunlar T1 xəritələşmə ilə ölçülən hüceyrəxarici həcm ilə müqayisə edildi. PSIR yalnız magnituda inversiya bərpa LGE-dən üstündür, çünki PSIR həmişə ən uzun T1 (ən az qadolinium) olan toxumanı (qan və ya miokard) müəyyən edirdi. LGE 3 obrazda təsnif edildi: heç biri, subendokardiyal və transmural, bunlar hüceyrəxarici həcmlə müəyyən edilən artan amiloid yükləri ilə əlaqələndirildi (P<0.0001), heç birindən subendokardiyal LGE-yə keçiş hüceyrəxarici həcm 0.40-dan 0.43-ə (AL) və 0.39-dan 0.40-a (ATTR) və transmural ə 0.48-dən 0.55-ə (AL) və 0.47-dən 0.59-a (ATTR) olduqda. 67 xəstə (27%) vəfat etdi. Transmural LGE ölüm proqnozlaşdırdı (təhlükə nisbəti 5.4; 95% əminlik intervalı 2.1-13.7; P<0.0001) və NT-pro-bein natriuretik peptid, ejeksiyon fraksiyası, vuruş həcm indeksi, E/E' və sol ventrikulyar kütlə indeksi tənzimləndikdən sonra müstəqil olaraq qaldı (təhlükə nisbəti 4.1; 95% əminlik intervalı 1.3-13.1; P<0.05). NƏTİCƏLƏR Sistemyalı AL və ATTR amiloidozunda ürək iştirakının bir kontiniyumu var. Transmural LGE PSIR ilə etibarlı şəkildə müəyyən edilir və inkişaf etmiş ürək amiloidozunu təmsil edir. PSIR texnikası məlum proqnostik faktorlara uyğunlaşdırmadan sonra belə nəticələrə əlavə məlumat təqdim edir. |
13770184 | ARXALIQ 2015 Qlobal Xəstəliklər, Yaralanmalar və Risk Faktorları Üzrə Tədqiqat qlobal xəstəlik yükünün və risk faktorlu xəstələnmə əmsalı əsasında məlumatların ən son sintetikasını təqdim edir. Bu tədqiqat, son 25 ili əhatə edən milli və regional qiymətləndirmələr təqdim etməklə, risklərin kontekstdə nəzərdən keçirilməsinin əhəmiyyətinə dair müzakirələrə töhfə verə bilər. METODLAR Əvvəlki Qlobal Xəstəlik Yükü Tədqiqatı iterasiyaları üçün işlənib hazırlanmış müqayisəli risk qiymətləndirmə çərçivəsindən istifadə edərək 1990-2015-ci illər arasında yaş qrupu, cins, il və coğrafiya üzrə 79 davranış, ətraf mühit və iş şəraiti, və metabolik risklər və ya risk qruplarının cəlb etdiyi ölümləri, əlilliklə tənzimlənmiş ömür illərini (ƏTÖİ) və məruz qalma meyllərini qiymətləndirdik. Bu tədqiqat, Dünya Xərçəng Araşdırma Fondu tərəfindən müəyyən edilmiş məntiqli və ya yəqin olunan sübut kriteriyalarını qarşılayan 388 risk-nəticə cütünü əhatə edirdi. Nisbi risk və məruz qalma qiymətlərini randomizə edilmiş kontrol tədqiqatlardan, kohortlardan, toplu kohortlardan, ev təsərrüfatı sorğularından, siyahıyaalma məlumatlarından, peyk məlumatlarından və digər mənbələrdən topladıq. Məlumatları toplamaq, tərəfkeşlik üçün tənzimləmək və kovariatları daxil etmək üçün statistik modellərdən istifadə etdik. Risk faktorları əhatəsində müqayisələr aparmağa imkan verən bir metrik - ümumi məruz qalma dəyərini inkişaf etdirdik. Nəzəri minimum risk səviyyəsinin əks-senarisi əsasında, müəyyən bir riskə aid edilə bilən ölüm və ƏTÖİ hissəsini qiymətləndirdik. Əlilliklə tənzimlənmiş ömür illərinin yaş qrupu üzrə risk-dən təmizlənmiş səbəb-spesifik ƏTÖİ dərəcələrindən, əhali artımından, risk məruz qalmasından, və əhali yaş quruluşundan aid edilə bilən yük tendensiyalarını ayırtdıq. Sosial-demografik İndekslə (SDİ) əlaqəli risk məruz qalmasını təsvir etdik. NƏTİCƏLƏR 1990 - 2015-ci illər arasında qlobal olaraq təhlükəsiz olmayan sanitar-texniki şəraiti, ev təsərrüfatı hava çirkliliyi, uşaq çəkisizliyi, uşaqlıq boyu qısalığı və siqaret çəkmə hər biri 25%-dən çox azaldı. Bu dövr ərzində müəyyən əmək riskləri, yüksək bədən kütlə indeksi (BKİ) və narkotik istifadəsi üçün qlobal məruz qalma 25%-dən çox artdı. 2015-ci ildə birlikdə qiymətləndirilən bütün risklər qlobal ölümlərin 57,8%-dən (95% CI 56,6-58,8) və ƏTÖİ-nin 41,2%-dən (39,8-42,8) məsul idi. 2015-ci ildə qlobal ƏTÖİ-lərə ən böyük katkı verən on əsas risk faktoru yüksək sistolik qan təzyiqi (211,8 milyon [192,7 milyon - 231,1 milyon] qlobal ƏTÖİ), siqaret çəkmə (148,6 milyon [134,2 milyon - 163,1 milyon]), yüksək fasting plazma qlükoza (143,1 milyon [125,1 milyon - 163,5 milyon]), yüksək BKİ (120,1 milyon [83,8 milyon - 158,4 milyon]), uşaqlıq malnütrissiyası (113,3 milyon [103,9 milyon - 123,4 milyon]), ətraf hava çirkliliyi (103,1 milyon [90,8 milyon - 115,1 milyon]), yüksək ümumi xolesterol (88,7 milyon [74,6 milyon - 105,7 milyon]), ev təsərrüfatı hava çirkliliyi (85,6 milyon [66,7 milyon - 106,1 milyon]), alkoqol istifadəsi (85,0 milyon [77,2 milyon - 93,0 milyon]), və natriumla zəngin diyeta (83,0 milyon [49,3 milyon - 127,5 milyon]) idi. 1990-dan 2015-ci ilə qədər, riskdən təmizlənmiş ƏTÖİ dərəcələrinin azalması deyil, risk məruz qalmasındakı azalmalar mikronutrient yetərsizilikləri, uşaqlıq malnütrissiyası, təhlükəsiz olmayan sanitar-texniki şərait və su, və ev təsərrüfatı hava çirkliliyi üçün aid edilmə yükündə azalmalar sürdürdü; artan məruz qalma yüksək BKİ, yüksək fasting plazma qlükoza, əmək karsinogenləri, və narkotik istifadəsindən aid edilə bilən ƏTÖİ-lərdə əhəmiyyətli artımlara kömək etdi. Ekoloji risklər və uşaqlıq malnütrissiyası SDİ ilə durmadan azaldı; aşağı fiziki fəaliyyət, yüksək BKİ, və yüksək fasting plazma qlükoza SDİ ilə artdı. 2015-ci ildə 119 ölkədə metabolik riskər, yüksək BKİ və fasting plazma qlükozası kimi, aid edilə bilən ƏTÖİ-lərin ən böyük katkısını verdi. Regionlarda, siqaret çəkmə hələ də 109 ölkədə aid edilə bilən ƏTÖİ-lər üçün ilk beş risk faktoru arasında sıralanırdı; təhlükəsiz olmayan cinsi əlaqə isə və uşaqlıq çəkisizliyi Sub-Sahara Afrikasının bir çox hissəsində erkən ölümlərin və əlilliyin əsas səbəbi oldu. ŞƏRH Kritik infeksion xəstəliklərin azalmasına bəzi əsas ekoloji risklərin azalması töhfə verdi. Bəzi risklər SDİ-yə nisbətdə dəyişməz görünür. Artan risklər, o cümlədən yüksək BKİ, yüksək fasting plazma qlükoza, narkotik istifadəsi və bəzi əmək riskləri, bəzi vəziyyətlərdən artan yükə kömək edir, lakin müdaxilə üçün də imkanlar yaradır. Eyen azalan məruz qalma ilə birlikdə, yüksək dərəcədə qarşısı alınan risklər, siqaret çəkmək kimi, aid edilə bilən ƏTÖİ-lərin əsas səbəbləri olaraq qalır. İctimai siyasətçilər qlobal yükə artan əsas töhfəni verən risklərə diqqət yetirməlidirlər. MALIYYƏ DƏSTƏYİ Bill & Melinda Gates Fondu. |
13777138 | TET ailəli fermentlər 5-metilsitozini (5mC) DNA-da 5-hidroksimetilsitozina (5hmC) çevirir. Burada, Tet1 və Tet2-nin birgə 5hmC-nin saxlamaqda siçan embrion kök hüceyrələrində (ESC) Oct4 tərəfindən tənzimlənən fermentlər olduğunu və fibroblastların induksiya olunmuş pluripotent kök hüceyrələrə proqramlaşdırılması zamanı eyni vaxtda 5hmC ilə induksiyalandığını göstəririk. Tet1-in RNAi ilə tükənməsi nəticəsində ESC-lərdə Nodal antagonist Lefty1-in ekspresiyası azalır və embrion cisimlərində in vitro şərtlərdə endoderm-mezoderm xəttinə meyllənmiş diferensiasiya ilə hiperaktiv Nodal siqnalizasiyası müşahidə olunur. Fgf4 və heparin ilə zənginləşdirilmiş mədəniyyət şəraitində, Tet1 tükənmiş ESC-lər trofoblast kök hüceyrə xətti determinantı Elf5-i aktivləşdirir və orta hamiləlik embrion ximeralarında plasentanı kolonizasiya edə bilir. Bu nəticələrə uyğun olaraq, Tet1 tükənmiş ESC-lər artırılmış endoderm, azalmış nevroektoderm və trofoblastik nəhəng hüceyrələrin ektopik görünüşü ilə aqressiv hemorragik teratomalar əmələ gətirir. Beləliklə, 5hmC pluripotent vəziyyət ilə əlaqəli bir epigenetik modifikasiyadır və Tet1 ESC-lərin xətt diferensiasiya potensialını tənzimləmək üçün fəaliyyət göstərir. |
13794374 | Lipid damcıları enerjinin saxlanması və biosintezi üçün tələb olunan, ümuləvi triqliserid və sterol ester saxlama orqanellləridir. Lipid damcılarının əmələ gəlməsi və tənzimlənməsi haqqında çox az şey bilinsə də, PAT (perilipin, adiposit fərqlənməsi ilə əlaqəli protein, 47 kDa quyruq ilə qarşılıqlı təsir edən protein) protein ailəsinin üzvlərinin damcı səthini örtüb, saxlanılan lipidlərin yenidən səfərbər edilməsini təmin edən lipazlarla qarşılıqlı təsir göstərdiyi aydındır. Biz lipid damcılarının tənzimlənməsi üçün Drozofilada əsas namizəd genləri RNA interfensiyası (RNAi) ekrandan keçirməklə təsvir əsaslı optik oxuma sistemi ilə aşkar etdik və bu tənzimləyici funksiyaların siçanlarda qorunub saxlandığını göstərdik. Bunlar arasında lipid saxlanmasını məhdudlaşdırmaq üçün tələb olunan vezikul vasitəçili Coat Protein Complex I (COPI) nəqliyyat kompleksi də var. Biz aşkar etdik ki, COPI komponentləri lipid damcısı səthində PAT protein tərkibini tənzimləyir və adiposit triqliserid lipazının (ATGL) lipid damcısı səthi ilə əlaqəsini təşviq edir, beləliklə lipolizi təmin edir. COPI funksiyasını inhibə etdiyi bilinən iki birləşmə, Exo1 və Brefeldin A, COPI zərbələrini təkrarlayır. Bundan əlavə, ATGL-nin RNAi inhibəsi və eyni vaxtda dərman müalicəsi COPI və ATGL-nin eyni yolda fəaliyyət göstərdiyini göstərir. Bu məlumatlar COPI kompleksinin lipid homeostazının təkamül yolu ilə qorunan bir tənzimləyicisi olduğunu göstərir və vezikul nəqli sistemləri ilə lipid damcıları arasındakı qarşılıqlı əlaqəni vurğulayır. |
13843341 | MƏQSƏD Xəstəxanaya xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyinin kəskinləşməsi ilə qəbul edilən xəstələrdə standart müalicə ilə və xəstəxanaya əsaslanan qeyri-invaziv ventilyasiyanın əlavə ilə müalicənin xərclilik səmərəliliyini qiymətləndirmək. DİZAYN Təsadüfünə nəzarətli bir sınaq əsasında addımlı xərclilik səmərəliliyi analizi. QƏRARGAH Birləşmiş Krallıqda 14 xəstəxananın tibbi palataları. İŞTİRAKÇILAR Sınaq xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyinin kəskinləşməsi və tənəffüs çatışmazlığı səbəbi ilə yüngül və orta dərəcədə asidozu (pH 7.25-7.35) olan 236 xəstəni əhatə etdi. İqtisadi analiz təsadüfi seçilmədən sonra bu xəstələrin aldığı müalicənin xərclərini müqayisə etdi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Xəstəxanada ölüm başına addımlı xərclər. NƏTİCƏLƏR Standart müalicə alan qrupda 118-dən 24-ü və qeyri-invaziv ventilyasiya alan qrupda 118-dən 12-si öldü (P=0.05). Qeyri-invaziv ventilyasiya alan qrupa yönləndirilməsi, əsasən reanimasiya şöbələrindən istifadənin azalması ilə əlaqədar olaraq, 49362 funt sterlinq (78741 dollar; 73109 avro) xərclərin azalması ilə əlaqələndirilib. Addımlı xərclilik səmərəlilik nisbəti çəkilmiş ölümdən qaçmağa görə -645 funt sterlinq təşkil edib (95% ehtimad intervallı -2310 funt sterlinqdən 386 funt sterlinqə), dominant (daha təsirli və daha ucuz) bir strateji olduğunu göstərir. Bu məlumatların modelləşdirilməsi göstərir ki, qeyri-invaziv ventilyasiya xidmətləri göstərən tipik bir Birləşmiş Krallıq xəstəxanası il ərzində altı ölüm və reanimasiya şöbəsinə üç-dən doqquz qəbulun qarşısını alacaq, bununla əlaqədar ildə 12000-dən 53000 funt sterlinqə qədər xərclərin azalması ilə nəticələnəcək. NƏTİCƏLƏR Qeyri-invaziv ventilyasiya xərclərin azaldılması və xəstəxanada ölüm hallarının yaxşılaşdırılması ilə yüksək dərəcədə xərclilik səmərəliliyi olan bir müalicədir. |
13868795 | T hüceyrələrdə CD28 reseptorunun bağlanması, nəslindən olmayan T hüceyrələrinin aktivləşməsi üçün T hüceyrə reseptorunun (TCR) bağlanması ilə yanaşı kritik bir ikinci siqnal təmin edir. Burada, CD28 və onun ligandlarının ifadəsi, quruluşu və biokimyası müzakirə edilir. CD28 siqnalları, sitoskeletonun yenilənməsi, sitokinlərin istehsalı, yaşama və fərqlənmə daxil olmaqla, bir çox T hüceyrə prosesində əsas rol oynayır. CD28 bağlanması, yalnız TCR bağlanması ilə təkrarlana bilməyən unikal epigenetik, transkripsiyon və post-translasyon dəyişikliklərinə səbəb olur. CD28 və onun ligandlarının həm effektor, həm də tənzimləyici T hüceyrələrdəki funksiyalarını müzakirə edirik. CD28, tənzimləyici T hüceyrələrin yaşaması və immun homeostazın saxlanması üçün kritikdir. CD28 və onun ailə üzvlərinin insan xəstəliklərində rolunu təsvir edir və CD28 ligandlarını blok edən dərmanların klinik effektivliyini nəzərdən keçiririk. CD28 və onun ailə üzvlərinin və ligandlarının immun funksiya üçün mərkəzi olmasına baxmayaraq, CD28 biologiyasının bir çox aspektləri hələ də qaranlıq qalır. CD28 funksiyasının əsas anlayışının immunomodulyator terapevtiklərə çevrilməsi bərabər olmayıb və həm uğurlar, həm də məğlubiyyətlər ortaya çıxıb. Bu cür real dünya nəticələri, CD28 ailə üzvləri arasında kompleks reseptor-ligand qarşılıqlı əlaqələri, siçan və insan CD28 ailələri arasındakı fərqlər və CD28 ailə üzvlərinin hüceyrə növünə xas rolları kimi müxtəlif amillərdən qaynaqlana bilər. |
13899137 | ArXA FOND Bir çox riyazi modellər antiretroviral müalicənin (ART) genişləndirilməsinin yeni HİV infeksiyalarına təsirini araşdırmışdır. Modellerin nəticələrini və nəticələrini müqayisə etmək çətindir, çünki modellər bir qədər fərqli suallara cavab vermiş və müxtəlif nəticə göstəricilərini bildirmişdir. Bu tədqiqat, genişləndirilmiş ART-nin epidemioloji təsiri ilə bağlı modellərin nə dərəcədə razılaşdığını müəyyən etmək üçün eyni ART müdaxilə proqramlarını simulyasiya edən bir neçə riyazi modelin proqnozlarını müqayisə edir. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR On iki müstəqil riyazi model Cənubi Afrikada bir sıra standartlaşdırılmış ART müdaxilə ssenarilərini qiymətləndirdi və ümumi nəticələr toplusunu bildirdi. Müdaxilə ssenariləri müalicə uyğunluğu üçün CD4 sayı eşikləri, müalicəyə çıxış və proqramda qalma səviyyəsini sistemli olaraq dəyişdirdi. HİV-ə yoluxmuş şəxslərin 80%-nin CD4 sayı 350 hüceyrə/µl-dən aşağı düşdükdən 1 il sonra müalicəyə başlamağını və 3 il sonra 85%-nin müalicə almasını nəzərdə tutan bir ssenari üçün modellər, ART-nın tətbiqindən 8 il sonra HİV insidansının ART olmadan bir qarşısındakı ssenari ilə müqayisədə 35% - 54% aşağı olacağını proqnozlaşdırdı. İncdansın uzunmüddətli (38 il) azalmasında daha çox dəyişiklik mövcud idi. Dərhal ART-in başlanmasını nəzərdə tutan nikbin müdaxilələrin təsiri modellər arasında geniş şəkildə dəyişdi, növbəti dörd onillikdə yalnız ART istifadə edərək əhalidən HİV-in sıfırlanması ilə bağlı nəzəri perspektivi əhəmiyyətli dərəcədə dərinliyə çıxardı. ART vasitəsi ilə qarşısı alınan infeksiya başına düşən şəxsin ART ilində 8 il ərzində 5.8 və 18.7 arasında dəyişdi. Cənubi Afrikada ART-nin faktiki genişlənməsini nəzərə alaraq, yeddi model mövcud HİV insidansının ART olmadan ola biləcəyindən 17% - 32% daha az olduğunu təxmin etdi. CD4 sayının düşməsi və infeksiya müddətində HİV-in keçiriciliyi haqqındakı model fərziyyələri arasındakı fərqlər, model nəticələrindəki dəyişikliklərin yalnız mülayim bir hissəsini izah etdi. SONUC Riyazi modellərin ART-nin təsirini qiymətləndirməsi struktur, mürəkkəblik və parametr seçimlərində əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir, lakin hamısı, yüksək səviyyədə çıxış və yüksək bağlılıq ilə, ART-nin yeni HİV infeksiyalarını əhəmiyyətli dərəcədə azalda biləcəyini göstərir. İddialı müalicənin genişləndirilməsinin qısa müddətli epidemioloji təsiri ilə bağlı geniş razılaşma mövcud idi, lakin uzunmüddətli proqnozlarda və müalicənin yeni infeksiyaları azaltmaq qabiliyyətində daha çox dəyişiklik var idi. Müdaxilənin təsirinə təsir edəcəyi fərz edilən model quruluşundakı və parametrlərindəki fərqlər model proqnozları arasındakı fərqi izah edə bilmədi. |
13900610 | MƏLUMAT Özünəqəsd və intihar məhbuslar arasında yaygındır, lakin risk altında olan insanların tam dərəcəsi və xarakteristikaları haqqında etibarlı məlumat azdır. Bundan əlavə, özünəqəsddən sonra intihar hadisəsinin nə qədər tez-tez baş verdiyini və məhbuslar arasında hansı hallarda ən çox ehtimal olunduğunu anlamaq vacibdir. Biz İngiltərə və Uelsdəki bütün həbsxanalardakı məhbuslar arasında özünəqəsdin yayılma dərəcəsini, əlaqəli risk amillərini, qruplaşdırma təsirlərini və özünəqəsd sonrası intihar riskini müəyyənləşdirmək üçün bir iş apardıq. METODLAR 2004-cü ilin yanvarı ilə 2009-cu ilin dekabrı arasında İngiltərə və Uelsdəki bütün həbsxanalarda özünəqəsd hadisələrinin qeydləri rutin olaraq toplanıb. 2006-cı ilin yanvarı ilə 2009-cu ilin dekabrı arasında özünəqəsd edən və etməyən məhbuslar arasında müqayisə apardıq. Eləcə də, insanlar arasında qruplaşdırmanı araşdırmaq üçün bayes yanaşması istifadə etdik. Həbsxanada özünəqəsd edib, nəticədə intihar edən məhbusları digər özünəqəsd edən məhbuslarla müqayisə etdik. TAPINTILAR 2004-2009-cu illər arasında 26,510 fərdi məhbusa aid 139,195 özünəqəsd hadisəsi qeydə alınıb; hər il kişi məhbusların 5-6%-i və qadın məhbusların 20-24%-i özünəqəsd edir. Özünəqəsd dərəcələri qadın məhbuslar arasında kişi məhbuslardan on dəfədən çox yüksək idi. Özünəqəsdin təkrarlanması, xüsusilə qadınlar və yeniyetmə qızlar arasında yayğındı; 102 məhbus 17,307 hadisəni təşkil edirdi. Hər iki cinsdə özünəqəsd ilə daha gənc yaş, ağ irqli olmaq, həbsxana növü və ömürlük həbs cəzası və ya cəza olmama halları əlaqəli idi; qadın məhbuslarda şiddətli cinayət törətmək də bir amil idi. Özünəqəsd edən məhbusların zaman və yerləşmə əsaslı qruplaşmalarına dair çoxlu sübut qeydə alınıb (düzəldilmiş daxili sinif korrelyasiyası 0·15, 95% CI 0·11-0·18). Özünəqəsd edən və həbsxanada sonradan intihar edən 109 hadisə qeydə alınıb; risk özünəqəsd edən məhbuslar arasında ümumi həbsxana əhalisinə nisbətən daha yüksək idi və ölümlərin yarıdan çoxu özünəqəsddən sonra bir ay ərzində baş verib. Kişi məhbuslarda özünəqəsd sonrası intihara risk amilləri daha yaşlı olmaq və orta və ya yüksək ölümcül özünəqəsd hadisəsi idi; qadın məhbuslarda isə bir il ərzində beşdən çox özünəqəsd hadisəsi keçmişi sonrakı intihar ilə əlaqələndirilmişdi. TƏFSİR Məhbuslar arasında özünəqəsdin yükü böyükdür, xüsusən də qadınlarda. Həbsxanalarda özünəqəsd sonrası risk altında intihar hadisələri müşahidə olunur. Məhbuslarda özünəqəsdin qarşısının alınması və müalicəsi həbsxanalarda intiharın qarşısını almağın əsas tərkib hissəsidir. MALİYYƏLƏŞDİRMƏ Wellcome Trust, Milli Sağlamlıq Tədqiqat İnstitutu, Milli Cinayətkar İdarəetmə Xidməti və Sağlamlıq Departamenti. |
13901073 | MƏLUMAT Artmış antiretrovirallar terapiyasına (ART) geniş girişin ümumi test və müalicə ilə aparılması (UTT) təklif edildi ki, bu da Cənubi Afrika'da 7 il ərzində HİV-i ləğv etmək üçün bir strategiya kimi qəbul edilə bilər, əsaslı riyazi modelə əsaslanaraq. Lakin, bu deterministik model geniş şəkildə tənqid edildi və digər model tədqiqatları həmişə bu çalışmanın tapıntısını təsdiqləmirdi. Bizim tədqiqatın məqsədi müxtəlif model strukturlarının və fərziyyələrinin təsirini daha yaxşı anlamaq, beləliklə UTT-nin uzunmüddətli təsirlərinin və HİV-in ləğvi mümkünlüyünün ən yaxşı proqnozlarını almaqdır. METODLAR VƏ TAPINTILAR Biz artan mürəkkəblik və reallığa doğru addım-addım yanaşmada Cənubi Afrika HİV epidemiyasının doqquz strukturca fərqli riyazi modellərini inkişaf etdirdik. Ən sadə model başlanğıc deterministik modelə bənzəyir, ən əhatəli model isə STDSTİM adlı stokastik mikrosimulyasiya modelidir, bu model seksual şəbəkələri və müxtəlif dərəcədə yoluxucu olan HİV mərhələlərini daxil edir. Biz UTT-ni illik skrininq və HİV-ə yoluxmuş bütün yetkinlər üçün dərhal ART kimi müəyyən etdik, 2012-ci ilin yanvar ayında 13% və 2019-cu ilin yanvarına qədər 90% əhatəyə çatırdı. Bütün modellər ləğvi proqnozlaşdırır, lakin daha çox proseslərə malik olan modellər HİV ötürülmə dinamikasının daha gecikmiş zaman nöqtəsində ləğv olacağını proqnozlaşdırır, 20-25 il ərzində. Əhəmiyyətli olaraq, ən əhatəli model mövcud ART strategiyasının CD4 sayı ≤350 hüceyrə/µl olmasının da ləğvə aparacağını proqnozlaşdırır, ancaq UTT ilə müqayisədə 10 il gec. Hələ də, UTT sərfəlidir, çünki bir çox əlavə həyat iləri xilas olardı. Tədqiqatın əsas məhdudiyyətləri odur ki, ləğv hadisəsi insidensə hər 1000 adam-ilindən aşağı nəzərə alındı, 0% prevalans deyil, və dərman müqaviməti modelləşdirilmədi. NƏTİCƏLƏR Bizim nəticələr əvvəlki proqnozları təsdiqləyir ki, Cənubi Afrika'da HİV epidemiyası ümumi test və dərhal müalicə 90% əhatə ilə ləğv edilə bilər. Lakin, daha real modellər ləğvin ilkin model tərəfindən göstərilmişdən daha gecikmiş bir zaman nöqtəsində ehtimal olunacağını göstərir. Həmçinin, UTT sərfəli bir müdaxilədir, ancaq öncə proqnozlaşdırıldığından daha az sərfəlidir, çünki mövcud Cənubi Afrika ART müalicə politikası tək başına artıq HİV-i ləğvə sürükləyə bilər. Məqalənin redaktorlarının xülasəsini daha sonra məqalədə baxın. |
13905670 | Mürəkkəb xəstəliklərin klinik gedişi və nəticəsi, ya da proqnozu, təsirlənmiş fərdlər arasında böyük dəyişiklik göstərir. Bu dəyişkənlik xəstəliyin xəstənin həyatına təsirini kritik şəkildə müəyyən edir, amma çox zəif başa düşülür. Burada, biz mövcud genom-ölçəkli assosiasiya tədqiqatı məlumatlarından istifadə edərək genetikanın proqnozdakı rolunu anlamağa çalışırıq. FOXO3A (rs12212067: T > G) genində bir kodlama etməyən polimorfizm müəyyən edirik ki, burada azlıqda olan (G) alleli, xəstəlik həssaslığı ilə əlaqəli olmamasına baxmayaraq, Crohn xəstəliyi və romatoid artritin daha yüngül gedişi və ağır malyariya riskinin artması ilə əlaqəli olur. Azlıq alleli olan daşıyıcıların monositlərdə inflamator reaksiyaları FOXO3-dən yönləndirilən bir yol vasitəsilə məhdudlaşdırdığı göstərilir ki, bu da TGFβ1 vasitəsilə TNFα daxil olmaqla proinflamatuar sitokinlərin istehsalını azaldır və IL-10 daxil olmaqla antiinflamatuar sitokinlərin istehsalını artırır. Beləliklə, müxtəlif xəstəliklərdə inflamator reaksiyaları modulyasiya edən FOXO3-dən yönləndirilən bir yol vasitəsilə proqnoza ortaq genetik bir töhfə tapırıq. |
13906581 | Arxa plan Səhiyyə icması arasında tədris xəstəxanalarındakı və digər səhiyyə qurumlarındakı tibbi xidmət nəticələrinin müvafiq olaraq tədris olunmayan məkanlardakılardan daha yaxşı və ya pis olub-olmaması ilə bağlı geniş müzakirə mövcuddur. Beləliklə, məqsədimiz bu suala aid sübutları sistemli şəkildə qiymətləndirmək idi. Metodlar və nəticələr Ənənəvi vəziyyətdə və ya hər hansı bir xəstəlik halında ölüm və ya digər xəstə nəticələr üçün tədrisə qarşı tədris olunmayan səhiyyə strukturlarını müqayisə edən bütün tədqiqatları nəzərdən keçirdik. Tədrisə dair tədqiqatlar PubMed, mütəxəssislərlə əlaqə və ədəbiyyatın araşdırılması yolu ilə əldə edilmişdir. Məlumatlar mühit, xəstələr, məlumat mənbələri, müəlliflərin aidiyyəti, müqayisə olunan qrupların tərifləri, nəzərdən keçirilmiş diaqnoz növləri, tənzimləyici dəyişənlər və ölüm üçün təsir qiymətləndirmələri və hər digər nəticə üzrə çıxarılmışdır. Ümumilikdə, 132 uyğun tədqiqatlar müəyyən edilmişdir, o cümlədən ölüm üzrə 93 və digər uyğun nəticələr üzrə 61 tədqiqatlar (22-si hər ikisini əhatə edir). Ölüm üçün mövcud tənzimlənmiş qiymətlərin sintezi tədris və tədris olunmayan səhiyyə strukturları üçün nisbi riskin 0.96 (95% etibar intervalı [EI], 0.93–1.00) olduğunu və az tədris olunanlara qarşı tədris olunmayanlar üçün nisbi riskin 1.04 (95% EI, 0.99–1.10) olduğunu göstərdi. Tədqiqatlar arasında əhəmiyyətli heterogenlik var idi (əsas analiz üçün I2 = 72%). Klinik və administrativ məlumat bazalarından istifadə edən tədqiqatlarda nəticələr oxşar idi. Həcmi/təcrübəni, ağırlığı və ko-morbidliyi tam tənzimləyən 14 tədqiqatda fərqlər görünmədi (nisbi risk 1.01). Kiçik tədqiqatlar daha böyük tədqiqatlardan fərqlənmədi. Bəzi diaqnozlarda fərqlər müşahidə olunurdu (məsələn, tədris xəstəxanalarında döş xərçəngi və serebrovaskulyar hadisələr üçün əhəmiyyətli dərəcədə yaxşı sağ qalma və tədris olunmayan xəstəxanalarda xolesistektomiyadan əhəmiyyətli dərəcədə yaxşı sağ qalma), amma bunlar kiçik miqyasda idi. Digər nəticələr müxtəlif olsa da, adətən tədris səhiyyə strukturları tədris olunmayanlardan daha yaxşı nəticə göstərmirdi. Nəticələr Mövcud məlumatlar qeyri-randomizasiya olunmuş dizaynla məhdudlaşdırılmışdır, amma ümumilikdə, səhiyyə müəssisəsinin tədris statusunun öz-özlüyündə xəstə nəticələrini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığı və ya pisləşdirdiyi qənaəti əldə olunmur. Xüsusi xəstəliklər üçün fərqlər istisna edilə bilməz, amma bunların kiçik olma ehtimalı var. |
13907928 | Normotensiv hamiləlikdə əsas neyrovaskulyar transduksiya azalır; Lakin, yüksəlmiş simpatik aktivasiya dövrlərində neyrovaskulyar transduksiyadakı dəyişikliklər haqqında az şey məlumdur. Biz hipotezi yoxladıq ki, əzələ simpatik sinir fəaliyyətinin soyuq presser stimuluna cavab verən gücləndirilmiş reaksiyasına baxmayaraq, normotensiv hamilə qadınlarda neyrovaskulyar transduksiyanın kəsilməsi qeyri-hamilə nəzarətlə müqayisədə damar müqaviməti və orta arterial təzyiqdə bənzər dəyişikliklər ilə nəticələnəcək. Əsas neyrovaskulyar transduksiya hamilə qadınlarda nəzarətlə müqayisədə azalmışdı, həm ümumi müqavimət, həm də orta arterial təzyiq və simpatik partlama tezliyinin kəsri olaraq ifadə olunduqda (0.32±0.07 ilə 0.58±0.16 mm Hg/L/dəq/partlama/dəq, P<0.001 və 2.4±0.7 ilə 3.6±0.8 mm Hg/partlamalar/dəq, P=0.001). Hamilə qadınlarla müqayisədə qeyri-hamilə nəzarətlərdə simpatik aktivasiya soyuq presser stimulunun bütün 3 dəqiqəsi boyunca daha yüksək idi. Zirvə simpatiksitasiya hamilə qadınlarda qeyri-hamilə qadınlarla müqayisədə daha böyük idi, təşviqat tezliyi ilə ifadə olunsa da (+17±13 ilə +7±8 partlamalar/dəq, P=0.049), partlama sıxlığı (+17±9 ilə +6±11 partlamalar/100 döyüntü, P=0.03), ya ümumi fəaliyyət (+950±660 ilə +363±414 vahidlər, P=0.04). Lakin, soyuq presser-indüksiyalı zirvə simpatiksitasiya zamanı neyrovaskulyar transduksiya hamilə qadınlarda azaldı (0.25±0.11 ilə 0.45±0.08 mm Hg/L/dəq/partlamalar/dəq, P<0.001 və 1.9±1.0 ilə 3.2±0.9 mm Hg/partlamalar/dəq, P=0.006). Bu səbəbdən, orta arterial təzyiq (93±21 ilə 99±6 mm Hg, P=0.4) və ümumi periferal müqavimət (12±3 ilə 14±3 mm Hg/L/dəq) hamilə və qeyri-hamilə qadınlar arasında zirvə simpatiksitasiya zamanı fərqlənmirdi. Bu məlumatlar göstərir ki, normotensiv hamiləliyin üçüncü trimestri neyrovaskulyar transduksiyanın azalması ilə əlaqəlidir, bu da simpatik çıxışın hemodinamik nəticələrdən ayrılmasına gətirib çıxarır, hətta soyuq presser-indüksiyalı simpatiksitasiya zamanı belə. |
13910150 | Blimp1 (Prdm1), ilkin cinsi hüceyrələrin (PGC-lər) əsas təyinedici amili, postimplantasiya epiblast hüceyrələrindən PGC spesifikasiyası zamanı Prdm14 ilə birlikdə birləşdirici rol oynayır. Onlar birgə erkən cinsi hüceyrələrdə epigenetik yenidən proqramlaşdırmanı təşəbbüs edərək, embrional kök hüceyrələrə (ESC-lər) ekvivalent olan potensial vəziyyətə doğru yönəldir. Halbuki, tək başına Prdm14 yenidən proqramlaşdırmanı təşviq edə bilir və pluripotent vəziyyətin yayılması üçün vacibdir, Blimp1-in oxşar şəkildə iştirak edib-etmədiyi məlum deyil. Genetik yanaşmadan istifadə edərək göstəririk ki, Blimp1 ESC-lərin və postimplantasiya epiblast kök hüceyrələrinin (epiSC-lər) əldə edilməsi və qorunması üçün vacib deyil. Xüsusən də, Blimp1 epiSC-lərin ESC-lərə yenidən proqramlaşdırılması üçün də vacib deyil. Beləliklə, Blimp1 PGC spesifikasiyası üçün məcburi olsa da, epiSC-lərin ESC-lərə geri dönməsini və sonradan onların saxlanmasını tələb etmir. Bu tədqiqat göstərir ki, somatik hüceyrələrin ESC-lərə proqramlaşdırılması da daxil olmaqla yenidən proqramlaşdırma, mütləq Blimp1-pozitiv PGC-yə bənzər bir mərhələ yolu ilə həyata keçirilə bilməz. |
13923140 | Avtoimmun xəstəliklərinin normal immun fiziologiyasının və tənzimlənməsinin balanssızlıq nəticəsində yarandığı düşünülür. Biz burada göstəririk ki, siçan xromosomu 3-də (Idd3) avtoimmun xəstəliklərə həssaslıq və müqavimət allelləri əsas immunorequlyator sitokin interleykin-2-nin (IL-2) fərqli ifadəsi ilə əlaqəlidir. İmmun homeostazın Idd3 ilə bağlı destabilizasiyanın əsas səbəbi olaraq təxminən ikiqat IL-2 azalmasının olduğunu birbaşa yoxlamaq üçün göstəririk ki, Il2 gen ifadəsinin mühəndisliklə yarıçatmazlığı yalnız T hüceyrəsi IL-2 istehsalını ikiqat azaltmır, həm də Il2-nin təbii meydana gələn həssaslıq allellerinin avtoimmun disreqlator təsirlərini təqlid edir. Hər iki genetik mexanizmlə əldə edilən IL-2 istehsalının azalması, immun homeostazının qorunması üçün kritik olan CD4+ CD25+ tənzimləyici T hüceyrələrinin funksiyasının azalması ilə əlaqəlidir. |
13931771 | Sitosolda və nüvədə müxtəlif ixtisaslaşmış domenlər təsvir olunmuşdur; lakin, mitoxondrial matrisdə bölünmə haqqında az məlumat var. GRSF1 (G-rich sequence factor 1) əvvəllər sitosolda lokalizasiya olunan bir RNT bağlayan protein kimi təsvir olunmuşdur. Biz müəyyən etdik ki, GRSF1-in bir izoformu mitoxondrial matrisdə xüsusi fokuslar şəklində yığılır. Bu fokuslar yeni yaranmış mitoxondrial RNT-dən ibarətdir və həmçinin RNase P adlı mitoxondrial RNT-prosessinqində iştirak edən bir fermenti də ehtiva edir. GRSF1-nin RNase P ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu və həm klassik, həm də tRNA-sız RNT prekursorlarının prosessinqi üçün lazım olduğu müəyyən edilmişdir. Onun yoxluğunda, ilkin RNT transkriptlərinin kəsilməsi anormal olur və nəticədə mitoxondrial kodlanmış zülalların ifadesi azalır və mitoxondrial disfunksiya meydana gəlir. Tapıntılarımız göstərir ki, GRSF1 və RNase P ehtiva edən fokuslar, ilkin RNT transkriptlərinin işlənmək üçün toplandığı yerlərə uyğundur. Bu böyük ribonukleoprotein strukturlarını "mitoxondrial RNT qranul" adlandırdıq. |
13940200 | Genom miqyasında assosiasiya tədqiqatları indi xəstəliklə əlaqəli xromosom bölgələrini müəyyənləşdirir. Ancaq hətta təsdiqedici təkrarlanma qəti olsa belə, təsirli variant(lar)ın lokalizasiyası geniş miqyaslı yenidən ardıcıllıq daşıma, geniş genotipləşmə və statistik analizlər tələb edir, bu isə böyük nümunə dəstlərində hədəflənmiş funksional tədqiqatlara gətirib çıxarır. Burada, biz, interleykin 2 reseptor alfa (IL2RA) gen bölgəsində tip 1 diabet (T1D) assosiasiyasını 14 və 40 kb-lıq örtüşən bölgələri əhatə edən iki müstəqil SNP qrupuna lokalizasiya etmişik, bu bölgələr IL2RA intron 1 və IL2RA və RBM17-in 5′ bölgələrini əhatə edir (odds ratio = 2.04, 95% etibar intervalı = 1.70–2.45; P = 1.92 × 10−28; kontrol tezliyi = 0.635). Üstəlik, biz IL2RA T1D həssaslıq genotiplərini, biomarker, həll olunan IL-2RA-nın daha aşağı dövriyyə səviyyələri ilə əlaqələndirmişik (P = 6.28 × 10−28), bu da irsi aşağı immun cavabın T1D-yə meyli göstərdiyini irəli sürür. |
13956305 | Ankilozan spondilit (AS) HLA-B*27 əsas genetik risk faktoru olan, lakin AS-nin etiologiyasında rolu hələ də aydın olmayan, ortaq və yüksək dərəcədə irsi olan iltihabi artritdir. MHC həssaslıq lokuslarının genetik əsaslarını daha yaxşı başa düşmək üçün Avropa mənşəli 22,647 AS hadisə və nəzarətdə 7,264 MHC SNP-lərini genotipləşdirdik. SNP-ləri, klassik HLA allellərini və HLA zülalları daxilindəki amin turşusu qalıqlarını impütasiya etdik və bunları AS vəziyyəti ilə əlaqəsinə görə sınaqdan keçirdik. Burada HLA-B*27 allellərinin təsirlərindən əlavə, bir neçə digər HLA-B allellərinin də həssaslığa təsir etdiyini göstəririk. HLA-B-də əlaqəli haplotipləri nəzarətdə saxladıqdan sonra HLA-A, HLA-DPB1 və HLA-DRB1 lokuslarında variantlarla müstəqil assosiasiyaları müşahidə edirik. Həmçinin ERAP1 SNP rs30187-nin əlaqəsinin yalnız HLA-B*27 daşıyıcıları ilə məhdudlaşmadığını, həmçinin HLA-B*27 genotipindən müstəqil olaraq HLA-B*40:01 daşıyıcılarında da tapıldığını nümayiş etdiririk. |
13980338 | Böyüklərdəki qan yaradan kök hüceyrələrinin (HSC) öz-özünü yeniləməsindəki müxtəliflik, HSC funksiyasının əsasını təşkil edən molekulyar çərçivəni anlamağımızı çətinləşdirir. Gen ifadə tədqiqatları, HSC çoxaltıları və kütləvi HSC populyasiyalarında olan çirkləndirici qeyri-HSC hüceyrələrinin olması ilə maneələrlə üzləşib. Siçan HSC-lərinin gen ifadə proqramını daha dərindən öyrənmək üçün biz tək-hüceyrə funksional təcrübələrini axın sitometrik indeks çeşidləmə və tək-hüceyrə gen ifadə təcrübələri ilə birləşdirdik. Bu məlumatların bioinformatik birləşdirilməsi ilə, qeyri-HSC-ləri HSC-lərdən ayran qərəzsiz bir çeşidləmə strategiyası dizayn etdik və zəngin populyasiyadan istifadə edilən tək-hüceyrə transplantasiyası təcrübələri, uzunmüddətli davamlı öz-özünü yeniləmə ilə əlaqəli açar molekulları müəyyən etmək üçün RNA-seq məlumatları ilə birləşdirildi və funksional kök hüceyrə aktivliyi ilə əlaqəli tək-hüceyrə molekulyar məlumat dəsti yarandı. Sonda, bu yanaşmanın başqa bir kök hüceyrə sistemində müəyyən edilmiş hüceyrə funksiyaları ilə açar molekulları əlaqələndirmək üçün geniş tətbiq olunmasını göstərdik. |
14075252 | Paraneoplastik trombositoz bir çox bərk şişlərlə əlaqələndirilir və tez-tez azalmış sağ qalma ilə əlaqəli olur. Son tədqiqatlar göstərir ki, trombositlər və şiş hüceyrələri arasında qarşılıqlı təsirli bir patogen feed back dövrü mövcud ola bilər, bu qarşılıqlı təsirlər şiş böyüməsi/mastasizı və trombositoz/trombosit aktivləşdirilməsi ilə əlaqədardır. Təşkil edilən xüsusi molekulyar yollar tapılmışdır ki, şişlər trombosit istehsalını və aktivləşməsini stimullaşdıra bilər; aktivləşdirilmiş trombositlər isə öz növbəsində şiş böyüməsini və mastasizı təşviq edə bilər. Bütövlükdə bu nəticələr terapiya müdaxiləsi üçün yeni potensial hədəflər təqdim edir. |
14079881 | MƏQSƏD Yaşa görə düşən ölüm və mühüm yaşla əlaqəli fenotiplərin sağ qalma ilə əlaqəli olub olmadığını müəyyən etmək. DİZAYN 2008-ci ilin yanvarına qədər müəyyən edilən əkizlərin sağ qalması ilə təqib olunma, bu dövrdə 675 (37%) həyatını itirmişdi. TƏTBİQ Danimarkada əhali əsaslı əkiz kohortası. İŞTİRAKÇILAR 20 tibb bacısı, 10 gənc kişi və 11 yaşlı qadın (qiymətləndiricilər); 70 yaş və daha yuxarı yaşda olan 1826 əkiz. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Qiymətləndiricilər: əkizlərin fotoşəkillərindən perceived age (qavranılan yaş). Əkizlər: fiziki və kognitiv testlər və yaşlanmanın molekulyar biomarkeri (leykosit telomer uzunluğu). NƏTİCƏLƏR Üç qiymətləndirici qrupunda da qavranılan yaş sağ qalma ilə əhəmiyyətli şəkildə əlaqəli idi, hətta xronoloji yaş, cins və tərbiyə mühitinə görə düzəliş edildikdən sonra belə. Qavranılan yaş, fiziki və kognitiv funksiyaların daha da düzəlişindən sonra belə sağ qalma ilə əhəmiyyətli şəkildə əlaqəli idi. Ekiz cütünün qoca göründüyü əkizin əvvəlcə ölmə ehtimalı, əkiz cütündəki qavranılan yaş fərqinin artması ilə artdı - yəni, cütdəki qavranılan yaş fərqi nə qədər böyük olarsa, daha qoca göründüyü əkizin əvvəlcə ölmə ehtimalı daha yüksəkdir. Əkiz analizləri, qavranılan yaş və sağ qalma arasındakı ümumi genetik faktorların hər ikisinə də təsir etdiyini göstərirdi. Xronoloji yaş və cinsə nəzarət edildikdə, qavranılan yaş həmçinin əhəmiyyətli şəkildə fiziki və kognitiv funksionallıq və leykosit telomer uzunluğu ilə əlaqəli idi. NƏTİCƏ Qavranılan yaş - klinisyenlər tərəfindən xəstənin sağlamlığının ümumi göstəricisi kimi geniş şəkildə istifadə edilən - 70 yaş və yuxarı olan insanlar arasında sağ qalmağı proqnozlaşdıran və mühüm funksional və molekulyar yaşlanma fenotipləri ilə əlaqəli olan güclü bir yaşlanma biomarkeridir. |
14195528 | Primatların frontal korteksinin vokal ünsiyyətdə rolu və onun dilin təkamülündəki önəmi mübahisəli bir tarixə sahibdir. Dəlillər göstərir ki, ventrolateral prefrontal korteks neyronlarının vokalizasiyanı işləməsi baş verir, vokal-motor fəaliyyəti isə əsasən subkortikal olduğu düşünülür və bu, insanlardan fərqli bir neyron arxitekturasına işarə edir. Təbii vokal ünsiyyət zamanı neyron fəaliyyəti ilə bağlı birbaşa faktlar məhduddur, çünki əvvəlki araşdırmalar oturaq vəziyyətində olan heyvanlarda aparılıb. Burada biz sərbəst hərəkət edən marmosetlərin antiphonal çağırış adlanan təbii vokal davranışı ilə məşğul olan zaman prefrontal və premotor korteksinin müxtəlif bölgələrində tək neyron fəaliyyətini qeyd etdik. Məqsədimiz təbii, aktiv ünsiyyət kontekstində marmoset frontal korteksindəki neyronların vokal-siqnal işləməsi və/və ya vokal-motor istehsalı zamanı reaksiyalar göstərib-göstərmədiyini müəyyən etmək idi. Səs çıxarışı zamanı tək neyron fəaliyyətində motor ilə əlaqəli dəyişiklikləri müşahidə etdik, lakin bu təbii davranış zamanı vokalizasiyanı işləmək üçün nisbətən zəif sensor reaksiyalar müşahidə olundu. Vokal-motor reaksiyalar həm çağırış istehsalından əvvəl, həm də çağırış zamanı baş verirdi və hər vokalizasiya nəbzinin vaxtına bağlı idi. Nisbətən zəif sensor reaksiyalara baxmayaraq, populyasiya klassifikatoru antiphonal reaksiyanı tətikləyən vokalizasiya stimullarının təqdimatları zamanı baş verən neyron fəaliyyətini ayırd edə bildi. Bu tapıntılar qeyri-insan primat frontal korteks neyronlarının təbii ünsiyyətdə oynadığı rolu işarə edir və bu neokortikal bölgələrin vokal davranışlar zamanı funksional töhfələrinin daha dəqiq testləri üçün mühüm təməl təmin edir. |
14241418 | Fosfatidilinozitol-3-kinaz (PI3K) yolunun tənzimlənməsinin pozulması insan xərçəngində ümumi hallardan biridir, ya on hromosomundan silinmiş şiş baskılayıcısı fosfataz və tensin homoloqunun inaktivləşdirilməsi, ya da p110-alfanın aktivləşdirici mutasiyaları vasitəsilə. Bu hotspot mutasiyalar enzimin onkogenik fəaliyyətinə səbəb olur və anti-HER2 antikor trastuzumaba qarşı terapevtik müqavimətə töhfə verir. Buna görə də, PI3K yolu xərçəng terapiyası üçün cəlbedici hədəfdir. Biz PI3K və yamak tələb edən məməli hədəf (mTOR) yollarının dual inhibitoru NVP-BEZ235-i tədqiq etmişik. NVP-BEZ235 döş xərçəngi hüceyrələrində downstream effektorlar Akt, S6 ribosomal protein və 4EBP1-in aktivləşdirilməsini inhibə etdi. NVP-BEZ235-in antiproliferativ fəaliyyəti fərqli mənşə və mutasiya vəziyyətinə malik 21 xərçəng hüceyrə xəttində allosterik seçici mTOR komleks inhibitörü everolimusa nisbətən üstün idi. mTOR inhibəsi səbəbiylə təsvir olunan Akt aktivləşdirilməsi NVP-BEZ235-in daha yüksək dozaları ilə qarşısı alındı. NVP-BEZ235 onkogenik p110-alfa, E545K və H1047R mutasiyalarının səbəb olduğu PI3K/mTOR yolunun hiperaktivləşməsini geri çevirib və bu mutasiyaları ekzogen olaraq ifadə edən və trastuzumaba davamlı olan HER2-amplifikasiyalı BT474 hüceyrələrinin proliferasiyasını inhibə edib. Trastuzumaba davamlı BT474 H1047R döş xərçəngi xenograftlarında, NVP-BEZ235 PI3K siqnallaşdırılmasını inhibə edib və güclü antitumor fəaliyyət göstərib. Müalicə edilən heyvanlarda farmakoloji aktiv dozalarda PI3K siqnallaşdırmasının dəridə tam inhibəsi var idi, bu dəriyi farmakodinamik tədqiqatlar üçün surroqat toxuma kimi tə´klif edir. Nəticə olaraq, NVP-BEZ235 pi3K/mTOR oxunu inhibə edir və həm vəhşi tip, həm də mutasiyalı p110-alfa ilə xərçəng hüceyrələrində antiproliferativ və antitumor fəaliyyət göstərir. |
14260013 | ARAF Fəaliyyətli bir peyvəndin olmadığı halda, QİÇS qlobal səviyyədə yayılmağa davam edir və bu, onun ötürülməsinə məhdudiyyət qoymaq üçün yeni strategiyaların lazım olduğunu vurğulayır. Antiretrovirus dərmanları ilə PƏP (profillaktik tədbirlər) çox effektiv və qənaətcil üsullar müəyyən edilərsə, effektiv müdaxilə strategiyası ola bilər. Biz, insan ötürülməsinə çox uyğun olan makak modelindən istifadə edərək, artan antiviral aktivliyi olan gündəlik və aralıq PƏP metodlarını qiymətləndirdik. METODLAR VƏ TƏCRÜBƏLƏR Biz 14 həftəlik təkrarlı rektal virus tətqiqatları ilə bir makak modelindən istifadə etdik. Hər biri altı rhesus makakından ibarət olan üç qrupa gündəlik olaraq üç dərman müalicəsi təqdim edildi. Birinci qrupa emtrisitabin (FTC) ilə insan ekvivalent dozu subkutan olaraq tətbiq edildi, ikinci qrup FTC və tenofovir-disoproksil fumaratın (TDF) insan ekvivalent dozasını oral olaraq aldı və üçüncü qrup FTC-yə bənzər bir dozajı və tenofovirin yüksək dozasını subkutan olaraq aldı. Dördüncü altı rhesus makakı qrupu (qrup 4) aralıq olaraq PƏP metodunu yalnız hər həftə virus tətqiqatından 2 saat əvvəl və 24 saat sonra qrup 3-ə bənzər şəkildə qəbul etdi. Nəticələr heç bir dərman müalicəsi almayan 18 kontrol makakı ilə müqayisə edildi. Qrup 1 və 2-də müalicə olunan makakların infeksiya riski müalicə olunmayan makaklara nisbətən 3,8 və 7,8 dəfə daha aşağı idi (müvafiq olaraq p=0.02 və p=0.008). Qrup 3-də olan bütün altı makak qorundu. Keçirici infeksiyalar kəskin viremiya ilə kəsilmişdi; altı heyvandan ikisində dərmana qarşı müqavimət müşahidə edildi. Qrup 4-də aralıq PƏP qəbul edən bütün altı heyvan qorundu. XƏÜLƏLƏR Bu model gündəlik PƏP üçün tək bir dərmanın qoruyucu ola biləcəyini, lakin qoruma səviyyəsini artırmaq üçün antiretrovirus dərmanların birləşməsinin tələb oluna biləcəyini göstərir. Qısa amma güclü aralıq PƏP bu SHİV/makak modelində gündəlik PƏP-ə bərabər bir qoruma təmin edə bilər. Bu nəticələr PƏP-in QİÇS-in qarşısının alınması üçün insan klinik təcrübələrinə dəstək verir və perspektivli PƏP üsullarını müəyyən edir. |
14332945 | İnsanda xərçənglər onkogenlər tərəfindən induksiya edilən DNT replikasiya stresinin (DRS) mövcudluğu ilə xarakterizə edilir və bu da onları zədələnmiş DNT replikasiya çəngəlləri üçün qırılma-induksiya replikasiya (BIR) kimi təmir yollarından asılı edir. BIR-i daha yaxşı başa düşmək üçün, onkogenik siklin E aşırı ifadə edildikdə, G1-dən S fazasına keçidi maneə törədən genləri hədəfləyən siRNA ekranı həyata keçirdik. RAD52, normal inkişaf üçün siçanlarda vacib olmayan bir gen, ən diqqət çəkən tapıntılardan biri idi. Çəngəl çökməsi onkogenlər və ya kimyəvi maddələr tərəfindən indükə olunduqda, Rad52 proteini DRS foklarına lokalizasiya edildi. SiRNA ilə Rad52-nin azalması və ya CRISPR/Cas9 vasitəsilə genin nokautu çökən çəngəllərin yenidən başlamasını pozdu və DRS yaşayan hüceyrələrdə DNT zədələnməsinə səbəb oldu. Bundan əlavə, heterozigot APC mutasiyalı xərçəngə meylli siçanlarda, Rad52 geninin homozigot delesiyası şişlərin inkişafını azaltdı və ömrünü uzatdı. Buna görə də təklif edirik ki, məməli RAD52 xərçəng hüceyrələrində çökən DNT replikasiya çəngəllərinin təmirini təmin edir. |
14338915 | CENP-A-nın sentromerlərə spesifik daxil edilməsini təmin edən mexanizmlər zəif başa düşülür. Mis16 və Mis18 CENP-A-nın sentromerlərdə lokallaşdırılması üçün tələb olunur və cəncidi maya xəncıyindən insana qədər qorunan bir kompleks meydana gətirir. Kinetoçor domeninin susdurulmasını azaldan cəncidi maya sim1 mutantları cücərən maya Scm3(Sc)-nin ortoloqu olan Scm3(Sp)-də qüsurludur. Scm3(Sp) öz sentromer yerləşməsində Mis16/18-ə bağlıdır və onlar kimi gec anafazada sentromerlərə cəlb olunur. Əhəmiyyətli olan odur ki, Scm3(Sp) CENP-A(Cnp1) ilə eyni-affinlikdən təmizlənir və in vitro olaraq CENP-A(Cnp1) ilə əlaqələndirilir, lakin bütöv CENP-A(Cnp1) xromatinindən asılı olmayaraq lokallaşdırılır və xromatindan fərqli olaraq sərbəst buraxılır. Scm3(Sc)-nin cücərən maya nöqtə sentromerlərində CENP-A(Cse4) və histon H4 ilə unik bir heksamerik nukleosom meydana gətirdiyi təklif edilsə də, biz Scm3(Sp)-nin bir CENP-A(Cnp1) reseptoru/yığma faktoru kimi fəaliyyət göstərdiyi və Mis16 və Mis18 ilə əməkdaşlıq edərək Sim3 eskortdan CENP-A(Cnp1) qəbul etdiyini və CENP-A(Cnp1)-nin subkinetoçor xromatinə yığılmasını vasitəçilik etdiyi modelə üstünlük veririk. |
14340571 | Fon Celiak xəstəliyi, malabsorbsiya, qida çatışmazlığı və müxtəlif klinik təzahürlərlə xarakterizə olunan kiçik bağırsaq iltihabı xəstəliyidir. Bu, qida gluteniə qarşı qeyri-adekvat immun cavab səbəbindən yaranır və glutensiz pəhrizlə müalicə edilir. Son diyetik tədqiqatlar yulafın celiak xəstələri üçün təhlükəsiz olduğunu, və indi celiak xəstəliyi pəhrizinə yulafın tez-tez daxil edildiyini göstərmişdir. Bu tədqiqatın məqsədi celiak xəstəliyində yulaf intoleransının olub-olmadığını araşdırmaq və bu intoleransın altında yatan hüceyrələri və prosesləri xarakterizə etmək idi. Metodlar və Nəticələr Yulaf qəbul tarixi olan celiak xəstəliyi ilə olan doqquz yetkin seçdik. Dörd xəstədə yulaf tərkibli pəhriz zamanı klinik simptomlar, və bu dörd xəstədən üçündə yulaf qəbulu zamanı celiac xəstəliyi üçün xarakterik bağırsaq iltihabı müşahidə edildi. Bu üç xəstədən və yulafı dözə bilən görünən iki digər xəstədən avenin-spesifik və reaktiv bağırsaq T-hüceyrə xətləri təyin etdik. Avenin-reaktiv T-hüceyrə xətləri avenin peptidlərini HLA-DQ2 çərçivəsində tanıdı. Bu peptidlərin ardıcılqları prolin və glutamin qalıqları ilə zəngindir və buğda gluteni epitoplara yaxından bənzəyir. Toxuma transglutaminazasının vasitəçiliyi ilə deamidasiya (glutamin→glutamik turşu çevrilməsi) avenin epitop yaranmasında iştirak edirdi. Nəticələr Bəzi celiac xəstələrində mukozal aveninə-reaktiv T-hüceyrələr olduğunu və bunun mukozal iltihaba səbəb ola biləcəyini nəticələndik. Yulaf intoleransı, yulaf yeyən, lakin əks halda qəti glutensiz pəhrizə riayət edən celiac xəstələrində çəkiklik atrofiyası və iltihaba səbəb ola bilər. Yulaf yeyən celiac xəstələrinin klinik izlənməsi məsləhətdir. |
14376683 | Qeyri-zərfdən ibarət olan bacilliform viruslar, dairəvi ikizəncirli DNT genomuna malik olduğu bilinən ikinci bitki virusları qrupudur. Biz Commelina mellow mottle virusunun (CoYMV) viral transkriptini xarakterizə etmiş və onun genomunun tam ardıcıllığını müəyyənləşdirmişik. Viral transkriptin analizi göstərir ki, virus 120 nukleotid uzunluğunda bir ucunda artıq olan genom-uzunluqlu vahid transkript kodlayır. Transkriptlərin bir hissəsi poliadenilləşmişdir, lakin əsas hissəsi poliadenilləşmiş deyil. Genom ardıcıllığının analizi göstərir ki, genomun ölçüsü 7489 bp-dır və transkript edilmiş zəncir 23, 15 və 216 kd ağırlığında proteinləri kodlamağa qadir olan üç açıq oxunma çərçivəsini ehtiva edir. 25 və 15 kd proteinlərin funksiyası naməlumdur. 216 kd polipeptid ilə kələm mozaika virusunun zərf zülalı və proteaz/əks- transkriptaza poliproteini arasındakı oxşarlıqlar göstərir ki, 216 kd polipeptid proteolitik olaraq parçalanaraq virion zərf zülalını, proteazı və replikanı (əks transkriptaza və ribonukleaza H) əmələ gətirir. Hər bir CoYMV genom zənciri sahəyə xas diskontinuitetlərlə kəsilmişdir. Bu diskontinuitetlərin 5'-sonlarının yerləri və CoYMV transkriptində sitostolik başlanğıc metionin transfer RNT-nin 3'-sonu ilə hibridizasiya edə bilən bir cismin varlığı və yeri əks transkripsiya ilə replikasiyanı dəstəkləyir. Biz 1.3 CoYMV genomunu ehtiva edən bir konstruktun CoYMV-nin sahibi olan Commelina diffusa-ya Aqrobakteriya vasitəsilə infeksiyaya uğradıldıqda yoluxucu olduğunu nümayiş etdirmişik. |
14407673 | ƏSAS NƏZƏRİYYƏ Hemizigot defisitiya Krüppel-a bənzəyən faktor 2-nin (KLF2) transkripsiya faktoru daha əvvəl hiperxolesterolemiyalı siçanlarda aterosklerozu artırdığı göstərilmişdir. Ancaq KLF2 defisitiya səbəbilə artan aterosklerozdan cavabdeh olan hüceyrə növü müəyyən edilməmişdir. Bu tədqiqat mieloid hüceyrə-spesifik KLF2 inaktivasiyasının aterosklerozda təsirini araşdırmışdır. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Kre/loxP rekombinasiyası ilə hüceyrəyə spesifik nokaut siçanları yaradılmışdır. Mieloid-spesifik Klf2 nokaut (myeKlf2(-/-)) siçanlarından ayrılmış makrofaqlar, aktivləşməyə, qütbləşməyə və lipid yığılmasına qarşı cavabda myeKlf2(+/+) makrofaqlarla oxşar idi. Ancaq, myeKlf2(+/+) makrofaqlarla müqayisədə, myeKlf2(-/-) makrofaqlar endotel hüceyrələrinə daha möhkəm yapışırdı. MyeKlf2(-/-) siçanlardan olan neytronlar da endotel hüceyrələrinə daha möhkəm yapışırdı və myeKlf2(+/+) neytronlarla müqayisədə 24 saatlıq mədəniyyətdə daha az müddət sağ qalırdı. MyeKlf2(-/-) siçanlar, Ldlr(-/-) siçanlarla mate edildiyi və yüksək yağ və yüksək xolesterol diyeti ilə bəsləndiyi zaman, myeKlf2(+/+)Ldlr(-/-) zibil qardaşları ilə müqayisədə, myeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) siçanlarda əhəmiyyətli dərəcədə ateroskleroz artışı müşahidə edilmişdir. MyeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) siçanlarda artan ateroskleroz, myeKlf2(+/+)Ldlr(-/-) siçanlara nisbətən, lezyon sahələrində neytronların və makrofaqların yüksək mövcudluğu, myeloperoksidazla yanaşı xlorlu və nitrosillənmiş tirozilin epitoplarının artması ilə əlaqələndirilmişdir. SONUCLAR Bu tədqiqat mieloid KLF2 ifadesinin aterosklerozu modulyasiya etdiyi rolunu sənədləşdirir. Neytronların yığılması və mieloid-spesifik KLF2 defisitiya ilə aterosklerozun irəliləməsi, neytronların vaskulyar oksidatif stresi və aterosklerozu təşviq etməsinin əhəmiyyətini vurğulayır. Kollektiv olaraq, bu nəticələr KLF2 ifadesini artırmağın aterosklerozun profilaktikası və müalicəsi üçün yeni bir strategiya ola biləcəyini irəli sürür. |
14437255 | Uyğunsuzlaşmamış audiovisual nitq, hətta səs-küydən azad şəraitdə belə, dinləyicinin danışılma qabiliyyətini artırır. Uyğunsuz eşitmə və vizual məlumat eyni vaxtda təqdim edildikdə, bu, dinləyicinin qavranılmasına mane ola bilər və hətta həmin məlumatlardan heç birində təqdim olunmayan informasiyanın qavranılmasına səbəb ola bilər. Bu təsirlərin neyral əsaslarını araşdırmağa çalışan səylər çox vaxt məkan və temporal baxımdan uyğun olan fərdi audiovisual hecaların xüsusi halına diqqət yetirmiş, təbii, fasiləsiz nitq hallarında işlər daha az aparılmışdır. Son zamanlar elektro-fizioloji tədqiqatlar fasiləsiz eşidilən nitqə kortikal cavab ölçümlərinin çoxölçülü analiz metodları istifadə edilərək asanlıqla əldə oluna biləcəyini göstərmişdir. Burada, biz bu metodları fasiləsiz nitq kontekstində multimodal inteqrasiyanın indeksini təqdim edərək, audiovisual nitq halına tətbiq edirik. Xüsusilə, fasiləsiz davam edən audiovisual nitqin zaman və kontekstual uyğunluğunun insanlarda nitq zərfinin kortikal kodlanmasına necə təsir etdiyini elektroensefaloqrafiya istifadə edərək incələyirik. Biz göstəririk ki, uyğun gələn audiovisual nitqin təqdimatı, səs-küy olmayan şəraitdə nitq zərfinin kortikal təmsilini artırır. Əlavə olaraq, göstəririk ki, bu, unimodal stimulasiya zamanı xüsusilə aktiv olmayan neyron generatorlarının qatqısı hesabına baş verir və ən çox heca sürətinə uyğun temporal miqyasda (2-6 Hz) özünü göstərir. Nəticədə, məlumatlarımız göstərir ki, eşitmə və vizual axınlar həm temporally, həm də kontekstual olaraq uyğun gəlmədikdə nitq zərfinə neyron uyğunlaşması inhibə olunur. ÄHƏMİYYƏT BƏYANI Bir danışanın üzünü danışarkən görmək, dinləyicinin nə dediyini başa düşməyə böyük kömək edə bilər. Bu, danışanın üz hərəkətləri nəyi dediyini, lakin eyni zamanda, nə vaxt dediyini barədə məlumat verdiyi üçün doğrudur. Beynin bu zamanlama əlaqəsini fasiləsiz eşitmə və vizual nitqdən məlumatları birləşdirmək üçün necə istifadə etdiyini öyrənmək metodoloji baxımdan ənənəvi olaraq çətin idi. Burada biz bunu nisbətən ucuz və qeyri-invaziv saçlıqabıq qeydiyyatları istifadə edərək yerinə yetirmək üçün yeni bir yanaşma təqdim edirik. Xüsusilə, müşayiət olunan vizual nitq signalının eyni zamanlamaya sahib olduğu zaman beynin eşidilən nitqi təmsil etməsinin artırılmasını göstəririk. Əlavə olaraq, göstəririk ki, bu artım ən çox hecanın ortalama uzunluğuna uyğun gələn vaxt miqyasında nəzərə çarpır. |
14500725 | ƏSAS MƏLUMAT Sub-sahara Afrika'sından (SSA) həkimlərin yüksək gəlirli ölkələrə geniş miqyaslı emiqrasiyası ciddi inkişaf problemdir. Məqsədimiz ABŞ-da həkim işçi qüvvəsində olan SSA həkimlərinin cari emiqrasiya meyllərini müəyyən etmək idi. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Biz Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (ÜST) Qlobal Səhiyyə İşçi Statistikaları üzrə həkim məlumatlarını ABŞ-da təlim keçmiş və ya doğulmuş həkimlər haqqında 2011 Amerika Tibb Assosiasiyası Həkim Masterfaylından (AMA-PM) məzuniyyət və yaşayış məlumatları ilə birlikdə təhlil etdik. Emiqrasiya nisbətlərini, ABŞ-a daxil olma ilini, emiqrasiya əvvəl təcrübə illərini və ABŞ-da qalma müddətini təxmin etdik. 2011 AMA-PM-ə görə, 28 SSA ölkəsində anadan olmuş və ya təlim keçmiş 10,819 həkim var idi. Onların 68% (n = 7,370) SSA-da, 20% (n = 2,126) ABŞ-da və 12% (n = 1,323) həm SSA, həm də ABŞ-da təlim görməmişdir. Aktiv həkimlərin (yaşı ≤ 70 il) ümumi sayının 96%-ni (n = 10,377) təşkil etdiyini təxmin etdik. 2002-2011-ci illər arasında SSA-da təlim keçmiş həkimlərin emiqrasiya meylləri bütün əsas mənbə ölkələr üçün artmışdır; Cənubi Afrika istisnadır. Onun ABŞ-a həkim miqrasiyası 8% (-156) azalmışdır. Son onillikdə miqrasiya artımı Nigeriyada >50% (+1,113) və Qana (+243), Efiopiya (+274) >100%, və Sudanda >200% (+244) olmuşdur. Liberiya ABŞ-a miqrasiyadan ən çox təsirlənmişdir; 2011 AMA-PM-də həkimlərinin 77%-i (n = 175) təxmin olunur. Orta hesabla, SSA-da təlim keçmiş həkimlər ABŞ-da 18 il qalıblar. Onlar ABŞ-a daxil olmaqdan əvvəl 6.5 il təcrübə keçiblər və yarısından çoxu struktur tənzimləmə proqramlarının tətbiqi illərində (1984-1999) emiqrasiya etmişdir. NƏTİCƏ SSA-dan ABŞ-a həkim emiqrasiyası əksər mənbə ölkələri üçün artır. ABŞ və SSA ölkələri tərəfindən geniş miqyaslı siyasətlər həyata keçirilməsə, cari emiqrasiya meylləri davam edəcək və ABŞ, ən çox ehtiyac duyulan qitədən SSA həkimlərinin əksəriyyətinin başlıca məkanı olaraq qalacaq. Məqalənin növbəti hissəsində redaktorların xülasəsinə baxın. |
14541844 | Eukaryotik hüceyrələr arasında yüksək dərəcədə qorunan AMP-aktivləşdirilmiş kinaza (AMPK) karbon metabolizmasının əsas tənzimləyicisidir. Maya hüceyrələrində (Snf1) AMPK ətrafında olan tam qarşılıqlı təsir şəbəkəsini xəritəyə salmaq və onun tənzimləyici alt subüniti Snf4-nün rolunu qiymətləndirmək üçün biz vəhşi tip, Deltasnf1, Deltasnf4 və Deltasnf1Deltasnf4 nokaut ştammlarında qlobal mRNA, protein və metabolit səviyyələrini ölçdük. Yeni inkişaf etdirilmiş dörd hesablama alətindən, o cümlədən yeni DOGMA alt-şəbəkə analizindən istifadə edərək, mayada Snf1 kinazasının qlobal rolunu ortaya çıxarmaq məqsədilə üç səviyyəli ome-data inteqrasiyasının faydalarını göstərdik. İlk dəfə olaraq Snf1-nin gen və protein ifadə səviyyələrində qlobal tənzimləməsini müəyyən etdik və göstərdik ki, maya Snf1 enerji metabolizmasının idarə olunmasında daha əvvəl qeyd olunandan daha geniş bir funksiyaya malikdir. Əlavə olaraq, Snf1 və Snf4-nün tamamlayıcı rollarını müəyyən etdik. İnsanlarda AMPK-nın funksiyasına bənzər olaraq, tapıntılarımız göstərdi ki, Snf1 aşağı enerji yoxlama nöqtəsidir və maya AMPK-nın məməlilərdəki qlobal tənzimlənməsinin molekulyar mexanizmlərini öyrənmək üçün model sistem kimi daha geniş şəkildə istifadə oluna bilər, bu tənzimlənmənin uğursuzluğu isə metabolik xəstəliklərə səbəb olur. |
14606752 | MƏQSƏD Migrain, gərginlik tipli və qarışıq baş ağrılarının müalicəsində trisiklik antidepresantların effektivliyi və nisbətən mənfi təsirlərini qiymətləndirmək. DİZAYN Meta-analiz. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ Medline, Embase, Cochrane Trials Registry, və PsycLIT. İncelənən tədqiqatlar Dörd həftə ərzində yalnız trisiklik müalicə alan böyüklərin randomizə edilmiş sınaqları. MƏLUMAT ÇIXARILIŞI Baş ağrılarının tezliyi (migren üçün baş ağrısı hücumlarının sayı və gərginlik tipli baş ağrıları üçün baş ağrısı günlərinin sayı), baş ağrısının şiddəti və baş ağrısı indeksi. NƏTİCƏLƏR 37 tədqiqat tələblərə cavab verdi. Trisikliklər gərginlik tipli baş ağrısı olan günlərin sayını və migren hücumlarının sayını placebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı (ortalama standartlaşdırılmış orta fərq -1.29, 95% etibar intervalları -2.18 ilə -0.39 və -0.70, -0.93 ilə -0.48) amma selektiv serotonin geri qazanma inhibitorlari (SSRI) ilə müqayisədə yox (-0.80, -2.63 ilə 0.02 və -0.20, -0.60 ilə 0.19). Trisikliklərin təsiri müalicə müddəti uzandıqca artırdı (β=-0.11, 95% etibar intervalları -0.63 ilə -0.15; P<0.0005). Trisikliklər həmçinin baş ağrılarının şiddətini ən azı 50% azaltmağa daha çox meylli idilər nə ki placebo (gərginlik tipli: nisbət riski 1.41, 95% etibar intervalları 1.02 ilə 1.89; migren: 1.80, 1.24 ilə 2.62) və ya selektiv serotonin geri qazanma inhibitorleri (1.73, 1.34 ilə 2.22 və 1.72, 1.15 ilə 2.55). Trisikliklər, placebo (1.53, 95% etibar intervalları 1.11 ilə 2.12) və selektiv serotonin geri qazanma inhibitorlarından (2.22, 1.52 ilə 3.32), daxildir quru ağız (P<0.0005 hər ikisi üçün), yuxululuq (P<0.0005 hər ikisi üçün) və kilo alma (P<0.001 hər ikisi üçün), daha çox mənfi təsir yaradır, amma dayanma dərəcələrini artırmır (placebo: 1.22, 0.83 ilə 1.80, selektiv serotonin geri qazanma inhibitorlari: 1.16, 0.81 ilə 2.97). NƏTİCƏ Trisiklik antidepresantlar migren və gərginlik tipli baş ağrılarının qarşısını almaqda təsirlidir və selektiv serotonin geri qazanma inhibitorlarından daha təsirlidir, baxmayaraq ki, daha çox mənfi təsirləri var. Trisikliklərin təsirliliyi zaman keçdikcə artır. |
14610165 | Antisens transkripsiyası bir çox genomlarda geniş yayılıb; lakin, nə qədər funksional olduğu mübahisəli mövzudur. Biz, Arabidopsis FLOWERING LOCUS C (FLC) də istehsal olunan COOLAIR adlanan uzun qeyri-kodlaşdırıcı antisens transkriptlərin funksionallığını araşdırırıq. COOLAIR əsas məna transkriptinin poly(A) sahəsinin dərhal aşağısında başlayır və ya erkən bitir, ya da FLC promotor sahəsinə qədər uzanır. İndi biz göstəririk ki, COOLAIR-in splicing funksional olaraq vacibdir. Bu, əsas spliceosom komponenti PRP8-dəki hipomorfik mutasiyanın analizi vasitəsilə üzə çıxarıldı. prp8 mutasiyası COOLAIR emalını FLC gen bədəni histon demetilasiyasına və FLC transkripsiyasının azalmasına bağlayan kotranskripsiyonel əks-əlaqə mexanizmini pozur. COOLAIR splicing-in bu repressiya mexanizmində vacibliyi COOLAIR istehsalının dayandırılması və COOLAIR proksimal splice qəbul edən sahənin mutasiyasına əsasən təsdiq edilib. Tapıntılarımız göstərir ki, uzun qeyri-kodlaşdırıcı transkriptin splicing-dəki dəyişiklik kotranskripsiyonel birləşmə mexanizmləri vasitəsilə gen ifadəsini kəmiyyətcə modulyasiya edə bilər. |
14637235 | Histon səviyyələri genetik qeyri-sabitlik və DNA zərər verən agentlərə həddindən artıq həssaslıq kimi zərərli təsirlərin qarşısını almaq məqsədilə ciddi şəkildə tənzimlənir, çünki bu yüksək baza zülallarının yığılması DNA replikasiyasının yavaşladığı və ya dayandığı zaman baş verir. Xromosom histonları stabil olsa da, artıq (xromatinlə bağlanmış olmayan) histonlar Saccharomyces cerevisiae-də Rad53 (radiasiyaya həssas 53) kinazdan asılı şəkildə tez bir zamanda parçalanır. Burada biz göstəririk ki, artıq histonlar in vivo Rad53 ilə əlaqələndirilir və proteazom tərəfindən parçalanmadan əvvəl tirozin fosforilləşməsi və poliubikvitinləşməsi kimi dəyişikliklərə məruz qalır. Histon H3-ün Tyr 99 qalıqını bu histonun effektiv ubikvitinləşməsi və parçalanması üçün kritik olaraq müəyyən etdik. Həmçinin ubikvitin birləşdirici fermentlər (E2) Ubc4 və Ubc5, həmçinin ubikvitin ligazası (E3) Tom1 (mitoz nüvənin temperaturdan asılı təşkilatı 1) artıq histonların ubikvitinləşməsində iştirak edən fermentlər kimi müəyyən edildi. Tənzimlənmiş histon proteolizi xromatində epigenetik izlərin qorunması, genomik stabilik və sperm DNA-nın qablaşdırılması üçün mühüm əhəmiyyət kəsb edir. |
14658685 | Məməlilərdə gen radiasiyasına genomun kodlanmayan bölgələrində tez dəyişikliklər müşayiət olunur, lakin biz məməlilərdə tənzimləyici təkamülün kompleks başa düşülməsinə malik deyilik. Burada, biz 20 məməli növündə müxtəlif altı qrupa aid olan qaraciyərdə aktiv olan promotorlar və enhancerlərin (gücləndiricilərin) təkamülünü izləyirik, H3K27 asetilasiyasının və H3K4 trimetilasiyasının genomik obluslaşdırılmasını profil edərək. Biz bildiririk ki, enhancerlərin sürətli təkamülü məməli genomlarının universal xüsusiyyətidir. Son zamanlarda təkamül etmiş enhancerlərin əksəriyyəti ata-baba DNT ekzeptasiyasından irəli gəlir, nəinki təkrar elementlərin xəttə xas genişləmələrindən. Əksinə olaraq, demək olar ki, bütün qaraciyər promotorları bu növlər arasında qismən və ya tamamilə qorunur. Məlumatlarımız daha göstərir ki, son zamanlarda təkamül etmiş enhancerlər müsbət seçim altında olan genlərlə əlaqəli ola bilər, bu yanaşmanın genomik ardıcıllıqda tənzimləyici adaptasiyaların annotasiyasında gücünü nümayiş etdirir. Bu nəticələr məməli tənzimləyici təkamülün funksional genetikasının altındakı mühüm insight (təfərrüatlı məlumat) təmin edir. |
14682243 | MƏLUMAT Aşağı gəlirli və ya orta gəlirli ölkələrdən olan bir neçə kohort tədqiqatlarının nəticələri zəngin ölkələrdə demensiyanın daha aşağı incidensiyasına işarə edir. Biz demensiyanın incidensiyasını 10/66 Demensiya Tədqiqat Qrupunun və DSM-IV diaqnostik kriteriyalarına əsasən qiymətləndirdik, demensiyanın başlanğıcda ölümə təsirini və yaş, cins, sosial-iqtisadi vəziyyət və kognitiv ehtiyatın göstəricilərinin müstəqil təsirlərini araşdırdıq. METODLAR Biz Kuba, Dominikan Respublikası və Venesuelada şəhər yerlərində, Perunun, Meksikanın və Çinin kənd və şəhər yerlərində yaşayan 65 yaş və yuxarı olan bütün insanları əhatə edən populyasiya əsaslı kohort tədqiqatı apardıq, kohortun başlamasından 3-5 il sonra 10/66 və DSM-IV demensiyasının incidensiyasını müəyyən etdik. Yaş, cins, təhsil səviyyəsi, savadlılıq, peşə attainım və ev təsərrüfatı aktivlərinin sayı haqqında məlumatları əldə etmək üçün sorğulardan istifadə etdik. Bütün yerlərdən ölüm haqqında məlumatları topladıq. Ölən iştirakçılar üçün onların ölümündən əvvəl demensiyaya sahib olma ehtimalını müəyyən etmək üçün dost və ya qohumla müsahibə apardıq. NƏTİCƏLƏR 12,887 iştirakçı ilkin müsahibədən keçirildi. Onlardan demensiyasız olan 11,718 nəfərdən 8137 nəfər (69%) təkrar müsahibədən keçdi və 34,718 nəfər-il izləmə müddətinə qatıldı. 10/66 demensiyasının incidensiyası 1000 nəfər-il başına 18.2 ilə 30.4 arasında dəyişdi və DSM-IV demensiyası üçün olan incidensiyadan 1.4-2.7 dəfə yüksək idi (1000 nəfər-il başına 9.9-15.7). Başlanğıcda demensiyaya sahib olan fərdlərdə ölüm riski demensiyasız olanlarla müqayisədə 1.56-5.69 dəfə yüksək idi. Məlumat verənlərin hesabatları ölüm əvvəlində yüksək demensiya incidensiyasına işarə etdi; bu məlumatlar daxil edilərsə, ümumi incidensiya 4-19% daha çox ola bilər. 10/66 demensiyasının incidensiyası artırılmış yaş (HR 1.67; 95% CI 1.56-1.79), qadın cinsi (0.72; 0.61-0.84) və aşağı təhsillə (0.89; 0.81-0.97) müstəqil əlaqəli idi, amma peşə attainımı ilə (1.04; 0.95-1.13) əlaqəli deyildi. TƏFSİR Bizim nəticələrimiz kognitiv ehtiyat hipotezi üçün dəstək verən sübutlar təqdim edir, göstərir ki, orta gəlirli ölkələrdə də təhsil, savadlılıq, verbal səlislik və motor ardıcıllıq demensiyanın başlanğıcına qarşı əhəmiyyətli qoruma təmin edir. FİNANSLAMA Wellcome Trust Əhali Dəyişikliyinin Sağlamlıq Nəticələri Proqramı, ÜST, ABŞ Alzheimer Assosiasiyası, FONACIT/CDCH/UCV. |
14706752 | Çoxfunksiyalı siqnal ötürücü protein p75 nörotrofin reseptoru (p75(NTR)) malign gliomaların yüksək invaziv xarakterinin mərkəzi tənzimləyicisi və əsas səbəbkarıdır. Burada, biz p75(NTR)-mediated glioma invaziyasına p75(NTR)-nin neurotrophin-ədətli tənzimlənən intramembran proteolizinin (RIP) zəruri olduğunu göstəririk və hədəflənmiş glioma terapiyası üçün əvvəllər olmayan bir prosesi aşkar edirik. p75(NTR)-nin bildici olmayan chimeralarının ifadəsi və ya p75(NTR)-müsbət intrakraniyal şişləri olan heyvanların kliniki tətbiq olunabilən gamma-sekretaza inhibitorları ilə müalicəsi nəticəsində glioma invaziyası əhəmiyyətli dərəcədə azaldı və yaşam müddəti uzandı. Əhəmiyyətlisi, p75(NTR)-nin proteolitik emalı p75(NTR)-müsbət xəstə şiş nümunələrində və beyin şişi başladıcı hüceyrələrində müşahidə edildi. Bu iş p75(NTR)-nin terapevtik hədəf kimi əhəmiyyətini vurğulayır və gamma-sekretaza inhibitorlarının malign gliomanın müalicəsi üçün xətti tətbiqi ola biləcəyini irəli sürür. |
14711483 | KONTEKST Qan damarlarının tıxanması (vazo-okluziya) oraq hüceyrəli anemiyada ağrılı böhranlar və kəskin və xroniki orqan zədələnmələrinin əsas səbəbidir. Damar tonusunun tənzimlənməsində, adeziya, trombosit aktivasiyası və iltihabda anormal azot oksidi asılı tənzimləmə vazo-okluziyanın patofiziologiyasına töhfə verir. Azot oksidi vazo-okluziyanın müalicəsi üçün xəstəliyin əsaslı terapiyası kimi perspektivli ola bilər. MƏQSƏD Uşaqlar arasında vazo-oklüziv böhranın müalicəsində inhalyasiya edilmiş azot oksidinin (İNO) effektivliyini və təhlükəsizliyini araşdırmaq. DİZAYN İkiqat kor, plesebo-kontrollu, randomizasiya edilmiş klinik tədqiqat; qəbul sentyabr 1999 və oktyabr 2001 arasında aparılmışdır. ŞƏRAİT Şəhər, üçüncü dərəcəli uşaq xəstəxanası, ABŞ. İŞTİRAKÇILAR Oraq hüceyrəli xəstəlik və ciddi kəskin vazo-oklüziv böhran olan 10-21 yaş arasında iyirmi pasiyent. İNTERVENSİYA Pasiyentlər təsadüfi olaraq İNO (nəfəs alınan oksigenin son konsentrasiyası 21% ilə 80 ppm; n = 10) və ya plesebo (21% nəfəs alınan oksigen; n = 10) qəbul etdilər, 4 saatlıq. ƏSAS NƏTİCƏ MƏSƏLƏLƏRİ İnhalyasiyadan əvvəl olan ağrı ilə müqayisədə 4 saat inhalyasiyadan sonrakı ağrıda dəyişiklik, 10 sm vizual analoq şkalası (VAS) ilə ölçülmüşdür; ikinci dərəcəli nəticə məsələləri 6 saat ərzində ağrı, 24 saat ərzində valideynlərarası narkotik istifadəsi, xəstəxanada qalma müddəti, qan təzyiqi, oksigen doyması və methemqlobin konsentrasiyası idi. NƏTİCƏLƏR İnhalyasiyadan əvvəlki VAS ağrı skorları İNO və plesebo qruplarında bənzər idi (P = .80). 4 saat ərzində VAS ağrı skorlarının azaldılması İNO qrupunda 2,0 sm və plesebo qrupunda 1,2 sm idi (P = .37). Saatlıq ağrı skorları üçün təkrarlanan ölçmələr üzrə varians analizi İNO qrupunda plesebo qrupuna nisbətən saatda 1 sm daha çox azalma göstərdi (P = .02). 6 saat ərzində morfin istifadəsi İNO qrupunda əhəmiyyətli dərəcədə az idi (orta yığılmış istifadə, 0,29 qarşı 0,44 mq/kq; P = .03), lakin 4 saat ərzində fərqli deyildi (0,26 qarşı 0,32 mq/kq; P = .21) və ya 24 saat ərzində (0,63 qarşı 0,91 mq/kq; P = .15). Xəstəxanada qalma müddəti İNO və plesebo qruplarında müvafiq olaraq 78 və 100 saat idi (P = .19). Heç bir İNO toksikliyi müşahidə olunmadı. NƏTİCƏLƏR Bu kəşfiyyat tədqiqatının nəticələri göstərir ki, İNO kəskin vazo-oklüziv böhran üçün faydalı ola bilər. Bu ilkin nəticələr daha çox tədqiqat tələb edir. |
14717500 | Genome-genişliyi assosiasiya çalışmaları (GWAS) indi ümumi xəstəliklər və ya əlaqəli xüsusiyyətlərlə əlaqəli görünən ən azı 2,000 ümumi variant müəyyən edib (http://www.genome.gov/gwastudies), bunlardan yüzlərlə inandırıcı şəkildə təkrarlanıb. Ümumiyyətlə, bu assosiasiya edilmiş markerlərin yaxınlıqdakı ümumi (kiçik allele tezliyi >0.05) səbəbiyyət yerinin təsirini əks etdirdiyi düşünülür, bu da markerlə əlaqəlidir və nəticədə səbəbiyyət yerlərini tapmaq üçün geniş yenidən ardıcıllıq təşəbbüslərinə səbəb olur. Biz alternativ bir izah kimi təklif edirik ki, əlaqəli olan variantdan daha az ümumi olan variantlar "sintetik assosiasiyalar" yarada bilərlər, bu da stoxastik olaraq, ümumi yerdəki allellərdən biri ilə digəri arasında daha tez-tez assosiasiya edilir. Hərçənd sintetik assosiasiyalar nəzəri bir mümkünlük kimi açıq-aydın olsa da, bu, GWAS nəticələri üçün mümkün bir izah kimi sistematik şəkildə araşdırılmamışdır. Burada biz sadə kompüter simulyasiyalarından istifadə edərək, bu cür sintetik assosiasiyaların yaranacağı şəraitləri və onların necə tanınacağını göstəririk. Biz sübut edirik ki, onlar yalnız mümkün deyil, həm də qaçınılmazdır və sadə, lakin məntiqli genetika modelləri altında, onlara ən son zamanlar genoma-genişliyi assosiasiya işlərində bildirilən şüarların bir çoxunda hesab edilən və ya qatqı təmin edən olduğunu nümayiş etdiririk. Biz həmçinin göstəririk ki, həm eşitmə itkisinə, həm də oraq hüceyrəli anemiya səbəb olan nadir səbəbiyyət mutasiyaları, həqiqi verilənlər bazasında, sintetik assosiasiyalar yaradır, bu da sonuncu vəziyyətdə 2.5-Mb intervalı əhatə edən "blok" assosiasiya edilmiş variantların çoxluğunu əhatə edir. Nəticə olaraq, nadir və ya az genetik variantlar asanlıqla ümumi variantlara aid edilən sintetik assosiasiyalar yarada bilər və bu imkan GWAS siqnallarının interpretasiyası və təkrarlamasında diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir. |
14724693 | KONTEKST Xroniki bel ağrısı (XBA) və degenerativ bel osteoartriti (OA) yetkin əhali arasında geniş yayılıb. Hərçənd ki, xroniki bel ağrısından əziyyət çəkən xəstələr tərəfindən qlükozaminin istifadəsi artır, onun bu vəziyyətdəki təsiri haqqında az məlumat var. MƏQSƏD Xroniki bel ağrısı və degenerativ bel osteoartriti olan xəstələrdə qlükozaminin təsirini araşdırmaq. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR 25 yaşdan yuxarı və xroniki bel ağrısı (>6 ay) və degenerativ bel osteoartriti olan 250 xəstənin iştirakı ilə Oslo Universitet Xəstəxanasının Ambulator Klinikada, Oslo, Norveçdə keçirilən ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaq. İNTERVENSİYALAR 6 ay ərzində gündəlik 1500 mg oral qlükozamin (n = 125) və ya plasebo (n = 125), müalicənin təsirinin 6 aylıq müdaxilədən sonra və 1 il ərzində (6 ay postmüdaxilə) qiymətləndirilməsi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Əsas nəticə Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ) ilə ölçülən ağrı ilə əlaqəli əlillik idi. İkincil nəticələr isə istirahət zamanı və fəaliyyət vaxtı ağrı miqyaslarının rəqəmsal göstəriciləri və EuroQol-5 Dimensions (EQ-5D) ilə nəfəs keyfiyyəti idi. Məlumat toplama müdaxilə dönəmində (başlanğıcda, 6 həftə, 3 və 6 ay) və müdaxilədən 1 il sonra (6 ay postmüdaxilə) baş verdi. Qruplar arasındakı fərqlər lineer qarışıq modellər təhlili ilə analiz edildi. NƏTİCƏLƏR Başlanğıcda orta RMDQ balları qlükozamin qrupu üçün 9.2 (95% etibar intervallı [EI], 8.4-10.0) və plasebo qrupu üçün isə 9.7 (95% EI, 8.9-10.5) idi (P = .37). 6 ayda orta RMDQ balı qlükozamin və plasebo qrupları üçün eyni idi (5.0; 95% EI, 4.2-5.8). 1 ildə orta RMDQ balları qlükozamin qrupu üçün 4.8 (95% EI, 3.9-5.6) və plasebo qrupu üçün 5.5 (95% EI, 4.7-6.4) oldu. 6 aylıq müdaxilədən sonra və 1 il ərzində qruplar arasında dəyişikliyin statistika əhəmiyyətli fərqi aşkar edilmedi: RMDQ (P = .72), istirahətdə LBP (P = .91), fəaliyyət zamanı LBP (P = .97) və EQ-5D ilə nəfəs keyfiyyəti (P = .20). Qlükozamin qrupunda 40 xəstə və plasebo qrupunda 46 xəstədə yüngül yan təsirlər meydana gəldi (P = .48). NƏTİCƏLƏR Xroniki bel ağrısı və degenerativ bel osteoartriti olan xəstələr arasında, oral qlükozaminlə 6 aylıq müalicə plasebo ilə müqayisədə 6 aylıq müdaxilədən sonra və 1 il sonra ağrı ilə əlaqəli əlillikdə azalma ilə nəticələnməyib. SINAQ QEYDİ clinicaltrials.gov Identifiator: NCT00404079. |
14767844 | Kalsium axını T hüceyrələrinin aktivləşməsi və diferensiasiyası üçün çox önəmlidir. Bu prosesin dəqiq tənzimlənməsi hələ də aydın deyil. Burada bildiririk ki, mielin əsas protein geninin alternativ yolla splic-dən əmələ gələn golli proteini, T hüceyrələrində kalsium axınının tənzimlənməsində kritik rol oynayır. Golli çatışmazlığı olan T hüceyrələri hiperproliferativ idi və T hüceyrə reseptoru stimulyasiyasından sonra artmış kalsium girişini göstərdi. Daha sonra müəyyən etdik ki, golli T hüceyrələrində kalsium axınını mağaza tükənməsi-induced kalsium axınını inhibə etməklə tənzimləyir. Gollidə miyristoyla yerlərdən birinin mutasiyası, onun plazma membranı ilə birləşməsini pozdu və Ca2+ axınının inhibə edilməsini geri çevirdi, bu da göstərir ki, gollinin membranla birləşməsi onun inhibəedici təsiri üçün vacib idi. Bu nəticələr göstərir ki, golli kalsium homeostazının modulyasiyasını əhatə edən bir mexanizm vasitəsilə T hüceyrəsi aktivləşməsini tənzimləmək üçün unikal bir şəkildə fəaliyyət göstərir. |
14797520 | Nüvə transkripsiyası yalnız genlərlə məhdudlaşmır, eukariot genomlarının intergenik və qeyri-kodlaşdırıcı məkanlarında da baş verir. Bu geniş yayılmış qeyri-kodlaşdırıcı transkripsiyanın funksional əhəmiyyəti əsasən məlum deyil. Biz göstəririk ki, Arabidopsis RNA polimeraz IVb/Pol V, transpozonların və digər təkrarların siRNA vasitəsilə genlərin susdurulması üçün tələb olunan multialt bir nüvə fermenti, intergenik və qeyri-kodlaşdırıcı ardıcıllıqları transkripsiya edir, bununla da heterokromatin yaranmasını və üst-üstə düşən və bitişik genlərin susdurulmasını asanlaşdırır. Pol IVb/Pol V transkripsiyası kromatin yenidən tənzimlənməsi zülalı DRD1 tələb edir, lakin siRNA biyosintezi ilə əlaqəsizdir. Lakin, transpozonların susdurulması üçün həm Pol IVb/Pol V transkripsiyası, həm də siRNA istehsalı tələb olunur, bu da Pol IVb/Pol V-nin siRNA vasitəsilə heterokromatin yaradan komplekslər üçün şablon kimi xidmət edən RNA-lar və ya kromatin strukturları yaratdığını təklif edir. Pol IVb/Pol V funksiyası epigenetik nəzarətin paradoksuna bir həll təqdim edir: eyni bölgəni transkripsiya ilə susdurmaq üçün transkripsiya ehtiyacı. |
14803797 | Bağırsaq mikrobiotasının xolin və fosfatidilxolinin metabolizmi trimetilamin (TMA) yaradır, bu isə daha sonra proaterogenik bir növ olan trimetilamin-N-oksid (TMAO) şəklində metabolizmə uğrayır. Biz burada göstəririk ki, qırmızı ət tərkibində bol olan trimetilamin olan pəhriz L-karnitinin bağırsaq mikrobiotası tərəfindən metabolizmi də TMAO yaradır və siçanlarda aterosklerozu sürətləndirir. Omnivor insan subyektləri L-karnitin qəbul etdikdən sonra, microbiota-asılı bir mexanizm yolu ilə vegatarianlardan və veganlardan daha çox TMAO istehsal etdilər. İnsan nəcislərində xüsusi bakterial taksonların varlığı həm plazma TMAO konsentrasiyası, həm də pəhriz statusu ilə əlaqəli idi. Kardiyak qiymətləndirmədən keçən subyektlərin (n = 2,595) plazma L-karnitin səviyyələri həm mövcud ürək-damar xəstəliyi (ÜDX), həm də yeni yaranan mühüm mənfi ürək hadisələri (miyokard infarktı, insult və ya ölüm) üçün artan riskləri proqnozlaşdırdı, lakin yalnız eyni vaxtda yüksək TMAO səviyyəsi olan subyektlərdə. Siçanlarda kronik pəhriz L-karnitin əlavəsi seqmental mikrobların tərkibini dəyişdirdi, TMA və TMAO sintezini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı və arteriyalarda lövhələrin yaranmasını artırdı, lakin bu, bağırsaq mikrobiotası eyni vaxtda basdırıldığında baş vermədi. Bağırsaq mikrobiotası salamat olan siçanlarda, pəhriz əlavə TMAO və ya karnitin və ya xolin in vivo ters xolesterol nəqlini azaltdı. Bağırsaq mikrobiotası, bu səbəbdən, yüksək miqdarda qırmızı ət istehlakı ilə ÜDX riski arasındakı yaxşı bilinən əlaqəyə töhfə verə bilər. |
14806256 | KONTEKST İnsan immunçatışmazlığı virusunun (HIV) müalicəsi üçün antiretrovirus dərmanlarının, o cümlədən proteaz inhibitorlarının tətbiqi, xüsusən hepatit C və ya B virusu ilə koinfeksiya olunan şəxslərdə, hepatotoksikliklə bağlı olduğu barədə anekdotik məlumatlar mövcuddur. MəQSəDlər Antiretrovirus terapiyası zamanı ağır hepatotoksiklik hallarının bütün antiretrovirus dərman birləşmələri üçün oxşar olub olmadığını və xroniki viral hepatitin inkişafında rolunu müəyyən etmək. DİZAYN Perspektiv kohort tədqiqatı. MƏKAN Universitet əsaslı urban HIV klinikası. XəSTəlƏR Yanvar 1996 və yanvar 1998 arasında yeni antiretrovirus terapiyaları təyin olunan ümumilikdə 298 xəstə, onlardan 211-i (71%) birləşmə terapiyasının bir hissəsi olaraq proteaz inhibitorları qəbul etmişdir (medi an izləmə müddəti 182 gün) və 87-si (29%) dual nukleozid analog rejimləri (medi an izləmə müddəti 167 gün) almışdır. Xroniki hepatit C və B virusu infeksiyası müvafiq olaraq 154 (52%) və 8 (2.7%) xəstədə mövcud idi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Serum alanin aminotransferaz və aspartat aminotransferaz səviyyələrində 3 və ya 4-cü dərəcəli dəyişikliklə müəyyən olunmuş ağır hepatotoksiklik, terapiya əvvəlində və zamanı qiymətləndirilmişdir. NƏTİCƏLƏR Ağır hepatotoksiklik 298 xəstədən 31-də (10.4%) müşahidə olunmuşdur (95% əminlik intervalı [ƏI], 7.2%-14.4%). Ritonavir istifadəsi daha yüksək zəhərlənmə insidensi ilə əlaqələndirilmişdir (30%; 95% ƏI, 17.9% -44.6%). Lakin digər müalicə qruplarında, yəni nukleozid analoglarda (5.7%; 95% ƏI, 1.2%-12.9%), nelfinavir (5.9%; 95% ƏI, 1.2%-16.2%), saquinavir (5.9%; 95% ƏI, 0.15%-28.7%) və indinavir (6.8%; 95% ƏI, 3.0%-13.1%) hepatotoksiklik insidensində əhəmiyyətli fərq müşahidə olunmamışdır. Hərçənd ki, xroniki viral hepatit, xəstələrə ritonavir olmayan rejimlərin təyin edilməsi zamanı ağır hepatotoksiklik riskinin artması ilə əlaqələndirilmişdir (nisbi risk, 3.7; 95% ƏI, 1.0-11.8), xroniki hepatit C və ya B virusu infeksiyası olan xəstələrin çoxunda (88%) əhəmiyyətli zəhərlənmə təsirləri baş verməmişdir. Hepatit C infeksiyası olan xəstələrdə hər hansı proteaz inhibitorunun istifadəsi ilə ağır zəhərlənmə dərəcəsi 12.2% (13/107; 95% ƏI, 6.6%-19.9%) olmuşdur. Multivariat lojistik reqressiyada yalnız ritonavir (tənzimlənmiş ehtimal nisbəti [TEN], 8.6; 95% ƏI, 3.0-24.6) və CD4 hüceyrəsi sayında artış 0.05 x 10(9)/L (TEN, 3.6; 95% ƏI, 1.0-12.9) ağır hepatotoksikliklə əlaqələndirilmişdir. Ağır hepatotoksiklik hallarında geri dönməz nəticələr müşahidə olunmamışdır. NƏTİCƏLƏR Məlumatlarımız göstərir ki, ritonavir istifadəsi ağır hepatotoksiklik riskini artırır. Hərçənd ki, xroniki viral hepatit olan şəxslərdə hepatotoksiklik daha çox müşahidə oluna bilər, bu məlumatlar hepatit B və ya C virusu ilə koinfekte olan şəxslərdən proteaz inhibitor müalicəsini geri çəkməyi dəstəkləmir. |
14819804 | Yeni fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitoru PX-866 müxtəlif toxumalardan əldə edilmiş hüceyrə xətlərindən törədilmiş 13 eksperimental insan şişi ksenotransplantatına qarşı sınaqdan keçirildi. Mutant PI3K (PIK3CA) və PTEN aktivliyinin itməsi vəhşi tip Ras mövcudluğunda PI3K inhibitoru PX-866-nın şiş əleyhinə aktivliyinə həssaslığın proqnozlaşdırıcıları kimi kifayət idi, amma lazım deyildi, halbuki mutant onkogenik Ras, PIK3CA-da mövcud olan mutasiyalarla birlikdə hətta şişlərlə müqavimət göstərən dominant determinant idi. Şiş fosforlanmış Ser(473)-Akt ilə ölçülən PI3K siqnalının aktivləşmə səviyyəsi PX-866-ya in vivo şiş əleyhinə cavabı proqnozlaşdırmaq üçün kifayət deyildi. Revers-faza protein masivi Ras-dan asılı olan aşağı axın hədəfləri c-Myc və siklin B-nin in vivo PX-866-ya davamlı hüceyrə xətlərində yüksək olduğunu aşkar etdi. H-Ras konstruksiyasından istifadə edilərək Ras-ın üç ən yaxşı təyin olunmuş aşağı axın hədəflərini, yəni Raf, RalGDS, və PI3K-ı davamlı və üstünlüklə aktivləşdirmək üçün aparılan tədqiqatlar mutant Ras-ın tumorigenizmi üçün çoxsaylı yolları istifadə etmək bacarığı vasitəsilə müqaviməti tənzimlədiyini göstərdi. PI3K inhibisyonuna müqavimət göstərən Ras və aşağı axın siqnal yollarının identifikasiyası klinik sınaqlara girən inhibitorlar üçün pasiyent seçimi üçün və digər molekulyar hədəf yönlü agentlər ilə məntiqi kombinasiyaların inkişafı üçün mühüm bələdçi kimi xidmət edə bilər. |
14853989 | Sistemik lupus eritematozus (SLE) və əlaqəli əzələ və skelet xəstəliklərində əsas antigen spesifikliyi olan DNT və histonlara (xromatin) qarşı autoantikorlar vardır, lakin onların induksiyasına cavabdeh olan mexanizmlər hələ də naməlum qalmışdır. Neutrofil ekstrasellüler xromatin tələləri (NET) kəşf edildikdən və geniş çeşidli mikrobların patogenlərə qarşı doğma immun cavablarında qorunan rol oynadıqları müşahidə olunduqdan sonra bu vəziyyət sürətlə dəyişdi. Yoluxucu prosesin mərkəzində neutrofiller müxtəlif antimikrob müdafiə tədbirləri göstərir, o cümlədən nüvə xromatini ekstrasellüler məkana buraxırlar. Xarici NET'lər, nüvə xromtini və antimikrob zülalların mürəkkəb toru olaraq, mikrobların patogenlərini immobilizasiya edir və parçalayır. Burada autoimmunitetdə nüvə antigenlərinin mənbəyi kimi NET'ləri apoptotik cəsədlərə qarşı dəstəkləyən sübutları kritik şəkildə qiymətləndiririk. Həmçinin NET xromatininin SLE və digər autoimmun immun kompleks xəstəliklərdə glomerulonefritin patogenezində immun yataqlarının əsas komponenti kimi meydana gəlməsi ehtimalını müzakirə edirik. |
14864285 | Uzunömürlülük Caenorhabditis elegans-də daf-2 gen şəbəkəsi tərəfindən tənzimlənir. İnsulin reseptor ailəsinin bir üzvünü kodlayan daf-2 genindəki mutasiyalar həyatın uzadılması (Age) fenotipini və uzunömürlü dispers forması olan dayanıqlı dövr (dauer) formalaşma fenotipini verir. Age fenotipi, daf-2 genində və ubiqinon biosintezini tənzimlədiyi məlum olan maya CAT5/COQ7 homoloqu olan clk-1 genindəki iki həyat uzatma mutasiyaları ilə qarşılıqlı olaraq gücləndirilir. Bu tədqiqatda daf-2 mutasiyasının oksidativ stressə qarşı müqavimət (Oxr) fenotipi də verdiyini və bunun da clk-1 mutasiyası ilə artırıldığını göstərdik. Age fenotipi kimi, Oxr fenotipi də HNF-3/forkhead transkripsiya faktoru homoloqu olan daf-16 geninə qədər insulinəbənzər siqnallaşma genetik yolu ilə tənzimlənir. Bu tapıntılar bizi insulinəbənzər siqnallaşma yolunun antioksidant müdafiə fermentlərinin gen ifadəsini tənzimləyib-tənzimləmədiyini araşdırmağa sövq etdi. daf-2 mutantlarında Mn-superoksid dismutazı (SOD) kodlayan sod-3 geninin mRNA səviyyəsinin vəhşi tipdə olduğundan daha yüksək olduğunu aşkar etdik. Bundan başqa, artan sod-3 gen ifadə fenotipi insulinəbənzər siqnallaşma sistemi ilə tənzimlənir. clk-1 mutantı yalnız özü Oxr və artırılan sod-3 ifadə fenotiplərini göstərməsə də, clk-1 mutasiyası daf-2 mutantında bunları artırdı, bu da clk-1-in iki yolla uzunömürlülükdə iştirak etdiyini göstərir: clk-1 orijinal clk-1 uzunömürlülük proqramını və daf-2 uzunömürlülük proqramını təşkil edir. Bu müşahidələr də daf-2 gen şəbəkəsinin Mn-SOD-ə aid antioksidant müdafiə sistemi vasitəsilə uzunömürlülüyü tənzimlədiyini göstərir. Bu sistem dayanıqlı dövr mərhələsində səmərəli həyat saxlanılmasında rol oynayır. |
14924526 | Febril (qızdırmanın səbəb olduğu) qıcolmalar körpələrin və kiçik yaşlı uşaqların 3-5%-ni təsir edir. Febril qıcolmaların yüksək yayılma tezliyinə baxmayaraq, onların sonrakı həyatında epilepsiyanın inkişafına töhfəsi mübahisəli olaraq qalıb. Kompleks febril qıcolmalara malik yeni siçovul modeli və patç klamp texnikaları ilə birlikdə, biz təyin etdik ki, yetişməmiş siçovulda hipertermiya-şəbəkəli qıcolmalar hipokampda yetkinliyə qədər davam edən seçici presinaptik inhibəedici sinaptik ötürmənin artmasına səbəb olur. Febril qıcolmalardan sonra sinaptik əlaqədəki bu güclü dəyişikliklərin uzunmüddətli təbiəti erkən dövrdə febril qıcolmaların 'zərərsiz' təbiəti ilə bağlı yayılmış fikri dəstəkləmir. |
15041758 | MƏQSƏD Xroniki fiziki xəstəliklər və depresiyanın inteqrasiya olunmuş müalicəsinin əlilliyi azaltmaq və həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaqda effektivliyini qiymətləndirmək. DİZAYN Orta yaşlı və yaşlı insanlar arasında depressiya və yaxşı idarə olunmayan şəkərli diabet və/və ya koronar ürək xəstəliyi risk faktorları üçün multi-şərtli əməkdaşlığa əsaslanan müalicənin təsadüfi nəzarət olunan sınağı, adi müalicə ilə müqayisədə idarə olunan. MÜHİT Seattle, Vaşinqtonda yerləşən on dörd ilkin tibbi yardım klinikası. İŞTİRAKÇILAR Şəkərli diabet və ya koronar ürək xəstəliyi və ya hər ikisi olan, qan təzyiqi 140/90 mm Hg-dən yüksək, aşağı sıxlıqlı lipoprotein konsentrasiyası >3.37 mmol/L, və ya glikozilləşmiş hemoglobin səviyyəsi 8.5% və ya daha yüksək olan və PHQ-9 depresiya skorları ≥ 10 olan xəstələr. İNTERVENSİYA Depresiyanı, qlikemik kontrolu, qan təzyiqini və lipid kontrolunu yaxşılaşdırmaq üçün 12 aylıq müdaxilə, diabet və koronar ürək xəstəliyi risk faktorları üçün "hədəfə görə müalicə" proqramı ilə əməkdaşlığa əsaslanan depressiya müalicəsini birləşdirən. Müdaxilə özünü idarə etmə dəstəyi, xəstəliyin nəzarəti və depressiya, hiperglikemiya, hipertoniya və hiperlipidemiya üçün farmakoterapiyadan ibarət idi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Sosial rol əlilliyi (Sheehan əlillik miqyası), ümumi həyat keyfiyyəti dəyərləndirməsi və Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının əlilliyin qiymətləndirilməsi cədvəli (WHODAS-2) miqyasları gündəlik fəaliyyətlərdə (mobilite, özünəqayğı, ev təsərrüfatı işləri) əlilliyi ölçmək üçün. NƏTİCƏLƏR 214 xəstədən (106 müdaxilə və 108 adi müalicə) 97 müdaxilə xəstəsi üçün altı ayda (92%) və 92 xəstə üçün 12 ayda (87%) və 96 adi müalicə xəstəsi üçün altı ayda (89%) və 92 xəstə üçün 12 ayda (85%) əlillik və həyat keyfiyyəti ölçmələri əldə edildi. Sheehan əlillik miqyasında (-0.9, 95% inam aralığı -1.5-dən -0.2-ə; P = 0.006) və ümumi həyat keyfiyyəti dəyərləndirməsində (0.7, 0.2-dən 1.2-ə; P = 0.005) əsas vəziyyətdən yaxşılaşmalar müdaxilə qrupunda olan xəstələrdə altı və 12 ayda əhəmiyyətli dərəcədə daha çox idi. Gündəlik fəaliyyətlərdə əlillikdə (-1.5, -3.3-dən 0.4-ə; P = 0.10) daha çox yaxşılaşma meyli müşahidə olundu. NƏTİCƏLƏR Xroniki fiziki xəstəlik və komorbid depresiyanı əhatə edən inteqrasiya olunmuş müalicə sosial rol əlilliyini azalda və ümumi həyat keyfiyyətini yaxşılaşdıra bilər. Sınaq qeydiyyatı Klinik Sınaqlar NCT00468676. |
15048300 | Fon Kost-effektivlik analizlərində nəticələrin mütləq riskləri və dərman istifadəsi nümunələri haqqında məlumatlar tez-tez randomizə edilmiş klinik tədqiqatlara (RCT) əsaslanır. Bu tədqiqatın məqsədi, nəşr olunmuş kost-effektivlik tədqiqatlarının xarici etibarlılığını, bu tədqiqatlarda istifadə olunan məlumatların (adətən RCT-lərə əsaslanan) faktiki klinik praktikadakı müşahidə məlumatları ilə müqayisə edərək qiymətləndirmək idi. Selektiv Cox-2 inhibitorları (coxib-lər) misal kimi istifadə olundu. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Böyük Britaniya Ümumi Tibb Təcrübə Tədqiqat Məlumat Bazasından (GPRD) istifadə edilərək mövcud qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanlara (NSAİİ) və ya coxib-lərə hazırkı məruz qalma zamanı yuxarı mədə-bağırsaq (GI) hadisələrinin fərdi ehtimallar və məruz qalma xüsusiyyətləri təxmin edildi. İki alternativ strategiyanı qiymətləndirən sadə bir kost-effektivlik modeli inkişaf etdirildi: adi bir NSAİİ və ya coxib təyin edilməsi. Nəticələrə GPRD-də qeyd olunmuş yuxarı GI hadisələri və hospitalizasiya (xəstəxana epizod statistikası) bazasında yer alan milli xəstəxana qeydində qeyd olunan hospitalizasiya daxil idi. Resept xərcləri GPRD-də qeyd olunan cədvəllərin təyin edilmiş sayı və 2006-cı il Britaniya Milli Formulyaryasından əsaslanan xərclər əsasında müəyyən edildi. Tədqiqat əhali adi NSAİİ və ya coxib təyin olunmuş bir milyondan çox xəstəni əhatə edirdi. Yalnız xəstələrin az bir hissəsi uzun müddətli və gündəlik dərman istifadəsi edirdi (adi NSAİİ 34.5% və coxiblər 44.2%), halbuki coxib RCT-lər ən az 6-9 ay davam edən gündəlik istifadəsini tələb edirdi. GPRD-də qeyd olunan bir yuxarı GI hadisəsini qabağlamağın orta xərci ABŞ$104k idi (gündəlik uzun müddətli istifadə ilə ABŞ$64k-dan gəzişən istifadə ilə ABŞ$182k arasında dəyişirdi) və hospitalizasiya halları üçün ABŞ$298k idi. Təqvim vaxtı ərzində (GPRD halları üçün) orta xərclər 1990-1993-ci illər arasında ABŞ$58k və 2002-2005-ci illər arasında ABŞ$174k olmuşdur. Hadisə ehtimalları üçün GPRD məlumatları yerinə RCT məlumatlarını istifadə etdikdə, orta xərclər VIGOR RCT-də ABŞ$16k və CLASS RCT-də ABŞ$20k idi. NƏTİCƏLƏR Coxib-lərin nəşr olunmuş kost-effektivlik analizləri xarici etibarlılığa malik deyildi, faktiki klinik praktikadakı xəstələri təmsil etmirdi və təyin olunma siyasətinə dair məlumat vermək üçün istifadə olunmamalı idi. Xarici etibarlıq kost-effektivlik analizləri üçün açıq tələ batışı olmalıdır. |
15058155 | EBI2, digər adıyla GPR183, 1993-cü ildə Epstein-Barr virusu (EBV) infeksiyası nəticəsində Burkitt limfoma hüceyrə xətti BL41-də induksiya olunan əsas genlərdən biri kimi tanınan bir G-proteinlə bağlı reseptordur. 2009-cu ildə həmin reseptorun B hüceyrələrinin miqrasiyasını və reaksiyalarını tənzimləməkdə əsas rol oynadığı bildirildikdən sonra biz onun endogen ligandı axtarmasına başladıq. 2011-ci ildə biz və başqa bir qrup 7α, 25-dihidroksikxolesterol (7α, 25-OHC), bir oksisterolun, EBI2-nin ehtimal olunan fizioloji ligandı olduğunu təyin etdik. Daha sonra dərc olunan bir neçə tədqiqat 7α, 25-OHC-un EBI2 ilə necə bağlandığını və 7α, 25-OHC-un in vivo olaraq necə bir qradient yaratdığı və B hüceyrələri, T hüceyrələri, dendritik hüceyrələr (DCs), monositlər/makrofaglar və astrositlərin miqrasiya, aktivləşmə və funksiyalarını necə tənzimlədiyini daha geniş bir şəkildə izah etdi. 7α, 25-OHC-un G-proteinlə bağlı reseptor ligandı kimi tanınması oxisterolların, böyük bioloji funksiyalar yerinə yetirən molekullar sinfinin naməlum bir siqnal sistemini aşkara çıxardı. Bu molekulların sintezi və ya funksiyalarının tənzimlənməməsinin iltihab və otoimmun xəstəliklər, ürək-damar xəstəlikləri, nevrodejenerativ xəstəliklər, eləcə də metabolik xəstəliklər kimi şəkərli diabet, piylənmə və dislipidemiya kimi xəstəliklərə səbəb olduğuna inanılır. Buna görə EBI2 insan xəstəliklərinin müalicəsində perspektivli bir hədəf ola bilər. |
15305881 | Deinococcus spp. ağır genomik parçalanmadan çox sürətlə bərpa qabiliyyəti ilə məşhurdur və bu, ionlaşdırıcı radiasiyanın və ya susuzluğun aşırı təsirinə məruz qaldığı hallarda baş verir. İlk dəfə təxminən 50 il əvvəl təsvir olunmasına baxmayaraq, bu möhtəşəm təmir prosesinin mexanizmi hələ də zəif başa düşülür. Burada biz DdrB'nin 2.8 A strukturunu təqdim edirik və bu protein yalnız Deinococcus spp.-yə məxsus olan və DNA zədələnməsindən sonra bərpa üçün çox vacib olan tək zəncirli DNA (ssDNA) bağlayıcı proteinidir. DdrB tək zəncirli, lakin ikiqat zəncirli DNA bağlamaq qabiliyyətində olan beşşaxəli halqa əmələ gətirir. Gözlənilmədən, kristal struktur DdrB-nin bu günə qədər xarakterizə olunan bütün digər tək zəncirli bağlayıcı (SSB) proteindən struktur və topologiya baxımından fərqli olan yeni bir qıvrıma malik olduğunu göstərir. Şiddətli zədəyə reaksiya olaraq unikal ssDNA bağlama funksiyasına olan ehtiyac, DdrB üçün yalnız ssDNA-nın qorunması ilə standart SSB protein funksiyasını deyil, həm də zülalın cəlb edilməsi və ya DNA arxitekturasının saxlanması kimi daha ixtisaslaşmış rolları əhatə edə biləcək xüsusi bir rol tuta biləcəyini təklif edir. Zədədən bərpa zamanı DdrB'nin fəaliyyəti ilə bağlı ola biləcək mexanizmlər müzakirə olunur. |
15319019 | Fon: İnsan immunçatışmazlıq virusu tip 1-in (HIV-1) tərs transkriptaz (RT) fermentinin katalitik aktiv 66-kDa alt birliyi DNT polimeraz, əlaqə və ribonukleaz H (RNase H) domenlərindən ibarətdir. İndiyə qədər müəyyən edilən demək olar ki, bütün RT inhibitorlarına qarşı davamlılıq mutasiyaları fermentin polimeraz domenində yerləşir. Lakin, əlaqə və RNase H domenləri klinik nümunələrdə müntəzəm olaraq analiz edilmir və mövcud genotipləşdirmə analizlərinin heç biri xəstələrin idarə edilməsi üçün tam RT kodlaşdırma regionunu sekvensiya etmir. Britaniya Kolumbiyası HIV/AIDS Mərkəzi (Mərkəz) klinik izolatların RT-də kodon 400-ə qədər olan hissəsini genotipləşdirir və Mərkəzin məlumat bazasının retrospektiv statistik analizləri müalicə təcrübəsi olan fərdlərdə RT əlaqə domenində N348I mutasiyasını aşkar etmişdir. Bu multidissiplinar tədqiqatın məqsədi bu mutasiyanın in vivo əhəmiyyətini və onun dərman müqavimətində rolunu müəyyən etmək idi. Metodlar və Nəticələr: N348I-in klinik izolatlarda yayılması, seçici dərman təzyiqi altında ortaya çıxma vaxtı və onun viral yükdəki dəyişikliklər, spesifik dərman müalicəsi və məlum dərman müqavimət mutasiyaları ilə əlaqəsi Mərkəzin məlumat bazasından genotiplər, viral yüklər və müalicə tarixçələri əsasında analiz edildi. N348I-in yayılması, müalicə görməmiş 368 fərddə 1%-dən aşağı olduqda, müalicə təcrübəsi olan 1009 xəstədə 12.1%-ə yüksəldi (p = 7.7 x 10^-12). N348I terapiyaya erkən dövrdə çıxdı və timidin analog mutasiyaları (TAMs) M41L və T215Y/F (p < 0.001), lamivudin müqavimət mutasiyaları M184V/I (p < 0.001) və qeyri-nukleozid RTI (NNRTI) müqavimət mutasiyaları K103N və Y181C/I (p < 0.001) ilə yüksək assosiasiya oldu. TAMs və NNRTI müqavimət mutasiyaları ilə əlaqə zidovudin və nevirapin daxil edən rejimlərlə müalicə olunan xəstələrdə N348I-in seçilməsi ilə uyğun gəlirdi (şans nisbəti 2.62, 95% etibar intervalları 1.43-4.81). N348I-in görünməsi viral yükün əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə əlaqəli idi (p < 0.001) və bu, hər hansı TAMs üçün müşahidə olunan viral yük artımları ilə müqayisə edilə bilərdi. Lakin, bu analiz eyni zamanda digər RT və ya proteaz inhibitor müqavimət mutasiyalarının viral yükə olan təsirini nəzərə almamışdı. Bu mutasiyanın RT inhibitor müqavimətindəki rolunu dəqiqləşdirmək üçün N348I müxtəlif genetik bazalara malik HIV-1 molekulyar klonlarına daxil edildi. N348I, wildtype HIV-1-in kontekstində və ya TAMs ilə kombinə olunduqda zidovudin həssaslığını 2-4 dəfə azaltdı. N348I həmçinin nevirapin (7.4 dəfə) və efavirenz (2.5 dəfə) həssaslığını azaltdı və K103N ilə kombinasiya edildikdə bu dərmanlara olan müqaviməti əhəmiyyətli dərəcədə gücləndirdi. Rekombinant RT-nin biokimyəvi analizləri N348I daxildəndə zidovudin və NNRTI müqavimətində bu mutasiyanın rolunu dəstəkləyən sübutlar verir və müqavimətin molekulyar mexanizminə bəzi baxışlar təmin edir. Nəticələr |
Subsets and Splits