_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 378
6.62k
|
|---|---|
15476777 | FON ÖLÇÜSÜ Yaşlı və zəif halları olan xərçəng xəstələri, adətən kimyaterapiya ilə müalicə edilən baxmayaraq klinik sınaqlarda kifayət qədər təmsil edilmirlər. Biz, inkişaf etmiş kolorektal xərçəng ilə olan zəif xəstələrdə azaltılmış dozada kimyaterapiya seçimlərini araşdırmaq və nəticələrin obyektiv proqnozlaşdırıcılarını tapmaq üçün FOCUS2 dizayna etdik. METODLAR Biz 61 UK mərkəzində, daha əvvəl müalicə edilməmiş inkişaf etmiş kolorektal xərçəngi olan, tam doza kimyaterapiya üçün uyğun olmayan xəstələr üçün açıq, 2 x 2 faktorial sınaq keçirdik. Xəstəliklərin hərtərəfli sağlamlıq qiymətləndiriliməsindən (CHA) sonra xəstələr aşağıdakı qruplara minimizasiya üsulu ilə təyin edildi: 48 saat intravenoz fluorourasil ilə levofolinat (qrup A); oksaliplatin və fluorourasil (qrup B); kapesitabin (qrup C); və oksaliplatin və kapesitabin (qrup D). Müalicə ayırımı gizlədilmədi. Başlanğıc dozaları standart dozanın 80% idi, 6 həftə sonra diskresion şəkildə tam dozalara qədər artırıla bilərdi. İki əsas nəticə meyarı: oksaliplatinin əlavə edilməsi ([A vs B] + [C vs D]), prosesin irəliləyişsiz sağ qalması (PFS) ilə qiymətləndirilərək; və fluorourasilin kapesitabinlə əvəz edilməsi ([A vs C] + [B vs D]), qlobal həyat keyfiyyəti (QoL) başlanğıcından 12 həftəyə qədər dəyişməsi ilə qiymətləndirildi. Təhlil niyyətə görə müalicə dairəsində aparıldı. Başlanğıc klinik və CHA məlumatları nəticələrə qarşı yeni bir kompleks ölçü tədbiri ilə modelləşdirildi, ümumi müalicə faydası (OTU). Bu iş qeydiyyatdadır, nömrə ISRCTN21221452. NƏTİCƏLƏR 459 xəstə təsadüfən təyin edildi (115 hər qrupda A-C, 114 qrup D-də). Faktorial müqayisə ilə oksaliplatinin əlavə edilməsi ilə əlavə edilməməsi arasında bir irəliləyişsiz sağ qalma (PFS) müşahidə edilmişdi, lakin bu tapıntı əhəmiyyətli deyildi (median 5,8 ay [IQR 3,3-7,5] vs 4,5 ay [2,8-6,4]; təhlükə nisbəti 0,84, 95% CI 0,69-1,01, p=0,07). Fluorourasilin kapesitabinlə əvəz edilməsi qlobal QoL-ni yaxşılaşdırmadı: fluorourasil qəbul edən 124 xəstədən 69-u (56%) qlobal QoL-nin yaxşılaşmasını bildirdilər, kapesitabin qəbul edən 123 xəstədən 69-u (56%) isə. Hər hansı bir 3-cü dərəcə və ya daha ciddi toksik təsirin riski oksaliplatin qəbul edilməsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə artmadı (83/219 [38%] vs 70/221 [32%]; p=0,17), lakin kapesitabinlə artmışdı fluorourasildən daha çox (88/222 [40%] vs 65/218 [30%]; p=0,03). Multivariat analizdə, daha az başlanğıc simptomları (odds ratio 1,32, 95% CI 1,14-1,52), az yayılmış xəstəlik (1,51, 1,05-2,19), və oksaliplatin istifadəsi (0,57, 0,39-0,82) daha yaxşı OTU-nun proqnozkartı idi. ŞƏRH FOCUS2 göstərir ki, uyğun bir dizaynla, kimyaterapiyanın başlanğıc dozalarının azaldılması daxil olmaqla, zəif və yaşlı xəstələr randomizələnmiş nəzarətli bir sınaqda iştirak edə bilərlər. Ümumilikdə, oksaliplatin daxil edən kombinasiya tək agentli fluoropirimidlərdən daha üstün idi, baxmayaraq ki, PFS-nin əsas son nöqtəsi yerinə yetirilmədi. Kapesitabin, fluorourasil ilə müqayisədə QoL-ni yaxşılaşdırmadı. Baza qiymətləndiriliməsinin hərtərəfli olması müalicə faydalarının obyektiv proqnozkartı kimi ümid vəd edir. MALİYYƏ DƏSTƏYİ Cancer Research UK və Medical Research Council. |
15482274 | MƏQSƏD Ultrasəs görüntüləməsinin standart palpasiya metodları ilə müqayisədə uğursuz lomber punksiyalar və epidural kateterizasiya riskini azaldıb azaltmadığını və ultrasəs görüntüləməsinin travmatik prosedurları, inserasiya cəhdlərini və iynə yönləndirmələrini azaldıb azaltmadığını müəyyən etmək. TƏSVİR Sistematlaşdırılmış icmal və randomizə edilmiş nəzarətli sınaqların meta-analizi. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ 2012-ci ilin may ayına qədər dil və nəşr statusu məhdudiyyəti olmadan Ovid Medline, Embase və Cochrane Mərkəzi Nəzarətli Sınaqlar Qeydiyyatı. İCMAL METODLARI Lomber punksiya və ya epidural kateterizasiya aparılmasında ultrasəs görüntüləməsini standart üsullarla (məcburi görüntüləməsiz) müqayisə edən randomizə edilmiş sınaqlar müəyyən edilmişdir. NƏTİCƏLƏR Ümumilikdə 1334 xəstənin iştirak etdiyi 14 tədqiqat daxil edildi (674 xəstə ultrasəs qrupuna, 660 xəstə nəzarət qrupuna ayrıldı). Beş tədqiqat lomber punksiyaları və doqquz tədqiqat epidural kateterizasiyaları qiymətləndirdi. Ultrasəs qrupunda icra edilən 624 prosedurdan altısı uğursuz oldu; nəzarət qrupunda isə 610 prosedurdan 44-ü uğursuz oldu. Ultrasəs görüntüləməsi uğursuz prosedurlar riskini azaltdı (risk nisbəti 0.21 (95% etibarlılıq intervalı 0.10-dan 0.43-ə), P<0.001). Alt qrup analizi lomber punksiya (risk nisbəti 0.19 (0.07-dən 0.56-ya), P=0.002) və ya epidural kateterizasiya (0.23 (0.09-dan 0.60-a), P=0.003) üçün aparıldığında risk azalması oxşar oldu. Ultrasəs görüntüləməsi həmçinin travmatik prosedurların riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı (risk nisbəti 0.27 (0.11-dən 0.67-yə), P=0.005), inserasiya cəhdlərinin sayını (ortalama fərq -0.44 (-0.64-dən -0.24-ə), P<0.001) və iynə yönləndirmələrinin sayını (ortalama fərq -1.00 (-1.24-dən -0.75-ə), P<0.001) azaltdı. NƏTİCƏ Ultrasəs görüntüləməsi uğursuz və ya travmatik lomber punksiya və epidural kateterizasiya riskini, eləcə də iynə inserasiyası və yönləndirmələrinin sayını azalda bilər. Ultrasəs bu prosedurlar üçün faydalı bir əlavə ola bilər. |
15488881 | Humoral immunitet, patogenlərin qarşısını almaq üçün sürətli və uzunmüddətli anticisim istehsalına əsaslanır. Bu, məkan baxımından fərqli extrafolikulyar plasmaplast və folikulyar germinal mərkəz (GC) B hüceyrə populyasiyalarının yaranması ilə əldə edilir, lakin cavab verən B hüceyrələrini bu alternativ bölmələrə yönəldən siqnallar tam aydınlaşdırılmamışdır. Burada göstəririk ki, aktivləşdirilmiş B hüceyrələr tərəfindən yetim G proteinlə birləşmiş reseptor Epstein-Barr virus-induced gene 2 (EBI2, həmçinin GPR183 kimi tanınır) ifadəsi, onların ekstrakolikulyar bölgələrə hərəkəti və erkən plazmablast cavablarının induksiyası üçün vacib idi. Əksinə, EBI2-nin aşağı tənzimlənməsi B hüceyrələrinə folikullərin mərkəzinə daxil olmağa və səmərəli GC formalaşmasını təşviq etməyə imkan verdi. Buna görə də, EBI2 B hüceyrələrinin miqrasiyasına öncədən xarakterizə edilməmiş bir ölçü əlavə edir ki, bu da sürətli və uzunmüddətli anticisim cavablarının koordinasiyası üçün həyati əhəmiyyət kəsb edir. |
15493354 | Son tapıntılar mərkəzi sinir sistemində (MSS) mikrogliyanın yalnız xəstəlik hallarında fəaliyyət göstərdiyi konsepsiyasını şübhə altına alır. MSS zədəsinə, infeksiyaya və ya patologiyaya sadəcə cavab verməkdən fərqli olaraq, ortaya çıxan sübutlar mikrogliyanın MSS-nin strukturunu formalaşdırdığını, neyron əlaqəliliyini və şəbəkə bağlanmasını təkmilləşdirdiyini və plastisiyaya töhfə verdiyini göstərir. Normal MSS-də mikrogliyanın bu fizioloji funksiyaları inkişaf dövründə başlayır və yetkinlik dövrünə qədər davam edir. Burada biz neuroinflamasiyadan kənar mikrogliyanın funksiyaları üçün konseptual çərçivə qurur və həm patologiya zamanı, həm də MSS-in normal fiziologiyası üçün vacib olan mikrogliyada zəngin siqnal və kommunikasiya motivlərini müzakirə edirik. |
15535511 | Dopaminergik orta beyin neyronları qida ağız dadlılığı və qida ilə əlaqəli mükafatı enerji homeostazının kompleks idarəsinə inteqrasiya edir. Bu dövrədə insulin reseptoru (IR) siqnalının rolunu müəyyənləşdirmək üçün biz siçanların tirozinhidroksilaz (Th) ifadə edən hüceyrələrində IR siqnalını inaktivasiya etdik (IR (ΔTh)). Siçanların Th ifadə edən hüceyrələrində IR-inaktivasiya bədən çəkisinin artmasına, yağ kütləsinin artmasına və hiperfagiya səbəb oldu. İnzulin dopaminergik VTA/SN neyronlarının 50%-də ani olaraq atəş tezliyini stimullaşdırsa da, bu cavab IR (ΔTh) siçanlarında gerçəkləşmədi. Əlavə olaraq, bu siçanlar, qida məhdudiyyət şəraitində cocaingə fərqli cavab verdilər. Ümumiyyətlə, bu məlumatlar, qida qəbulunu və enerji homeostazasını idarə etmək üçün katekolaminerjik neyronlarda insulin siqnalının həyati rolunu sübut edir. |
15635366 | L3mbtl2 transkripsiya repressiyası və xromatin kompaksiyası ilə əlaqələndirilmişdir, lakin onun bioloji funksiyası müəyyən edilməmişdir. Burada biz L3mbtl2-nin pozulmasının, gastrulyasiya uğursuzluğu ilə embrional ölümə səbəb olduğunu göstəririk. Bu, L3mbtl2(-/-) embrional kök hüceyrələrin (ES) zəif proliferasiyası və anormal fərqlənməsi ilə əlaqələndirilir. L3mbtl2, əvvəllər təsvir edilmiş E2F6-kompleksinə bənzəyən və G9A, Hdac1 və Ring1b daxil olmaqla, Polycomb Repressive Complex1 (PRC1)-ə bağlı bir kompleks cəlb edərək genləri tənzimləyir. L3mbtl2-nin hədəf genlərində mövcudluğu H3K9 dimetilasiyası, aşağı histon asetilasiyası və H2AK119 ubiquitasiyası ilə əlaqələndirilir, lakin sonuncular nə L3mbtl2-dən asılı deyil, nə də repressiya üçün kifayətlidir. Genom səviyyəsində aparılan araşdırmalar göstərdi ki, L3mbtl2-dən asılı olan kompleks, əsasən, kanonik PRC1 və PRC2 tərəfindən bağlanmayan genləri tənzimləyir. Bununla belə, bəzi inkişaf tənzimləyiciləri hər üç kompleksin birgə fəaliyyəti ilə repressiyaya məruz qalır. Birlikdə, biz ES hüceyrələrində və erkən inkişafda qeyri-adi PRC1-ailə kompleksinin olduqca selektiv, vacib rolunu aşkarlamışıq. |
15663829 | GENETİKA POL SAHƏDƏ GÖRÜLÜŞ Genetik və epidemioloji sübutlar B-tipli natriuretik peptit (BNP) səviyyələrinin qan içərisində azalması ilə tip 2 diabet (T2D) riski arasında bir tərs əlaqə olduğunu göstərir, lakin perspektiv BNP ilə T2D arasındakı əlaqə qəti deyil və bu əlaqənin qarışıq olub-olmaması aydın deyil. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Pro-BNP-nın N-terminal fragmenti olan NT-pro-BNP səviyyələri ilə yeni ortaya çıxan T2D riski arasındakı əlaqəni perspektiv bir halda top-prodakolu araşdırmasında analiz etdik və BNP locusunda rs198389 variantını üç T2D halda-nəzarət tədqiqatlarında genotipləşdirdik. Nəticələrimizi mövcud məlumatlarla 11 halda-nəzarət tədqiqatının meta-analizində birləşdirdik. Mendelian randomizasiyası yanaşmasından istifadə edərək, NT-pro-BNP səviyyəsi ilə T2D arasındakı münasibətdən və rs198389 C alleli NT-pro-BNP fərqindən gözlənilən əlaqəni rs198389 və T2D arasındakı müşahidə olunan əlaqə ilə müqayisə etdik. Bizim halda-top-protokolu tədqiqatımızın iştirakçıları T2D və ürək-damar xəstəliyi olmayan şəxslərdə bazasında, yaş, cins, bədən kütləsi indeksi, sistolik qan təzyiqi, siqaret çəkmə, T2D ailə tarixi, hipertenziya tarixi və trigliserid, yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterin və aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterin səviyyələri də daxil olmaqla tənzimlənmiş analizdə log-transformasiya edilmiş NT-pro-BNP səviyyələrinin bir standart deviasiya (SD) daha yüksək olması nəticəsində yeni ortaya çıxan T2D riskinin 21% (95% CI 3%-36%) aşağı olduğunu müşahidə etdik. Halda-nəzarət tədqiqatlarında rs198389 və T2D arasındakı müşahidə olunan əlaqə (odds ratio = C alleli başına 0.94, 95% CI 0.91-0.97), meta-analizimizdən və nəşr edilmiş məlumatlardan SON-NT-pro-BNP səviyyəsi ilə T2D arasındakı əlaqə üçün birləşmiş təxminə əsaslanan gözlənilən (0.96, 0.93-0.98) ilə oxşar idi (hazard ratio = SD başına 0.82, 0.74-0.90) və rs198389 C alleli başına NT-pro-BNP səviyyəsindəki fərq (0.22 SD, 0.15-0.29). Rs198389 genotipi və potensial qarışdırıcı amillər arasında əhəmiyyətli əlaqələr müşahidə edilmədi. NƏTİCƏLƏR Nəticələrimiz BNP sisteminin T2D etiyologiyasında potensial səbəb rolunu göstərə bilər. Bu əlaqəni yaradan mexanizmlərin və profilaktik müdaxilələrin imkanlarının araşdırılması üçün daha çox tədqiqatlara ehtiyac var. Məqalənin sonrakı hissəsində redaktorların xülasəsinə nəzər yetirin. |
15928989 | Uğurlu hamiləlik müxtəlif toxumalardan siqnallar və amillərin koordinasiyasını tələb edir. Belə elementlərdən biri, qaraciyər reseptoru homolog-1 (Lrh-1), metabolizmi və hormon sintezini tənzimləyən yetim nüvə reseptorudur. Bu, güclü şəkildə qovuq hüceyrələrində və gəmiricilər və insanlar arasında sarıcisimdə ifadə olunur. Siçanlarda Nr5a2 (həmçinin Lrh-1 adlanır), Lrh-1 kodlaşdıran genin germline ablasiyası gastrulyasiya mərhələsində embrion ölümcül olur. Yumurtalıq qovluğunda Lrh-1-in tükəndirilməsi onun həm steroid sintezi, həm də ovulyasiya üçün zəruri olan genləri tənzimlədiyini göstərir. Lrh-1-in siçan hamiləliyi üzərində təsirlərini öyrənmək üçün onun ifadəsini sarıcisimdə genetik olaraq pozduq, nəticədə luteal çatışmazlıq ortaya çıxdı. Hormon əvəzetmə terapiyası embrionun implantasiyasına icazə verdi, lakin bu, endometrial desidualizasiyanın pozulması, məcburi plasental formalaşma, dölün böyüməsinin gecikməsi və dölün ölməsi ilə müşayiət olunan hamiləlik uğursuzluğuna səbəb oldu. Lrh-1 həmçinin siçan və insan endometriumunda ifadə olunur və insan endometrial stromal hüceyrələrinin birincil mədəniyyətində, RNA interferensiyası ilə NR5A2 transkriptinin bolluğunun azalması desidualizasiyanın qarşısını alırdı. Bu tapıntılar göstərir ki, Lrh-1 sarıcisimə dəstək olmaq üçün zəruridir, desidualizasiyanı təşviq etmək və plasenta formalaşması üçün vacibdir. Buna görə də, hamiləliyin qurulması və davam etdirilməsində bir neçə əvəzolunmaz rolu var. |
15984735 | MƏQSƏD Miqrenlə ürək-damar xəstəliyi, o cümlədən insult, miokard infarktı və ürək-damar xəstəliklərindən ölüm arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək. DİZAYN Sistematik nəzərdən keçirmə və meta-analiz. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ Elektron məlumat bazaları (PubMed, Embase, Cochrane Library) və daxil edilmiş tədqiqatların və nəzərdən keçirmələrin istinad siyahıları 2009-cu ilin yanvarına qədər. Seçim meyarları Hər hansı bir miqren növü və ya spesifik miqren alt tipləri ilə ürək-damar xəstəliyi arasındakı əlaqəni araşdıran hadisə-nəzarət və kohort tədqiqatları. Nəzərdən keçirmə üsulları İki tədqiqatçı müəyyən edilmiş tədqiqatların uyğunluğunu müstəqil olaraq iki addımlı bir yanaşmada qiymətləndirdi. Fikir ayrılıqları konsensus yolu ilə həll edildi. Tədqiqatlar miqren və ürək-damar xəstəliyi üzrə əvvəlcədən müəyyən edilmiş kateqoriyalara əsasən qruplaşdırıldı. MƏLUMAT ÇIXARILMASI İki tədqiqatçı məlumatları çıxardı. Birgə nisbi risklər və 95% etibar intervalları hesablandı. NƏTİCƏLƏR Tədqiqatlar iştirakçı xüsusiyyətləri və ürək-damar xəstəliyinin tərifi baxımından heterojen idi. Doqquz tədqiqat hər hansı bir miqrenlə işemik insult arasındakı əlaqəni araşdırdı (pooled relative risk 1.73, 95% confidence interval 1.31 to 2.29). Əlavə analizlər auralı miqreni olan insanlar arasında əhəmiyyətli dərəcədə yüksək risk göstərdi (2.16, 1.53 to 3.03) aurasız miqreni olan insanlara nisbətən (1.23, 0.90 to 1.69; meta-regression for aura status P=0.02). Əlavə olaraq, nəticələr qadınlar arasında daha yüksək risk olduğunu göstərdi (2.08, 1.13 to 3.84) kişilərə nisbətən (1.37, 0.89 to 2.11). 45 yaşdan aşağı olmaq, siqaret çəkmək və oral kontraseptiv istifadə etmək riski daha da artırdı. Səkkiz tədqiqat miqrenlə miokard infarktı arasındakı əlaqəni araşdırdı (1.12, 0.95 to 1.32) və beş tədqiqat miqrenlə ürək-damar xəstəliklərindən ölüm arasındakı əlaqəni (1.03, 0.79 to 1.34) araşdırdı. Yalnız bir tədqiqat auralı miqreni olan qadınlarla miokard infarktı və ürək-damar xəstəliklərindən ölüm arasındakı əlaqəni araşdıraraq, ikiqat artmış risk göstərdi. NƏTİCƏ Miqren işemik insult riski ilə ikiqat artmış riski ilə əlaqəlidir və bu, yalnız auralı miqreni olan insanlar arasında müəyyən edilir. Nəticələrimiz qadınlar arasında daha yüksək risk olduğunu da göstərir və risk 45 yaşdan aşağı olan miqreni olan insanlar, siqaret çəkənlər və oral kontraseptiv istifadə edən qadınlar üçün daha da artır. Ümumilikdə hər hansı bir miqrenlə miokard infarktı və ya ürək-damar xəstəliklərindən ölüm arasındakı əlaqəni tapmadıq. Belə əlaqələrə miqren aurası kimi modifikator faktorların təsirini etibarlı şəkildə qiymətləndirmək üçün çox az tədqiqat mövcuddur. |
16056514 | Panik pozğunluğu, təkrarlanan, zəiflədici panik ataklarla müşahidə olunan ciddi anksiyete pozğunluğudur. Panik pozğunluğu olan şəxslərdə azalmış mərkəzi gamma-aminobutirik turşu (GABA) aktivliyi və intravenoz hipertoniya natrium laktat infuziyalarından sonra avtomatik və tənəffüs reaksiyalarının əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə əlaqəli sübutlar mövcuddur. Siçanların panik pozğunluğu modelində, siçanların dorsomedial-perifornikal hipotalamusunda GABA sintezinin xroniki inhibisiyası anksiyete ilə əlaqələndirilən hallar və natrium laktatın səbəb olduğu kardioeksitator reaksiyalara bənzər həssaslığı yaradır. Dorsomedial-perifornikal hipotalamus, oyanma, ayıqlıq və mərkəzi avtomatik mobilizasiyada kritik rol oynayan, panikin əsas komponentləri olan orexin (ORX, həmçinin hipokretin kimi tanınan) ehtiva edən neyronlarla zəngindir. Burada biz göstərdik ki, ORX-sentez edən neyronların aktivləşdirilməsi siçan panik modelində panik həssas vəziyyətin inkişafı üçün zəruridir və hipotalamik ORX kodunu (Hcrt) RNAi ilə susdurmaq və ya sistemik ORX-1 reseptor antaqonistləri panik reaksiyaları bloklayır. Üstəlik, biz göstərdik ki, panik anksiyetesi olan insan subyektlərinin serebrospinal mayedə ORX səviyyələri panik anksiyetesi olmayan subyektlərlə müqayisədə daha yüksəkdir. Ümumilikdə, nəticələrimiz ORX sisteminin panik anksiyetesinin patofizyologiyasında iştirak edə biləcəyini və ORX antaqonistlərinin panik pozğunluğun potensial yeni müalicə strategiyası təşkil edə biləcəyini göstərir. |
16066726 | Şiş nekrozu faktoru (TNF), vərəmlə mübarizədə əsas rol oynayan vasitədir və granulomaların, makrofaqlar və digər immun hüceyrələrinin təşkil olunmuş yığılmalarının formalaşmasını yönləndirərək qoruma göstərdiyi düşünülür. TNF siqnalının itirilməsi insanlarda vərəmin inkişafına səbəb olur və Mycobacterium tuberculosis-lə yoluxmuş siçanlarda artan ölümlə əlaqələndirilir, lakin bu son nöqtədən əvvəl TNF siqnalının dəqiq rolları hələ də müəyyən edilməyib. Biz şəffaf Mycobacterium marinum-la yoluxmuş zebra balıqlarını canlı şəkildə izlədik və TNF siqnalının mikobakterial patogenezidə necə işlədiyini mərhələli şəkildə araşdırdıq. Aydın oldu ki, yalnız doğma immunitetin işlədiyi halda belə TNF-si siqnalının itirilməsi artan ölümə səbəb oldu. TNF olmadıqda, hüceyrədaxili bakterial artım və granulomaların formalaşması sürətləndi və bu, dolu makrofaqların nekrotik ölümü və granulomaların pozulması ilə nəticələndi. Beləliklə, TNF tuberkulöz granulomaların yaranması üçün tələb olunmur, lakin makrofaqlar içərisində mikobakterial artımı məhdudlaşdıraraq və onların nekrozunu qarşısını alaraq granulomaların bütövlüyünü dolayısı ilə qoruyur. |
16120395 | mRNA-ların dəmiri mənimsəmə zülallarını kodlaşdırmasının ciddi tənzimlənməsi dəmir homeostazını idarə etmək və hüceyrə daxilində dəmir toksikliyindən yayınmaq üçün vacibdir. Biz göstəririk ki, dəmir qəbulunu və ya dəmirin səfərbər edilməsini kodlaşdıran bir çox mRNA-nın ifadəsi Rnt1p (S. cerevisiae RNase III ortoloji) və ya nüvə eksosomosunun tərkib hissəsi olan Rrp6p olmadıqda dəmirlə zəngin şəraitdə baş verir. Bu mRNA-ların uzadılmış formaları Rnt1p və ya 5'-->3' ekzonukleazlar Xrn1p və Rat1p olmadıqda yığılır və bu, bir neçə deqradasiya yollarının bu transkriptlərin anormal formalarının nəzarətinə töhfə verdiyini göstərir. RNase III çatışmazlığı olan hüceyrələr yüksək dəmir konsentrasiyalarına qarşı həssasdır, bu da göstərir ki, dəmir toksikliyindən qaçınmaq üçün Rnt1p vasitəsilə RNA nəzarəti tələb olunur. Bu nəticələr göstərir ki, bir neçə ribonukleolitik yol vasitəsilə RNA nəzarəti maya hüceyrəsində dəmir homeostazında rol oynayır və dəmir bolluğu şəraitində dəmir aclığı reaksiyasının potensial toksik təsirlərindən qaçınmaq mümkündür. |
16237005 | Transkripsiya proqramlarının düzgün icrası gen ifadəsi tənzimlənməsinin əsas tələblərindən biridir, bu da vaxtlamanın və amplitudun dəqiq idarə edilməsini tələb edir. Transkripsiya mexanizminin bu vəzifəni necə dəqiq yerinə yetirdiyi bilinmir. Tək mRNT molekullarını aşkar edən yerində hibridizasiya yanaşmasından istifadə edərək, tək Saccharomyces cerevisiae hüceyrələrində mRNT bolluğunu və transkripsiya fəaliyyətini ölçdük. Məlum oldu ki, müəyyən genlərin ifadə səviyyələri əvvəlcə bildiriləndən daha yüksəkdir və hüceyrələr arasında əhəmiyyətli dərəcədə dəyişə bilər. Lakin, əksər müntəzəm ifadə edilmiş genlər üçün dəyişkənlik gözlənilmədən kiçikdir. Tək-transkript ölçmələri ilə hesablamalı modelləşdirməni birləşdirərək göstərildi ki, aşağı ifadə dəyişkənliyi genlərin transkripsiya partlayışları ilə deyil, zaman intervalları ilə dəqiq ayrılmış tək transkripsiya inisiasiya hadisələri istifadə edilərək transkripsiya edilməsi ilə əldə edilir. Bunun əksinə olaraq SAGA transkripsiya koaaktivator kompleksi tərəfindən tənzimlənən PDR5 geni isə böyük dəyişkənliklə nəticələnən transkripsiya partlayışları istifadə edir. Bu məlumatlar birbaşa olaraq transkriptomu modulyasiya etmək üçün istifadə olunan müxtəlif ifadə rejimlərinin mövcudluğunu nümayiş etdirir. |
16256507 | KONTEKST Son illərdə optimal sümük sağlamlığı üçün yetərli vitamin D statusu daha çox diqqət qazanmışdır; lakin ideal qəbul miqdarı məlum deyil. Serum 25-hidroksivitamin D, vitamin D statusunun ümumiyyətlə qəbul edilən göstəricisidir, lakin universal bir referans səviyyəsi tapılmamışdır. OBYEKTİV Serum intakt paratiroid hormon (PTH) ilə müəyyən edildiyi kimi, kalsium homeostazı üçün yüksək kalsium qəbulunun və serum 25-hidroksivitamin D-nin nisbi əhəmiyyətini araşdırmaq. DİZAİN, YER VƏ İŞTİRAKÇILAR 2001-ci ilin fevralından 2003-cü ilin yanvarına qədər bərabər şəkildə üç yaş qrupuna (30-45 yaş, 50-65 yaş və ya 70-85 yaş) bölünərək cəlb edilmiş 2310 sağlam İslandiyalı yetkinin kəsişməvi tədqiqatı. Onlara vitamin D və kalsium qəbulunu qiymətləndirən yarı-kəmiyyət qida tezliyi anketi təqdim edilmişdir. İştirakçılar kalsium qəbuluna (<800 mq/gün, 800-1200 mq/gün və >1200 mq/gün) və serum 25-hidroksivitamin D səviyyəsinə (<10 ng/mL, 10-18 ng/mL və >18 ng/mL) görə qruplara bölünmüşdülər. ƏSAS NƏTİCƏ MEYARI Kalsium qəbulu və vitamin D tərəfindən müəyyən edilmiş serum intakt PTH. NƏTİCƏLƏR Ümumi olaraq 944 sağlam iştirakçı tədqiqatın bütün hissələrini tamamladı. Müvafiq faktorlar üçün tənzimləmədən sonra, serum 25-hidroksivitamin D səviyyəsi 18 ng/mL-dən çox olan qrupda serum PTH ən aşağı, lakin serum 25-hidroksivitamin D səviyyəsi 10 ng/mL-dən az olan qrupda isə ən yüksək idi. Aşağı serum 25-hidroksivitamin D səviyyəsində (<10 ng/mL), kalsium qəbulu 800 mq/gün-dən az olanlar ilə 1200 mq/gün-dən çox olanlar arasında serum PTH ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqə mövcud idi (P = .04); və kalsium qəbulu 1200 mq/gün-dən çox olduqda, ən aşağı və ən yüksək vitamin D qrupları arasında əhəmiyyətli bir fərq var idi (P = .04). NƏTİCƏLƏR Vitamin D statusu təmin edilərsə, kalsium qəbulunun 800 mg/gün-dən çox olması, kalsium metabolizmasını saxlamaq üçün zəruri olmaya bilər. Şimal iqlimlərində adekvat vitamin D statusu üçün vitamin D əlavələri zəruridir. |
16280642 | Podosomlar (xərçəng hüceyrələrində invadopodia adlandırılır) müxtəlif hüceyrə tiplərində inkişaf edən və matriks yıxma fəaliyyəti olan aktinlə zəngin yapışma strukturlarıdır. Onların əhəmiyyətli fizioloji əhəmiyyətinə baxmayaraq, podosomların əmələ gəlmə mexanizmi əsasən naməlumdur. Bu tədqiqatda, biz podosomların əmələ gəlmə mexanizmlərini araşdırdıq. Müxtəlif fosfoinozitid-bağlayıcı domenlərin ifadəsi göstərdi ki, Src ilə transformasiya olunmuş NIH3T3 (NIH-src) hüceyrələrindəki podosomlar PtdIns(3,4)P2 ilə zəngindir və bu fosfoinozitidin podosom əmələ gəlməsində mühüm rol oynadığını göstərir. Canlı hüceyrə görüntüləmə analizi göstərdi ki, Src ifadəsi NIH3T3 hüceyrələrinin fokal yapışmalarında PtdIns(3,4)P2 yığılmasından sonra podosom əmələ gəlməsini stimullaşdırır. Podosomların əmələ gəlməsi üçün zəruri olan adapter protein Tks5/FISH-in Src-dən asılı olaraq yapışma yerlərində Grb2 ilə kompleks təşkil etdiyi müşahidə edildi. Daha sonra, N-WASP-ın Tks5/FISH-in bütün SH3 domenləri ilə bağlanaraq dairəvi podosom əmələ gəlməsini asanlaşdırdığı aşkarlandı. Bu nəticələr N-WASP-Arp2/3 siqnalının fokal yapışmalarda Tks5/FISH-Grb2 kompleksi platformasında artırıldığını və bunun PtdIns(3,4)P2 ilə sabitləşdirildiyini göstərir. |
16284655 | İnsanın astrositləri primat altı məməlilərinkindən daha böyük və daha mürəkkəbdir, bu da onların neyron işlənməsində rolunun təkamüllə artdığını göstərir. İnsan gliya hüceyrələrinin özünəməxsus və növlərə xas xüsusiyyətlərini qiymətləndirmək üçün insan gliya proqenitor hüceyrələrini (GPC-ləri) yeni doğulmuş immun çatışmazlıq siçanlarına köçürdük. Yetkinləşdikdə, qəbul edən beyinlərdə həm insan gliya proqenitorlarının, həm də astrositlərinin çoxlu sayları və yüksək nisbətləri müşahidə olundu. Köçürülmüş insan gliyaları ev sahibi astrogliyaları ilə yarıq birləşmə ilə birləşmişdi, lakin hominid astrogliyalarının ölçü və pleomorfizmini saxladı və ev sahiblərindən 3 dəfə daha sürətli Ca2+ siqnallarını yaydı. Uzunmüddətli potensiallaşma (LTP) insan gliya ximerik siçanlarında kəskin dərəcədə artırıldı və eləcə də Barnes labirinti naviqasiyası, obyekt yeri yaddaşı və həm kontekstual, həm də ton qorxusu şərtləndirilməsi ilə qiymətləndirildiyi kimi onların öyrənməsi artırıldı. Siçan GPC-ləri ilə allogreff olunan siçanlarda nə LTP-nin, nə də öyrənmənin artırılması müşahidə edilmədi. Bu tapıntılar insan gliyasının həm fəaliyyətdən asılı plastiklik, həm də siçanlarda öyrənməni fərqli şəkildə artırdığını göstərir. |
16287725 | OCT4, SOX2, KLF4, və c-MYC aşırı ifadələrinin somatik hüceyrələrdə pluripotentliyin indüksiyası üçün yetərli olması ilkin kəşfindən etibarən, orijinal faktorları əvəz edən metodlar yenidən proqramlaşma prosesini anlamağımıza töhfə vermişdir. Ancaq, siçanlarda olduğu kimi, OCT4 insan hüceyrələrinin yenidən proqramlaşması zamanı uğurla əvəz olunmamışdır. Burada biz bu əvəzləşməni həyata keçirmək üçün bir strategiya təqdim edirik. Transkriptom və bioinformatik analizlərlə birgə biz daha öncə xətti göstərici kimi xarakterizə olunmuş və insan fibroblastlarının yenidən proqramlaşmasında OCT4 və SOX2-ni əvəz edə bilən faktorları müəyyən etmişik. Nəticələrimiz göstərir ki, insan hüceyrələrinin yenidən proqramlaşmasında alternativ xətti göstəricilər ilə eyni anda OCT4 və SOX2-ni əvəz etmək mümkündür. Geniş mənada, bunlar eyni zamanda pluripotentlik indüksiyasının qarşılıqlı xətti spesifikasiya şəbəkələrinin altında qaldığını modelini dəstəkləyir. |
16322674 | ARXA FON Doğum ölçüsü, bəlkə də prenatal mühit üçün bir göstərici, sonrakı dövrdə süd vəzi xərçəngi riskinin müvafiqi ola bilər, lakin epidemioloji tədqiqatlardan əldə edilən nəticələr qeyri-ardıcıl olub. Biz yayımlanmış və yayımlanmamış tədqiqatlardan fərdi iştirakçı məlumatlarını yenidən analiz etdik ki, doğum ölçüsü-süd vəzi xərçəngi əlaqəsinin böyüklüyü və formasını daha dəqiq təyin edək. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR Tədqiqatlar kompüter dəstəklənən və əl axtarışları vasitəsilə və tədqiqatçılarla şəxsi əlaqə yolu ilə müəyyən edildi. 32 tədqiqatdan, toplam 22,058 süd vəzi xərçəngi hadisəsindən fərdi iştirakçı məlumatları alındı. Effektin tədqiqata xas qiymətlərini birləşdirmək üçün random effekt modelləri lazım olduqda istifadə edildi. Doğum çəkisi doğum qeydlərinə əsaslanan tədqiqatlarda (doğum çəksində bir standart sapma [SD] [= 0.5 kq] artımı üçün ümumi nisbi risk [RR]: 1.06; 95% ehtimad intervallı [CI] 1.02-1.09) və iştirakçılar uşaq ikən valideynlərin xatırlaması zamanı (1.02; 95% CI 0.99-1.05) pozitiv olaraq süd vəzi xərçəngi riski ilə əlaqələndirildi, lakin böyüklər özlərini təhlil etdikdə və ya qadının böyüklüyü dövründə ananın xatırlaması zamanı (0.98; 95% CI 0.95-1.01) belə bir əlaqə görünmədi (məlumat mənbələri arasında heteroqlik üçün p = 0.003). 3.000-3.499 kq çəki olan qadınlarla müqayisədə doğum çəkisi < 2.500 kq olanlarda risk 0.96 (CI 0.80-1.16), və doğum çəkisi >= 4.000 kq olanlarda isə 1.12 (95% CI 1.00-1.25) oldu (doğum qeyd məlumatlarında linear tendensiya üçün p = 0.001). Doğum qeydlərindən doğum uzunluğu və doğumda baş ətrafı da süd vəzi xərçəngi riski ilə pozitiv əlaqələndirildi (bir SD artımı üçün ümumi RR: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] və 1.09 [95% CI 1.03-1.15], müvafiq olaraq). Bu üç doğum ölçüsü dəyişənləri üçün eyni vaxtda düzəlişlər göstərdi ki, uzunluq riskin ən güclü müstəqil proqnozlaşdırıcısıdır. Doğum ölçüsü təsirlərinin təsdiq edilmiş süd vəzi xərçəngi risk faktorları tərəfindən təsirləndirilmədiyi və yaş və ya menopozal vəziyyətlə dəyişmədiyi görünürdü. Tədqiqat populyasiyasında 80 yaşa qədər hər 100 qadında süd vəzi xərçənginin kumulativ insidenti doğum uzunluğu üzrə aşağı, ikinci, üçüncü və yuxarı dörddə birində olanlar üçün müvafiq olaraq 10.0, 10.0, 10.4, və 11.5 olaraq qiymətləndirildi. NƏTİCƏLƏR Bu fərdi iştirakçı məlumatların ümumi analizi doğum ölçüsü, xüsusilə doğum uzunluğunun, böyüklükdə süd vəzi xərçəngi riskinin müstəqil müvafiqi olduğunu təsdiqləyir. |
16355392 | Podosit pozğunluğu, ayaq çıxıntılarının effasiyası və proteinuriya ilə təmsil olunan, tez-tez irəliləyən böyrək xəstəliyinin başlanğıcıdır. Xəstəliyin hüceyrə səviyyəsində müalicəsi hazırda mövcud deyil. Burada biz göstəririk ki, podositlərdə urokinaz reseptorunun (uPAR) siqnalizasiyasının induksiyası lipidə əsaslanan αvβ3 integrinin aktivləşdirilməsi mexanizmi ilə ayaq çıxıntılarının effasiyasına və sidikdə protein itkisinə səbəb olur. uPAR-ı olmayan siçanlar (Plaur−/−) lipopolisakkarid (LPS) ilə idarə olunan proteinuriyadan qorunur, lakin daima aktiv β3 integrinin ifadəsindən sonra xəstəlik inkişaf edir. Gen köçürülməsi tədqiqatları podositlərdə, amma endotel hüceyrələrində deyil, LPS ilə idarə olunan proteinuriyanın inkişafı üçün uPAR ifadəsinin zəruri olduğunu göstərir. Mexaniki olaraq, uPAR podositlərdə αvβ3 integrinin aktivləşdirilməsi üçün tələb olunur, hüceyrə hərəkətliliyini və kiçik GTPazlar Cdc42 və Rac1-in aktivləşməsini təşviq edir. αvβ3 integrinin bloklanması in vitro podosit hərəkətliliyini azaldır və siçanlarda proteinuriyanı aşağı salır. Tapıntılarımız uPAR siqnalizasiyasının böyrək keçirmə qabiliyyətinin tənzimlənməsində fizioloji rolunu göstərir. |
16361581 | Hematopoetik kök hüceyrələrdə ifadə olunan Notch reseptorları sümük iliyi stromal hüceyrələrində olan ligandları ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və bununla da hüceyrələrin tale qərarlarına və yaşamasına nəzarət edir. Biz son zamanlarda Notch siqnalizasiyasının klassik Hodgkin xəstəliyindən yaranan B hüceyrəli şiş hüceyrələrinin artımında və yaşamasında iştirak etdiyini və Notch-in onkogenik qabiliyyəti üçün yeni bir mexanizm təsvir etdik. Bu araşdırmada Notch siqnalizasiyasının çoxsaylı mieloma (MM) zamanı şiş hüceyrələrinin inkişafı üçün vacib olan neoplastik plazma hüceyrələri və onların sümük iliyi mikromühitləri arasındakı sıx qarşılıqlı əlaqələrdə iştirak edib-etmədiyini araşdırdıq. Burada nümayiş etdiririk ki, Notch reseptorları və onların ligandı Jagged1 həm kultivə olunmuş, həm də ilkin MM hüceyrələrində yüksək səviyyədə ifadə olunur, lakin nonneoplastik analoqları Notch-i aşağıdan aşkarlanamayan səviyyələrdə göstərir. Funksional məlumatlar ligandın induksiya etdiyi Notch siqnalizasiyasının MM hüceyrələri üçün bir artım faktoru olduğunu göstərir və bu qarşılıqlı əlaqələrin in vivo mielomogenezə töhfə verdiyini irəli sürür. |
16390264 | MƏQSƏDLƏR Xəstəxanaya qəbul növünün (təcili və ya planlı) və cərrahi prosedurun sosial-iqtisadi şərait, yaş, cins və qəbul ili ilə əlaqədar olaraq necə dəyişdiyini müəyyən etmək üçün kolorektal, süd vəzi və ağciyər xərçəngi üçün. DİZAYN 1 aprel 1999-cu il tarixindən 31 mart 2006-cı il tarixinədək fərdi məlumatları əhatə edən təkrarlanan kəsiyə dair tədqiqat. TƏŞKİLAT Xəstəxana epizod statistikası (HES) məlumat bazası. İŞTİRAKÇILAR Kolorektal, süd vəzi və ya ağciyər xərçəngi diaqnozu ilə qəbul edilmiş 50 yaş və yuxarı 564 821 xəstə. ƏSAS NƏTİCƏ ƏLAMƏTLƏRİ Təcili olaraq qəbul edilmiş xəstələrin nisbəti və tövsiyə olunan cərrahi müalicə alanların nisbəti. NƏTİCƏLƏR İmkanları məhdud olan bölgələrdən olan xəstələr, yaşlı insanlar və qadınlar təcili olaraq qəbul edilməyə daha çox meyllidir. Məsələn, ən az imkanları məhdud olan beşinci ilə müqayisədə ən çox məhz bu vəziyyətə dair olan ərazidə yaşayan süd vəzi xərçəngi olan xəstələr üçün düzəldilmiş odds nisbəti 0,63 (95% etibar intervallı 0,60-dan 0,66-ya) və yaşları 80-89 olan ağciyər xərçəngi olan xəstələr üçün düzəldilmiş odds nisbəti 50-59 yaşındakılarla müqayisədə 3,13 (2,93-dən 3,34-ə). Yaş qrupları arasındakı fərqlərdə bəzi yaxşılaşmalar olsa da, zamanla imkanları məhdud bölgələrdə yaşayan xəstələrdə yaxşılaşmağ müşahidə edilmədi. İmkanları məhdud olan bölgələrdən olan xəstələr rektal, süd vəzi və ağciyər xərçəngi üçün üstünlük verilən prosedurları almağa daha az meyilli idi. Bu tapıntılar zamanla yaxşılaşmadı. Məsələn, imkanları məhdud olan ərazidə yaşayan xəstələrin 67,4%-i (3529/5237) rektal xərçəng üçün ön rezeksiyadan keçdi, lakin imkanları az olmayan ərazidə yaşayan xəstələrin 75,5%-i (4497/5959) keçdi (1,34, 1,22-dən 1,47-ə). Yarımından çoxu (54,0%, 11 256/20 849) imkanları məhdud olan ərazidə yaşayan xəstələrin süd vəzi qoruyucu cərrahi əməliyyatı keçdi, lakin imkanları az olmayan ərazidə yaşayan xəstələrin 63,7%-i (18 445/28 960) keçdi (1,21, 1,16-dan 1,26-ya). Kişilər qadınlarla müqayisədə ön rezeksiya və ağciyər xərçəngi rezeksiyasından keçməyə daha az meyilli idi və yaşlı insanlar süd vəzi qoruyucu cərrahiyyə əməliyyatına və ağciyər xərçəngi rezeksiyasına daha az meyilli idilər. Məsələn, yaşları 80-89 olan ağciyər xərçəngi olan xəstələr üçün düzəldilmiş odds nisbəti 50-59 yaşdakılarla müqayisədə 0,52 (0,46-dan 0,59-a). NƏTİCƏLƏR NHS Xərçəng Planının tətbiq olunmasına baxmayaraq, sosial faktorlar hələ də qayğıya girişi və təminatını güclü şəkildə təsir edir. |
16422880 | KONTEKST Bir çox siqaret çəkənlər siqareti tamamilə tərgitməkdə acizdir və ya istəmir. Təklif olunan ziyan azaldılma üsulu gündəlik siqaret sayını azaltmaqdır. Lakin, bu strategiyanın tütünlə əlaqəli xəstəliklərin riskini azaldıb-azaltmadığı aydın deyil. MƏQSƏD Siqaretin azaldılmasının ağciyər xərçənginin insidensiyasına təsirini qiymətləndirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTIRAKÇILAR Kopenhagendə və ətrafında keçirilmiş üç uzunlamasına tədqiqatın (Kopenhagen Şəhər Ürək Araşdırması, Kopenhagen Kişi Araşdırması və Glostrup Əhali Araşdırmaları, Danimarka) məlumatlarını idarə edən Kopenhagen Mərkəzi Prospektiv Əhali Araşdırmalarından 31 ilə qədər izlənilmiş müşahidə əhali əsaslı kohort tədqiqatı. İştirakçılar 20-93 yaş arası 11,151 kişi və 8563 qadın (N = 19,714) idi ki, 1964-1988-ci illər arasında 5-10 il intervalı ilə 2 ardıcıl müayinədə iştirak ediblər. İştirakçılar fiziki müayinə olundular və həyat tərzi vərdişləri ilə bağlı öz-özünə doldurulan sorğu anketlərini doldurdular. Tədqiqat əhalisi siqaret çəkmə vərdişlərinə görə 6 qrupa bölündü: davamlı ağır siqaret çəkənlər (> və ya =15 siqaret/g), azaldanlar (> və ya =15 siqaretdən minimum 50% azaldanlar, tərgitmədən), davamlı yüngül siqaret çəkənlər (1-14 siqaret/g), tərgidənlər (ilk və ikinci müayinə arasında dayandıranlar), stabil keçmiş siqaret çəkənlər və heç zaman siqaret çəkməyənlər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ 31 dekabr 2003-cü ilə qədər Milli Xərçəng Reyestri ilə qeyd bağlanması yolu ilə qiymətləndirilmiş ilkin ağciyər xərçəngi halları. NƏTİCƏLƏR İzləmə müddətində 864 ilkin ağciyər xərçəngi hadisəsi qeydə alındı. Cox reqressiyasından istifadə edərək, azaldanlarda ağciyər xərçəngi üçün düzəldilmiş təhlükə nisbəti (HR) davamlı ağır siqaret çəkənlərə nisbətən 0.73 (95% etibar intervalı [CI], 0.54-0.98) təşkil etdi. Yüngül siqaret çəkənlər üçün HR 0.44 (95% CI, 0.35-0.56); tərgidənlər üçün HR 0.50 (95% CI, 0.36-0.69); stabil keçmiş siqaret çəkənlər üçün HR 0.17 (95% CI, 0.13-0.23) və heç zaman siqaret çəkməyənlər üçün HR 0.09 (95% CI, 0.06-0.13) idi. NƏTİCƏ Günə 15 və ya daha çox siqaret çəkən fərdlər arasında siqaretin 50% azalması ağciyər xərçəngi riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. |
16472469 | G-quadrupleks (G4) formalaşan genomik ardıcıllıqlar, o cümlədən telomerlər, təbii replikasiya çəngəl maneələri təmsil edir. Dayanmış replikasiya çəngəlləri stabilizə olunub homolog rekombinasiya (HR) vasitəsilə təkrar başlaya bilər, bu da çökmüş çəngəllərdə yaranan DNT iki zəncir qırılmalarını (DSB) təmir edir. Biz əvvəlcə göstərmişik ki, HR telomerlərin replikasiyasını asanlaşdırır. Burada göstəririk ki, guanin-zəngin (G-zəngin) telomer təkrarlarının replikasiya səmərəliliyi, HR-ı olmayan hüceyrələrdə əhəmiyyətli dərəcədə azalır. G4-stabilizə edən birləşmə piridostatin (PDS) ilə müalicə, BRCA2 çatışmazlığı olan hüceyrələrdə telomer kövrəkliyini artırır, bu da göstərir ki, G4 formalaşması telomer sabitsizliyini hərəkətə gətirir. Qeyd olunasıdır ki, PDS, HR qüsurlu hüceyrələrin yayılmasını DSB toplanması, nəzarət nöqtəsi aktivləşməsi və tənzimlənməyən G2/M irəliləməsi vasitəsi ilə və HR çatışmazlığına xas olan replikasiya defektini gücləndirərək azaldır. PDS toksikliyi 53BP1 və ya REV7-nin itirilməsi səbəbi ilə olaparib müqaviməti qazanmış HR qüsurlu hüceyrələrə də uzanır. Bütövlükdə, bu nəticələr G4-stabilizə edən dərmanların HR qüsurlu hüceyrələri və şişləri, o cümlədən PARP inhibisiyasına müqavimət göstərənləri seçici şəkildə aradan qaldırma meylini vurğulayır. |
16495649 | MƏQSƏDLƏR: İntravenoz dərmanların hazırlanması və tətbiqi zamanı səhvlərin tezliyini və kliniki əhəmiyyətini və səhvlərin baş verdiyi proses mərhələlərini müəyyən etmək. DİZAYN: Gizli müşahidə yolu ilə perspektiv etnoqrafik tədqiqat. İŞTİRAKÇILAR: İntravenoz dərmanları hazırlayan və tətbiq edən tibb bacıları. MÜHİT: Böyük Britaniyada tədris və qeyri-tədris xəstəxanasında 10 şöbə. ƏSAS NƏTİCƏLƏR: Səhvlərin sayı, növü və kliniki əhəmiyyəti. NƏTİCƏLƏR: 249 səhv aşkar edildi. 430 intravenous dərman dozasından 212-də (49%, 95% etimad intervalı 45%-dən 54%-ə qədər) ən azı bir səhv baş verdi. Üç doz (1%) potensial ciddi səhvləri, 126 doz (29%) potensial orta səviyyəli səhvləri və 83 doz (19%) potensial kiçik səhvləri ehtiva edirdi. Ən çox səhv bolus dozalarının verilməsi və ya çox mərhələli hazırlığı tələb edən dərmanların hazırlanması zamanı baş verdi. NƏTİCƏLƏR: İntravenoz dərman səhvlərinin dərəcəsi yüksək idi. Əksəriyyətinin yalnız qısa müddətli mənfi təsirlərə səbəb olacağı halda, bir neçəsi ciddi ola bilərdi. Şöbədə hazırlığın miqdarını azaltmaq, təlim və yavaş bolus dozalarını tətbiq etmək üçün texnologiyanın kombinasiya etməsi ehtimalən səhv dərəcələrinə ən böyük təsiri göstərərdi. |
16562534 | Sinaptik terminalin ümumi ölçüsü və quruluşu onun funksiyasının mühüm təyinedicisidir. Anormal quruluşlu neyromuskular qovşağı (NMJ) olan Drosophila mutantlarını müəyyən etmək üçün hazırlanmış genişmiqyaslı mutagenez ekranında N-terminal monooxygenaza domeninə malik çoxdomenli protein kodlayan qorunan mical genində mutasiyaları aşkar etdik. mical mutantlarında sinaptik düyməciklər əzələ səthində normal böyümür və sinaptik dallar və sinir giriş yerlərində klasterlər əmələ gətirməyə meylli olurlar. Somatik əzələlərdə MICAL-ın yüksək ifadəsi ilə uyğun olaraq, immunohistokimyəvi boyamalar göstərir ki, müqavilə əzələ filamentlərinin subhüceyrəvi lokalizasiyası və memarlığı mical mutantlarında dramatik şəkildə pozulur. Aktin və miozin filamentləri müntəzəm sarkomerik nümunədə inteqrasiya olunmaqdansa, pozulmuş vəziyyətdə olub, plazmamembranın altında toplanırlar. Müqavilə elementləri güclü şəkildə pozularkən, təklif olunan sarkomerik strukturu təşkil edən D-Titin isə daha az təsirlənir. İnterferr edən RNA molekullarının transgenik ifadəsi göstərir ki, myofilamentlərin yuxarı dərəcəli tərtibatı üçün əzələlərdə MICAL tələb olunur. Ultrastruktural analiz miozinlə zəngin qalın filamentlərin submembran bölgələrinə daxil olduğunu və sinaptik inkişafı müdaxilə etdiyini təsdiq edir, bu da pozulmuş myofilamentlərin sinaptik böyümə fenotipinə səbəb ola biləcəyini göstərir. Model olaraq sinaptik düyməciklərin ətrafındakı filamentli şəbəkənin sinaptik dallanmaların yayılmasını məhdudlaşdırdığını təklif edirik. |
16626264 | Histon variantları xromatin bölgələrini xüsusi hala gətirməyə kömək edir; lakin, onların transkripsiyanın tənzimlənməsinə təsiri əsasən naməlumdur. Burada, maya histonu H2A variantı olan Htz1-in genom üzrə yerləşməsini və dinamikasını müəyyən etdik. Htz1 yüzlərlə repressiya olunmuş/bazal Pol II promotorlarına lokaliza olunur və TATA-sız promotorlara üstünlük verir. Xüsusi Htz1 yerdəyişməsi üçün SWR1 kompleksi tələb olunur və bu kompleks əsasən Htz1 ilə kolokaliza olur. Htz1-ın məşğulluğu müəyyən histon modifikasiyaları ilə əlaqələndirilir və Htz1 yerdəyişməsi müəyyən dərəcədə histon asetilləşdiricisi olan Gcn5 və asetilləşmiş histonlara bağlanan SWR1 kompleksi üzvü olan Bdf1-dən asılıdır. Böyümə şəraitindəki dəyişikliklər Htz1-in aktivləşmiş promotorlardan repressiya olunmuş/bazal promotorlara dramatik şəkildə yenidən paylanmasına səbəb olur. Üstəlik, Htz1 tam gen aktivləşməsini təşviq edir, lakin ümumiyyətlə repressiona təsir göstərmir. Əhəmiyyətlisi odur ki, Htz1 H2A və H3-ün birləşmiş qaldığı şərtlər altında xromatindən in vitro şəraitdə azad olunur. Htz1 daşıyan nukleosomların repressiya olunmuş/bazal promotorlarda yerləşdirildiyini, lakin aktivləşməyə onların itkiyə məruz qalmaları ilə imkan yaratdıqlarını və beləliklə promotor DNK-nı ifşa etməyə kömək etdiklərini təklif edirik. |
16660256 | Peyk hüceyrələri transplantasiyadan sonra öz-özünə yenilənmə və fərqlənmə qabiliyyətinə malik skelet əzələsi kök hüceyrələridir, lakin onların daxili əzələ liflərinin təmiri prosesinə töhfə verib-vermədiyi aydın deyildi. Transkripsiya faktoru Pax7 peyk hüceyrələrini işarələyir və yetkin peyk hüceyrə hovuzunun yaradılmasında kritik rol oynayır. Nəsil izləmə yanaşmasından istifadə edərək göstəririk ki, zədədən sonra sakit vəziyyətdə olan yetkin Pax7(+) hüceyrələri hüceyrə dövranına daxil olur; bir subpopulyasiya sakitliyə qayıdaraq peyk hüceyrə bölməsini yenidən doldurur, digərləri isə əzələ liflərinin yaranmasına töhfə verir. Müşahidə edirik ki, Sprouty1 (Spry1), reseptor tirozin kinaz siqnal inhibitoru, zədəsiz əzələdə sakit vəziyyətdə olan Pax7(+) peyk hüceyrələrində ifadə olunur, zədə sonrası çoxalan miyogen hüceyrələrdə aşağı tənzimlənir və Pax7(+) hüceyrələri yenidən sakitliyə daxil olduqda yenidən induksiya olunur. Spry1-in təmir zamanı peyk hüceyrə hovuzunun sakitliyə qayıdışı və homeostazı üçün lazım olduğunu göstəririk. Nəticələrimiz Spry1-in yetkin əzələ kök hüceyrə biologiyası və toxuma təmirindəki rolunu müəyyənləşdirir. |
16712164 | Sağlam hüceyrələr ətraf mühitlərini izləmək və hüceyrə stressi halında güclü reaksiyalar göstərmək üçün mürəkkəb sistemlərdən istifadə edirlər. Stress xarici təzyiqlərdən və ya mutasiya və xəstəlik səbəbindən yaranan qüsurlardan irəli gəlsə də, hüceyrələr uyğun müdafiə tədbirlərini həyata keçirmək üçün dəqiq şəkildə cavab verməlidir. Çoxşaxəli stress reaksiyaları genellikle böyümənin və hüceyrə dövrü irəliləyişinin dayandırılması ilə bağlıdır, bu da zədələnmiş materialların ötürülməsini məhdudlaşdırır və məhdud hüceyrə resurslarını müdafiə istiqamətində yenidən paylamağa xidmət edir. Buna görə də, stressə qarşı müdafiə və sürətli böyümə hüceyrənin daxilində bir-biri ilə rəqabət aparan maraqları təmsil edir. Eukaryotik hüceyrələrin müdafiə ilə çoxalma arasındakı tarazlığı necə təyin etdikləri və xüsusən də bu qərarı nəzarət edən tənzimləyici şəbəkələr barəsində məlumat çox azdır. Bu perspektivdə, cücərən maya hüceyrələrində stress-aktivləşmiş siqnal şəbəkəsinin təsviri ilə bağlı son işlərimizi genişləndiririk ki, bu da stress müdafiəsini və böyümə və hüceyrə dövrü irəliləyişinin tənzimləyicilərini kontrol edən yolları əhatə edir. Maya və məməli stress reaksiyaları arasındakı oxşarlıqları vurğulayır və maya hüceyrələrində stress-aktivləşmiş siqnal şəbəkələrinin insan xərçənglərindəki siqnal qüsurları barədə necə məlumat verə biləcəyini araşdırırıq. |
16728949 | Forkhead O (FoxO) transkripsiya faktorları ailəsi hüceyrə siklusunun dayanması, stress müqaviməti, fərqləşmə, apoptoz və metabolizm də daxil olmaqla müxtəlif fizioloji proseslərdə iştirak edir. Son dövrlərdə aparılan bir neçə tədqiqat göstərir ki, FoxO-ya bağlı siqnalizasiya hematopoetik kök hüceyrə (HSC) bölməsinin uzunmüddətli bərpa potensialı üçün HSC-nin fizioloji oksidləşdirici stressə, sakitliyə və sağ qalmağa reaksiyasının tənzimlənməsi yolu ilə tələb olunur. Bu müşahidələr məməli sistemlərində FoxO funksiyasını aşağı filogenetik sistemlərdə FoxO-nun stress müqavimətini və uzunömürlülüyü təşviq etməkdə olan təkamülən qorunan rolu ilə əlaqələndirir. Həmçinin, bu tapıntılar ali orqanizmlərdə qocalma və bədxassəli kök hüceyrəsi biologiyasına dair fəsadlar doğurur və FoxO-ların toxumaların geniş spektrində kök hüceyrə bölmələrinin saxlanılması və toxunulmazlığında mühüm rol oynaya biləcəyini irəli sürür. |
16737210 | KONTEKST Qan qrupu və çarpaz uyğunluğun olmaması, ehtiyac duyulan xəstələrin ən az üçdə birini canlı donor böyrək transplantasiyası almaqdan məhrum edəcəkdir. Böyrək cütlüyü bağışlama (KPD) uyğun olmayan donor/qəbul edən cütlərə uyğun transplantasiyalar üçün uyğunluq tapmaq imkanı təqdim edir. Artan populyarlığına baxmayaraq, KPD-dən çox az transplantasiya əldə edilmişdir. MƏQSƏD KPD ilə əldə oluna biləcək transplantasiya sayına və keyfiyyətinə yaxşılaşdırılmış uyğunlaşdırma sxemlərinin potensial təsirini müəyyənləşdirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ ƏHALİ Uyğun olmayan donor/qəbul edən cütlərinin hovuzlarını simulyasiya edən bir model hazırladıq. Riyazi olaraq doğrulanabilən optimallaşdırılmış bir uyğunlaşdırma alqoritmi dizayn etdik və bəzi mərkəzlərdə və bölgələrdə hazırda istifadə olunan sxemlə müqayisə etdik. Renal transplantasiya üçün uyğun olan son mərhələdəki böyrək xəstələrini və onların hazır olan və uyğun canlı donorlarını təsvir edən paylamalardan cəlb edilmiş ümumi icmadan simulyasiya edilən xəstələr. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Uyğunlaşdırılmış böyrək sayı, uyğunlaşdırılmış böyrəklərin HLA uyğunsuzluğu və transplantasiyadan 5 il sonra sağ qalan transplantlar sayı. NƏTİCƏLƏR Milli optimallaşdırılmış uyğunlaşdırma alqoritmi daha çox transplantasiya ilə nəticələnəcək (47.7% vs 42.0%, P<.001), daha yaxşı HLA uyğunluğu (3.0 vs 4.5 uyğunsuz antigenlər; P<.001), 5 il ərzində daha çox transplant sağ qalması (34.9% vs 28.7%; P<.001) və səyahət etməsi tələb olunan cütlərin sayının azalması ilə (2.9% vs 18.4%; P<.001) mövcud istifadə olunan birinci-qəbul sxeminin milli səviyyəyə genişləndirilməsi ilə müqayisədə. Bundan əlavə, yüksək səviyyədə həssaslaşdırılmış xəstələr milli optimallaşdırılmış sxemdən 6 dəfə (2.3% vs 14.1% uğurlu uyğunlaşdırma; P<.001) daha çox fayda əldə edəcəkdir. Əgər yalnız böyrək transplantasiyası gözləyən xəstələrin 7% -i optimallaşdırılmış milli KPD proqramında iştirak edərsə, səhiyyə sistemi təxminən 750 milyon dollar qənaət edə bilər. NƏTİCƏLƏR Milli KPD proqramı və riyazi olaraq optimallaşdırılmış uyğunlaşdırma alqoritmi birləşməsi daha aşağı HLA fərqi ilə daha çox uyğunluq verir. Optimallaşdırılmış uyğunlaşdırma, xəstələrə uyğunlaşdırma prioritetlərini fərdiləşdirmək imkanı və ən yüksək keyfiyyətli uyğunluqların tapılacağını və bərabər şəkildə paylanacağını bilməyin təhlükəsizliyini təmin edir. |
16760369 | KONTEKST Klinisistlər və klinik tədqiqatçılar kardiovaskulyar hadisələr üçün ən yüksək riski olan xəstələri müəyyən etməkdə çətinlik çəkirlər. Əvvəlki işemik hadisələr, polivaskulyar xəstəlik və şəkərli diabet işemik hadisələrin proqnozlaşdırıcıları olaraq müəyyən edilmişdir, lakin onların gələcək riskə nisbətən töhfəsi aydın deyil. OBYEKTİV Stabil ambulator xəstələrdə aterotrombozun müxtəlif ilkin təzahürləri ilə kardiovaskulyar hadisə riskini sadə klinik təsviredicilərdən istifadə edərək təsnifləşdirmək. DİZAYN, MÜƏYYƏNAT VƏ XƏSTƏLƏR Aterotromboz üçün çoxsaylı risk amilləri və ya koronar arteriya xəstəliyi, serebrovaskulyar xəstəlik və ya periferik arterial xəstəliyi olan ambulator xəstələr qlobal Aterotrombozun Azaldılması davam edən Sağlamlıq üçün (REACH) Registrinə daxil edilmiş və 4 ilə qədər izlənilmişdir. 2003-2004-cü illər arasında 29 ölkədə 3647 mərkəzdən xəstələr daxil edilmiş və 2008-ci ilə qədər izlənilmişdir. Son verilənlər bazası kilidi 2009-cu ilin aprel ayında idi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Kardiovaskulyar ölüm, miokard infarktı və insult nisbətləri. NƏTİCƏLƏR Bu 4 illik analizə əsas məlumatlarla 45,227 xəstə daxil edilmişdir. İzləmə dövründə, cəmi 5481 xəstə ən azı bir hadisə yaşamış, bunlar arasında 2315-i kardiovaskulyar ölüm, 1228-i miokard infarktı, 1898-i insult və 40-ı həm miokard infarktı, həm də eyni gündə insult hadisəsi olmuşdur. Aterotrombozu olan xəstələr arasında, ilkin müayinədə əvvəlki işemik hadisələr tarixi olan xəstələrdə (n = 21,890) sonrakı işemik hadisələri nisbəti ən yüksək olmuşdur (18.3%; 95% etibar intervalı [CI], 17.4%-19.1%); stabil koronar, serebrovaskulyar və ya periferik arterial xəstəlikləri olan xəstələrdə risk daha aşağı idi (12.2%; 95% CI, 11.4%-12.9%); və müəyyən edilmiş aterotrombozu olmayan, lakin yalnız risk amillərinə malik xəstələr (n = 8073) ən aşağı riskə malik idi (9.1%; 95% CI, 8.3%-9.9%) (P < .001 bütün müqayisələr üçün). Bundan əlavə, çoxmərhələli modelləşdirmədə, şəkərli diabet mövcudluğu (təhlükə nisbəti [HR], 1.44; 95% CI, 1.36-1.53; P < .001), əvvəlki ildə işemik hadisə (HR, 1.71; 95% CI, 1.57-1.85; P < .001), və polivaskulyar xəstəlik (HR, 1.99; 95% CI, 1.78-2.24; P < .001) hər biri əsas nəticə nöqtəsi riskini əhəmiyyətli dərəcədə artırmaqla əlaqələndirilmişdir. NƏTİCƏ Kliniki təsviredicilər aterotrombozu olan ambulator xəstələr üçün geniş risk spektrində yüksək riskli xəstələri müəyyən etməkdə klinisistlərə kömək edə bilər. |
16855829 | Məktəblərdə zorakılıq hələ də yaygındır və qurbanlar üçün açıq şəkildə streslidir. Bu, həm də zorakıların yetkin yaşda anti-sosial davranışlarının davam etməsi kimi istenilməyən nəticələrə səbəb ola bilər. Qurbanların adətən zorakçılardan zəif olduğu bildirilir. Bu, çox qısa boylu şagirdlərin daha çox qurban olma ehtimalını və zorakı olma ehtimalının azaldığını göstərərdi. Vessex boy artımı tədqiqatı bizə fərqli boyda olan şagirdlərin yaşadıqları və törətdikləri zorbalığın yayılma səviyyəsini araşdırmağa imkan verdi. Məktəbə daxil olanda boya görə üçüncü faizdən aşağı olan doxsan iki normal qısa gənc və yaş və cinsiyyət baxımından uyğunlaşdırılmış 117 nəzarət qrupu üyəsi Vhitni və Smitin işi əsasında aparılmış zorakılıq anketini doldurdular. Qruplar arasında heç bir imtina və ya cinsiyyət və sosial sinif baxımından əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Orta yaş (sərhəd) 14.7 (13.4-15.7) il idi. Orta boy SD balları bunlar idi: qısa şagirdlər −1.90 (−3.53-dən −0.01-ə), nəzarət qrupu 0.31 (−1.41 ... |
16939583 | Beyin qabığının ölçüsü və kompleksliyi fərqinin insanların və digər heyvanların arasında bilişsel qabiliyyət fərqlərinə töhfə verdiyi düşünülür. Burada, insanlarda və üç qeyri-insan primatlarda kortikal progenitor hüceyrə məhsulunu adheziv iki ölçülü (2D) və orqanoid üçölçülü (3D) mədəniyyət sistemlərində plüripotent kök hüceyrələrin (PSCs) yönəldilmiş differensasiyası ilə müqayisə edirik. Klonal soy xətti analizi göstərdi ki, primat kortikal progenitorları neyrogenezdən əvvəl əsasən dayanan bu genişlənmə mərhələsi zamanı inkişaf edərək erkən doğulan neyronlar əmələ gətirir, ziddiyyətlə gəmiricilərdə neyrogenez başlamazdan əvvəl genişlənmə mərhələsi böyük ölçüdə dayandırılır. Primatlarda bu əlavə kortikal progenitor genişlənməsinin dərəcəsi fərqlənir, bu da hər progenitor hüceyrə tərəfindən əmələ gələn neyron sayında fərqliliklərə səbəb olur. Biz müəyyən etdik ki, kortikal ölçünü nəzarətdə saxlamaq üçün bu mexanizm mədəniyyətdə təkhüceyrəli olaraq tənzimlənir, bu da o deməkdir ki, primat beyin qabığının ölçüsü ən azı bir hissəsi fərdi kortikal progenitor hüceyrə klonal çıxış səviyyəsində tənzimlənir. |
16966326 | TAR DNA-bağlayıcı protein 43 (TARDBP, həmçinin TDP-43 kimi tanınır) genindəki mutasiyalar amiyotrofik lateral skleroz (ALS) xəstəliyinə səbəb olur və TDP-43 zülalının (TARDBP tərəfindən kodlaşdırılan) sitoplazmada artması müxtəlif neyrodegenerativ xəstəliklərdə degenerasiya olunan neyronların mühüm histopatoloji xüsusiyyətidir. Lakin, TDP-43-un ALS patofiziologiyasına necə təsir göstərdiyinin molekulyar mexanizmləri hələ də aydın deyil. Biz burada göstərdik ki, TDP-43 ALS və ya frontotemporal demensiya (FTD) olan şəxslərin nevronlarının mitoxondriyasında yığılır. Xəstəliklə əlaqəli mutasiyalar TDP-43-un mitoxondrial lokalizasiyasını artırır. Mitoxondriyalar daxilində, vəhşi tipli (WT) və mutasiyalı TDP-43 əsasən respirator kompleks I subunitlərini kodlayan ND3 və ND6 mRNT-lərinə bağlanır, onların ifadəsini zəiflədir və xüsusilə kompleks I-in parçalanmasına səbəb olur. TDP-43-un mitoxondrial lokalizasiyasının yatırılması WT və mutasiyalı TDP-43-un səbəb olduğu mitoxondrial disfunksiyanı və neyron itkisini aradan qaldırır və transgen mutasiyalı TDP-43 siçanlarının fenotiplərini yaxşılaşdırır. Beləliklə, araşdırmalarımız TDP-43 toksikliyini birbaşa mitoxondrial bioenergetika ilə əlaqələndirir və TDP-43-un mitoxondrial lokalizasiyasını hədəfləməyi neyrodegenerasiyaya qarşı ümidverici terapevtik yanaşma kimi təklif edir. |
16999023 | Böyüklərdə sinir kök hüceyrələrinin (NSC-lər) xüsusiyyətlərini xarakterizə etmək üçün Sox2-GFP transgen siçanları yaratdıq və təhlil etdik. Subgranulyar zonada (SGZ) Sox2-GFP hüceyrələri progenitorlara xas markerlər ifadə edir, lakin onlar proliferasiya səviyyələrində fərqlənən iki morfoloji cəhətdən fərqli populyasiyanı təmsil edirlər. Lentivirus və retrovirus vasitəçiliyi ilə aparılan tale izləmə tədqiqatları, SGZ-də Sox2+ hüceyrələrinin neyronlar və astrositlər əmələ gətirə biləcəyini göstərdi, onların həm populyasiya, həm də tək hüceyrə səviyyəsində çoxfunksiyalı olduğunu aşkar etdi. Sox2+ hüceyrələrinin bir altpopulyasiyası Sox2-nı saxlayan hüceyrələr əmələ gətirir və Sox2+ hüceyrələrini böyüklər NSC-ləri üçün əsas mənbə kimi vurğulayır. Mitotik siqnallara cavab olaraq, artmış Sox2+ hüceyrələrinin proliferasiyası Sox2+ NSC-lərinin və eləcə də neyron prekursorlarının yaranması ilə birləşir. Sox2+ NSC-lərin asimmetrik töhfəsi böyüklər neyrogenezsi zamanı NSC hovuzunun sabit ölçüsünü saxlamaq və yeni doğulmuş neyronlar yaratmaqda mühüm rol oynaya bilər. |
17000834 | MƏQSƏD Keçmişdə yüksək günəşə məruz qalmanın multipl skleroz riskini azaltmasıyla əlaqəsini araşdırmaq. DİZAYN Əhali əsaslı halların və nəzarətlərin müayinəsi. QURULUŞ Tasmaniya, en dairəsi 41-43 dərəcə C. İŞTİRAKÇILAR Multipl skleroz olan 136 hal və cəmiyyətdən təsadüfi şəkildə seçilmiş və cins və doğum ili üzrə uyğunlaşdırılmış 272 nəzarət. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Həm klinik, həm də maqnit rezonans görüntüləmə meyarlarına görə müəyyənləşdirilmiş multipl skleroz. NƏTİCƏLƏR 6-15 yaşlarında daha yüksək günəşə məruz qalma (həftə sonları və tətillərdə yayda gündə orta hesabla 2-3 saat və ya daha artıq) multipl skleroz riskinin azalması ilə əlaqələndirildi (tənzimlənmiş odds nisbəti 0.31, 95% etibar intervallı 0.16-dan 0.59-a). Qışda yüksək məruz qalma yaydakı yüksək məruz qalmaqdansa daha vacib görünürdü. Daha çox aktinik zədənin də müstəqil olaraq multipl skleroz riskinin azalması ilə əlaqəli olduğu aşkar edildi (0.32, 0.11-dən 0.88-ə qədər dərəcə 4-6 xəstəlik üçün). Multipl skleroz və 6-15 yaşlarında günəşə məruz qalmağın azalması və aktinik zədələnmə arasında doza-cavab əlaqəsi müşahidə olundu. NƏTİCƏ Uşaqlıq və erkən yeniyetməlik dövründə daha yüksək günəşə məruz qalma multipl skleroz riskinin azalması ilə əlaqəlidir. Ultra-bənövşəyi radiasiyanın yetərsizliyi buna görə multipl skleroz inkişafını təsir edə bilər. |
17077004 | MƏQSƏDLƏR HIV ilə yoluxmuş və yüksək aktiv antiretroviral terapiya (HAART) qəbul edən xəstələrdə sabit tərəfdaşlıq və klinik nəticə arasındakı əlaqəni tədqiq etmək. DİZAYN HIV olan böyüklər üzərində prospektiv kohort tədqiqatı (İsveçrə HIV kohort tədqiqatı). TƏŞKİLAT İsveçrə üzrə yeddi ambulator klinika. İŞTİRAKÇILAR 2002-ci ildən əvvəl HAART-a başlayan kohortdakı 3736 xəstə (orta yaş 36 il, 29%-i qadın, median izləmə müddəti 3.6 il). ƏSAS NƏTİCƏLƏR QİÇS və ya ölümə qədər olan vaxt (əsas son nöqtə), yalnız ölüm, CD4 hüceyrələrinin sayının əsas səviyyə üzərində ən azı 50 və 100 artışı, optimal viral basqılama (virusu daşıma yükünün 400 nüsxə/ml-dən aşağı olması) və viral geri dönüş. NƏTİCƏLƏR İzləmə müddətində 2985 (80%) iştirakçı ən azı bir dəfə sabit tərəfdaşlıq barədə məlumat verib. HAART-a başlarkən, iştirakçıların 52%-i (545/1042) sabit tərəfdaşlıq barədə məlumat verib; beş illik izləmədən sonra iştirakçıların 46%-i (190/412) sabit tərəfdaşlıq barədə məlumat verib. HAART-a başlandığı zaman əvvəlki antiretroviral terapiya və klinik mərhələ üzrə təbəqələşdirilmiş analizdə (ABŞ Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısını Alma Mərkəzlərinin A, B və ya C qrupu), QİÇS və ya ölümə irəliləmə üçün tənzimlənmiş hazard nisbəti sabit tərəfdaşlığı olan iştirakçılar üçün olmayanlarla müqayisədə 0.79 (95% etibar intervalı 0.63-dən 0.98-ə) idi. Digər son nöqtələr üçün tənzimlənmiş hazard nisbətləri yalnız ölmə üçün 0.59 (0.44-dən 0.79-a), CD4 hüceyrələrinin sayının 100 və ya daha çox artması üçün 1.15 (1.06-dan 1.24-a) və optimal viral bəsqılama üçün 1.06 (0.98-dən 1.14-a) idi. NƏTİCƏLƏR Sabit tərəfdaşlıq, HAART qəbul edən HIV ilə yoluxmuş xəstələrdə QİÇS və ya ölümə irəliləyişin daha yavaş sürətlə irəliləməsi ilə əlaqələndirilir. |
17081238 | Metabotrop glutamat reseptorun alt tipi 6 (mGluR6) ifadəsinin retinal ON bipolar hüceyrələrində məhdudlaşdırılmış ifadəsindən istifadə edərək, mGluR6 ifadəsi olmayan knockout siçanlar yaratdıq. Heterozigot mutant siçanlarda işığa qarşı ON cavabları itirdi, lakin OFF cavabları dəyişmədi. Mutant siçanlarda retinal hüceyrə təşkilatında və ya optik liflərin beyinə proyeksiyasında heç bir əhəmiyyətli dəyişiklik müşahidə edilmədi. Bundan əlavə, mGluR6-dan məhrum olan siçanlar işıq məruz qalmış vəziyyətdə, işıq təsiri ilə mürəkkəb stimullaşdırılmış şapka qutusu qaçma davranışı təcrübələri sırasında vizual davranış cavablarını göstərdilər. Nəticələr göstərir ki, mGluR6, ON bipolar hüceyrə ilə sinaptik ötürmə üçün vacibdir və OFF cavab vizual məlumatların ötürülməsi üçün mühüm vasitə təmin edir. |
17123657 | Zülal transmembran domenlərinin siqnalları membranlar üzərindən necə ötürdüyünü öyrənmək unikal problemlərlə üzləşib. Burada biz uğura səbəb olan halları müzakirə edirik və bu nümunələrdən nələr öyrənildiyini dəyərləndiririk. Belə səylər transmembran heliks qarşılıqlı təsirlərinin ən maraqlı xüsusiyyətlərinin mövcud texnikalarla öyrənilməsi üçün ən az uyğun ola biləcəyini göstərir. |
17150648 | Qliya hüceyrələri neyronların metabolizmasını və fəaliyyətini dəyişdirən vacib funksiyaları yerinə yetirir və iştaha və enerjinin balansında onların roluna artan maraq vardır. İştah və metabolizmin əsas tənzimləyicisi olan leptinin, əvvəllər qliya struktur zülallarını və morfologiyasını təsir etdiyi bildirilmişdir. Burada biz göstəririk ki, metabolik vəziyyət və leptin həmçinin astrosit-özünəməxsus qlutamat və qlükoza daşıyıcılarını da dəyişdirir ki, bu da metabolik siqnalların sinaptik səmərəliliyi və qlükoza tərəfindən əhəmiyyət aldığını və nəhayət, neyron fəaliyyətini təsir etdiyini göstərir. Biz aşkar etdik ki, yüksək yağlı pəhriz ilə bəslənən anaların nəslində siçanların hipotalamik proopiomelanokortin (POMC) neyronlarının bazal və qlükoza stimullasiyalı elektrik fəaliyyəti dəyişdirilmişdir. Yetkinlik dövründə, artan bədən çəkisi və aclıq da qlükoza və qlutamat daşıyıcılarının ifadəsini dəyişdirdi. Bu nəticələr bütün-orqanizm metabolizminin hipotalamik qliya hüceyrələrinin fəaliyyətini dəyişdirdiyini və bu hüceyrələrin piylənmə patologiyasında mühüm rol oynadığını göstərir. |
17368516 | İnsan hüceyrələrində ikinci primazanı, PrimPol-u təsvir edirik ki, o, adi primazaların yalnız ribonukleotidlərdən istifadə etdiyi halda, deoksinukleotidlərlə DNT zəncirlərinə başlaya bilir. Bundan başqa, PrimPol, oxidləşdirici leziyalar kimi ən çox rast gəlinən DNT zədələrindən yan keçmək üçün uyğunlaşdırılmış bir DNT polimerazıdır, məsələn apurik-lakunalar və 8-oksoguanin kimi. Subhüceyrə fraksionlanması və immunodeteksiya araşdırmaları göstərdi ki, PrimPol həm nüvə, həm də mitoxondria DNT bölmələrində mövcuddur. PrimPol aktivliyi insan və siçan hüceyrələrindən alınmış mitoxondrial lizatlardan aşkarlanır, lakin PRIMPOL knockout siçanlarından əldə olunmuş mitoxondrialardan isə yoxdur. PRIMPOL gen sessizləşdirilməsi və ya insan və siçan hüceyrələrində ləğv edilməsi mitoxondrial DNT replikasiyasını zəiflətdi. Replication DNA polimerazlar Polγ və Polε ilə müşahidə olunan sinergiyaya əsaslanaraq, PrimPol'un (translesion) DNT polimerazı və ya həm mitoxondrial, həm də nüvə DNT replikasiyası zamanı sintezi bloklayan zədələrdən sonra spesifik DNT primazı kimi xətti tədricən replikasiya çəngəlində irəliləyişə kömək etdiyi təklif olunur. |
17421851 | Latarx interleykin (IL)-18-in güclü proinflamatuar sitokin olduğu və potensial aterogen xüsusiyyətlərə malik olduğu məlumdur. Bununla belə, onun ifadəsi və aterosklerozda rolu naməlumdur. METODLAR və NƏTİCƏLƏR Mövcud tədqiqatda endarterektomiya ilə götürülmüş stabil və qeyri-sabit insan karotid aterosklerotik lövhələrində IL-18-in mövcudluğunu ters transkribsiya-polimeraza zəncirvari reaksiya (PCR), Western blot və immunohistokimyəvi texnikalarla araşdırdıq. IL-18 aterosklerotik lövhələrdə nəzarət normal arteriyalarla müqayisədə yüksək ifadə edilmişdi və əsasən lövhə makrofaqlarında lokalizasiya olunmuşdu. IL-18 reseptoru da lövhə makrofaqlarında və endotel hüceyrələrində yuxarı tənzimlənmişdir ki, bu da potensial bioloji təsirləri göstərir. IL-18-in aterosklerozdakı rolunu araşdırmaq üçün IL-18 mRNA ifadəsi ilə lövhə qeyri-sabitlik əlamətləri arasındakı əlaqəni real-time kəmiyyət PCR üsulu ilə müəyyən etdik. Maraqlıdır ki, simptomatik (qeyri-sabit) lövhələrdə asimptomatik (stabil) lövhələrlə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək səviyyədə IL-18 mRNA tapılmışdır (P<0.01). NƏTİCƏLƏR Bu nəticələr ilk dəfə olaraq IL-18-in aterosklerotik lövhə dəstabilizasiyasında kəskin iskemik sindromlara səbəb olan əsas rol oynadığını göstərir. |
17450673 | GİRİŞ Müxtəlif perinatal faktorlar, o cümlədən doğum çəkisi, doğum sırası, ananın yaşı, hamiləlik müddəti, əkiz statusu və valideynlərin siqaret çəkməsi, inkişaf edən fetal süd vəzi vəzilərinin hormonal mühitini dəyişdirərək qızlarda döş xərçəngi riskinə təsir göstərə bilər. Kifayət qədər bioloji ehtimallar olsa da, indiyə qədər olan epidemioloji tədqiqatlar ziddiyyətli nəticələr vermişdir. Biz perinatal faktorlarla sonrakı döş xərçəngi riskini meta-analizlər vasitəsilə araşdırdıq. METODLAR Biz doğum çəkisi, doğum sırası, ananın yaşı, hamiləlik müddəti, əkiz statusu və ananın və ya atanın siqaret çəkməsi barədə məlumatları daxil edən və 1966-cı ilin yanvarından 2007-ci ilin fevralına qədər dərc olunan döş xərçəngi tədqiqatlarını nəzərdən keçirdik. Nəticələri yekunlaşdırmaq üçün təsadüfi effekt modellərindən istifadə edərək meta-analizlər aparıldı. NƏTİCƏLƏR Biz daha ağır doğum çəkilərinin yüksək döş xərçəngi riski ilə əlaqəli olduğunu aşkar etdik. Beş doğum çəkisi kateqoriyasını əhatə edən tədqiqatlar, 4,000 g və ya daha çox üçün 1.24 nisbəti (etibar intervalı [CI] 1.04-dən 1.48-ə qədər) və 3,500 g-dən 3,999 g-ə qədər olanlar üçün 1.15 nisbəti (95% CI 1.04-dən 1.26-ya qədər) müəyyən etmişdir. Bu tədqiqatlar doğum çəksi ilə risk arasında J-şəkilli bir əlaqəni dəstəkləmirdi. Doğum çəkisi ilə əlaqini dəstəkləyən digər tədqiqatlar üç doğum çəkisi kateqoriyası əsaslı idi (4,000 g və ya daha çox üçün 1.15 nisbəti [95% CI 1.01-dən 1.31-ə qədər] <3,000 g ilə müqayisədə) və iki doğum çəkisi kateqoriyası əsaslı idi (3,000 g və ya daha çox üçün 1.09 nisbəti [95% CI 1.02-dən 1.18-ə qədər] <3,000 g ilə müqayisədə). Yaşlı analardan doğulan qadınlar və əkizlər də müəyyən dərəcədə artan riskə malik idi, lakin nəticələr tədqiqatlar və nəşr illəri arasında müxtəlif idi. Doğum sırası, erkən doğum və ananın siqaret çəkməsi döş xərçəngi riski ilə əlaqəli deyildi. NƏTİCƏ Bizim tapıntılarımız daha yüksək endogen hormon səviyyələrini göstərən in utero təsirlərin yetkinlikdə döş xərçəngi inkişaf etmə riskinə təsir göstərə biləcəyinə dair hipotezin bəzi dəstəklərini təmin edir. |
17587795 | Dnmt1 bir çox eukariotlarda simmetrik CG metilasiyasını epigenetik olaraq yayır. Onların genomları adətən deaminləşdirilmiş metilsitozinlərin qeyri-mükəmməl təmiri səbəbindən CG dinukleotidlərindən məhrum olur. Burada, Dnmt1-ə malik olmayan müxtəlif növləri geniş şəkildə araşdırırıq və təəccüblü olsa da, simmetrik CG metilasiyasının fərqli bir DNT metiltransferaza ailəsi olan Dnmt5 tərəfindən tez-tez mövcud olduğunu və kataliz edildiyini göstəririk. Dnmt5-ə malik bir milyard il əvvəl ayrılmış bir çox orqanizm xüsusi olaraq nukleosom əlaqələndiricilərində yerləşmiş metilasiyanı nümayiş etdirir. Toplu metilasiya misli görünməmiş sıxlıqlarda baş verir və birbaşa nukleosomları arzulamır, bu isə klasterlər arasında nukleosomların mövqeyinə kömək edir. Sıx metilasiya, CG dinukleotidlərini zənginləşdirən və ən yüksək CG tezliklərini təmin edən bir genomik sıra təkamülü rejimi ilə mümkün olur. Linker metilasiyasına malik növlər kiçik və transkripsiya baxımından aktiv nüvələrə malikdir ki, bu da xromatinin sıxışdırılmasının fiziki məhdudiyyətlərinə yaxınlaşır. Bu xüsusiyyətlər, sıx metilasiyanın nukleosom mövqelərinə təsir etdiyi və çox güman ki, ekstremal məkan məhdudiyyətləri altında nüvə proseslərinə kömək etdiyi əvvəllər dəyərləndirilməmiş bir genom memarlığını təşkil edir. |
17628888 | Zülalların SUMO ilə modifikasiyası genom bütövlüyünün saxlanması üçün vacibdir. DNT replikasiyası zamanı SUMO yolunun Mms21-qolu, zədələnmiş replikasiya çəngəllərində rekombinasiya aralıqlarını aradan qaldıraraq bacı xromatidlərinin ayrılmasını asanlaşdırır. Mms21 SUMO ligazası Smc5/6 kompleksində Smc5 zülalının qol bölgəsinə qoşulur; birlikdə, rekombinasiyalı DNT təmirində əməkdaşlıq edirlər. Lakin, SUMO ligazasının aktivliyinin necə tənzimləndiyi hələ də məlum deyil. Burada göstəririk ki, SUMO ligazasının və Mms21-in xromosom ayrımı funksiyaları onun sağlam və aktiv Smc5/6 kompleksinə qoşulmasından asılıdır, bu da Smc5/6-Mms21 kompleksinin in vivo olaraq böyük bir SUMO ligazası kimi fəaliyyət göstərdiyini göstərir. Smc5/6-dəki E3 və nukleotid bağlanma sahələrini fiziki olaraq ayıran məsafəyə baxmayaraq, Mms21-asılı sumoylama Smc5-ə ATP bağlanmasını tələb edir, bu isə Ubc9 funksiyasına kömək edən ligaza mexanizminin bir hissəsidir. Bu əlaqə Smc5-in spiral qıvrım sahəsindəki qorunan bir pozğunluğun olması ilə mümkün olur və SUMO ligazasının aktivləşdirilməsi üçün potensial konformasion dəyişikliklərə işarə edir. Buna uyğun olaraq, Smc5-Mms21 heterodimerinin skan edən qüvvə mikroskopiyası molekulun ATP-asılı rolunu göstərir. Nəticələrimiz göstərir ki, Smc5/6 kompleksinin ATP bağlanma aktivliyi onun SUMO ligazası ilə əlaqələndirilərək, Smc5-in spiral qıvrım sahəsi və molekulun fiziki yenidən qurulması vasitəsilə sumoylama və xromosom ayrılmasını təşviq edir DNT təmiri zamanı. |
17671145 | Androgen reseptoru (AR) insan kastrasyon-rezistent prostat xərçəngində (CRPC) həddindən artıq ifadə olunur və hiperaktivləşdirilir. Bununla belə, CRPC-də AR ifadəsinin determinantları zəif müəyyənləşdirilmişdir. Burada göstəririk ki, retinoik turşu reseptoru ilə əlaqəli yetim reseptor γ (ROR-γ) metastatik CRPC şişlərində həddindən artıq ifadə olunur və çoxalır və ROR-γ şişlərdə AR ifadəsini idarə edir. ROR-γ, AR gen transkripsiyasını stimullaşdırmaq üçün AR-ROR cavab elementi (RORE) üzərinə nüvə reseptoru koaktivatoru 1 və 3-ü (NCOA1 və NCOA3, həmçinin SRC-1 və SRC-3 kimi tanınır) toplayır. ROR-γ antaqonistləri həm AR, həm də onun variantı AR-V7-nin prostat xərçəngi (PCa) hüceyrə xətləri və şişlərindəki ifadəsini basdırır. ROR-γ antaqonistləri həmçinin genom miqyasında AR bağlanmasını, H3K27ac bolluğunu və AR hədəf geni şəbəkəsinin ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. Nəhayət, ROR-γ antaqonistləri çoxlu AR ifadə edən, lakin AR-mənfi olan ksenoqraf PCa modellərində şiş böyüməsini basdırdı və siçanlarda aşkar toksiklik olmadan CRPC şişlərini enzalutamidə qarşı effektiv şəkildə həssaslaşdırdı. Bütün bu nəticələr birlikdə göstərir ki, ROR-γ AR-dən əvvəl fəaliyyət göstərərək CRPC-də əsas rol oynayır və irəli PCa üçün potensial terapevtik hədəfdir. |
17717391 | Xərçəng və yaşlanmanın in vivo monitorinqi eksperimental olaraq çətin qalır. Burada biz p16(INK4a) zülalının ifadəsini sadiq şəkildə bildirən luciferaz nokautlu siçan mövcudluğunu (p16(LUC)) təsvir edirik. p16(+/LUC) siçanlarında ömür boyu lüminessensiyanın qiymətləndirilməsi yaşlanma ilə eksponensial artım göstərdi ki, bu da eyni vaxtda saxlanılan, sinxronik siçan qrupunda yüksək dəyişkən idi. Yaşlanma ilə p16(INK4a) ifadəsi xərçəngin inkişafını proqnozlaşdırmadı, bu da senescent hüceyrələrin yığılmasının xərçənglə əlaqəli ölümün əsas təyin edici faktoru olmadığını göstərir. Sınaqdan keçirilən 14 xərçəng modelinin hamısında p16(LUC) ifadəsi erkən neoplastik hadisələrlə lokal olaraq aktivləşdi və bu, digər görüntüləmə metodlarından daha yüksək həssaslıqla şişlərin vizuallaşdırılmasına imkan verdi. P16(INK4a) aktivləşməsi inkişaf edən neoplazmada və ətrafdakı stromal hüceyrələrdə müşahidə edildi. Bu iş göstərdi ki, p16(INK4a) aktivləşməsi bütün inkişaf edən xərçənglərin bir xüsusiyyətidir və p16(LUC) alleli neoplastik transformasiyanın həssas, qərəzsiz bir xəbərçisi edir. |
17741440 | Kiçik damarlı vaskulit (SVV), antineutrofil sitoplazma autoantikorları (ANCA) ilə əlaqəli xroniki iltihab xəstəliyidir. Burada göstəririk ki, xromatin lifləri, bəzən neutrofil ekstraselüler tələlər (NETs) adlanan, ANCA-stimulyasiya olunmuş neutrofiller tərəfindən ifraz olunub və hədəf autoantigenlər olan proteinaz-3 (PR3) və myeloperoksidaz (MPO) ehtiva edirlər. İltili böyrəklərdə NET-lərin çökməsi və dövriyyədə olan MPO-DNA kompleksləri NET formalaşmasının vaskulitə səbəb olduğunu və SVV olan fərdlərdə neutrofil komponentlərinə qarşı autoimmün reaksiyanı təşviq etdiyini göstərir. |
17755060 | Şiş hüceyrələrinin yüksək enerjiyə və anabolik tələbləri var və qida stres şəraitində yaşamaq və çoxalmağa davam edə bilmək üçün metabolizmini uyğunlaşdıra bilir. Biz göstəririk ki, PKCζ çatışmazlığı xərçəng hüceyrələrinin qlükoza olmadan serin biosintez yolu ilə qlutamini istifadə etmək üçün metabolizmini proqramlaşdırması üçün lazım olan plastisiyanı təşviq edir. PKCζ bu yolun iki əsas fermentlərinin, PHGDH və PSAT1 ifadəsini ləğv edir və onun enzimatik fəaliyyətini inhibə etmək üçün PHGDH-ni əsas qalıcıda fosforlaşdırır. Maraqlıdır ki, siçanlarda PKCζ itirilməsi bağırsaq şişlərinin artması və bu iki metabolik fermentin səviyyəsinin artması ilə nəticələnir, PKCζ az miqdarda olan xəstələr isə pis proqnozlara malikdirlər. Bundan əlavə, insan bağırsaq şişlərində PKCζ və kaspaza-3 fəaliyyətləri PHGDH səviyyələri ilə əlaqəlidir. Bütün bunlar göstərir ki, PKCζ, siçan və insan xərçəngində kritik bir metabolik şiş bastırıcısıdır. |
17844478 | Tədqiqatlarla müəyyən edilmişdir ki, şiş hüceyrələrindən əldə edilən VEGF endotelial hüceyrələrə təsir edərək angiogenezi və şişin böyüməsini təşviq edir. Burada biz göstəririk ki, K5-SOS-dən asılı siçan dərisinin şişlərində avtoinduktor VEGF hüceyrəyə-avtonom və angiognezdən bağımsız şəkildə şiş hüceyrələrinin proliferasiyası üçün tələb olunur. SOS ifadəsini edən şişlərdə VEGF artır və epidermis hüceyrələrdən silinməsi angiogenezi basdırmaq və şiş hüceyrələrinin proliferasiyasını gecikdirməklə şişin yaranmasını gecikdirir. Epidermisə xas Flt1-in silinməsi də şişin yaranmasını və proliferasiyasını zəiflədir. Təəccübləndirici şəkildə, tamamilə VEGF olmadıqda EGFR mutasiyalı siçanlarda şiş tamamilə dayandırılır, bu da göstərir ki, VEGFR və EGFR neoplastik hüceyrələrdə birlikdə şiş böyüməsini təşviq edirlər. Mexanik cəhətdən, K5-SOS Erk-ə asılı şəkildə VEGF, Flt1 və Neuropilin-1 ifadəsini artıraraq avtoinduktor proliferasiya dövrünü aktivləşdirir, EGFR isə şiş hüceyrələrini apoptosdan qoruyur. Bundan əlavə, Flt1 insanın SCC-də artmışdır və onun SCC hüceyrələrində inhibəsi proliferasiyanı zəiflədir. Beləliklə, angiogenezi tənzimləməklə yanaşı, VEGF epidermal şişlər üçün güclü bir böyümə faktoru kimi nəzərə alınmalıdır. |
17930286 | MƏQSƏD Ümumi və xüsusi baş ağrıları ilə ağ maddədəki hiperintezitelərin həcmi, beyin infarktları və idrak arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək. DİZAYN Əhalinin əsaslı, kəsikləşmiş tədqiqat. TƏŞKİLAT Vaskulyar Yaşlanma Epidemiologiyası tədqiqatı, Nantes, Fransa. İŞTİRAKÇILAR 780 iştirakçı (orta yaş 69, 58.5% qadın) ilə ətraflı baş ağrısı qiymətləndirməsi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ Beyin taramaları ağ maddə hiperintezitelərinin həcmi (tam avtomat teleobrazlı görüntüləmə prosesi ilə) və infarktların təsnifatı (standartlaşdırılmış qiymətləndirmə cədvəli ilə vizual oxuma) üçün qiymətləndirildi. Koqnitiv funksiya mini-mental dövlət imtahanını daxil edən bir sıra testlərlə qiymətləndirildi. NƏTİCƏLƏR 163 (20.9%) iştirakçı şiddətli baş ağrısı tarixçəsi bildirdi və 116-da migren vardı, onlardan 17-si (14.7%) aura simptomları bildirdi. Şiddətli baş ağrısı tarixçəsi ilə ağ maddə hiperintezitelərinin artan həcmi arasında bir əlaqə tapıldı. Şiddətli baş ağrısı tarixçəsi olan iştirakçılar üçün ağ maddə hiperintezitelərinin ümumi həcmi ilə ən yuxarı üçdə biri arasında tənzimlənmiş nisbət 2.0 idi (95% güvən intervalları 1.3-dən 3.1-ə, trend üçün P 0.002). Bütün baş ağrısı növləri üçün əlaqə nümunəsi bənzər idi. Aura ilə migren yalnız dərin ağ maddə hiperintezitelərinin həcmi ilə güclü şəkildə əlaqəli idi (ən yüksək üçüncül nisbət 12.4, 1.6-dan 99.4-ə, trend üçün P 0.005) və beyin infarktları ilə (3.4, 1.2-dən 9.3-ə). İnfarctların yerləşməsi əsasən beyincik və beyin kökü xaricində idi. Hər hansı baş ağrısı növü ilə və ya beyin lezyonları ilə bilinçlilik pozulması üçün sübut tapılmadı. NƏTİCƏLƏR Bu əhali əsaslı tədqiqatda, hər hansı şiddətli baş ağrısı tarixçəsi ağ maddə hiperintezitelərinin artan həcmi ilə əlaqələndirildi. Aura ilə migren yeganə baş ağrısı növü idi ki, beyin infarktları ilə əlaqəli idi. Baş ağrısı növü ilə bağlı idrak pozulması və ya beyin lezyonlarıyla əlaqədar sübut tapılmadı. |
17934082 | Invadopodiyalar invaziv xərçəng hüceyrələri tərəfindən əmələ gəlmiş və hüceyrəxarici matriksi (ECM) parçalamağa xidmət edən çıxıntılardır. Podosomalar, invadopodiyalara funksional olaraq bənzəyən və onkogenlə çevrilmiş fibroblastlarda və makrofaglar, osteoklastları əhatə edən monositdən törəmiş hüceyrələrdə rast gəlinən strukturlardır. Bu strukturlar düşünülür ki, ECM-in xərçəng invaziyası və metastaz zamanı perihecellülya yenidən qurulmasında mühüm rol oynayır. İnvadopodiya/podosomaların molekulyar komponentləri və tənzimləyicilərinin müəyyənləşdirilməsi üçün çox səylər yönəldilmişdir, bu da bədxassəli xərçənglərin müalicəsində terapevtik hədəflər ola bilər. Bununla belə, bu komponentlərin invadopodiya/podosomada necə toplandığı və toplama prosesinin necə məkan və zaman olaraq tənzimləndiyi hələ də böyük ölçüdə naməlum olaraq qalır. Bu nəzərdən keçirmə invadopodiya/podosomanın formalaşmasının molekulyar mexanizmlərində son irəliləyişləri, lipid raftsları və fosfoinositidlərin rollarına güclü vurğu ilə ümumiləşdirəcək. |
17973161 | Bir-birindən ayrılan protein 1 (UCP1) əsasən qəhvəyi yağ toxumasında çox yüksək səviyyədə ifadə olunur və burada ATP istehsalından elektron nəqlini ayıraraq istilik yaradır. UCP1 klassik qəhvəyi yağ toxumasının depoları xaricində də, 'brite' (ağ içində qəhvəyi) və ya 'beige' adlandırılan adipositlərdə də tapılır. İnsanlarda, brite və ya beige (brite/beige) adipositlərinin mövcudluğu arıq, metabolik cəhətdən sağlam bir fenotiplə əlaqələndirilir, amma bunun səbəb nəticə əlaqəsinin olub-olmaması aydın deyil. Burada biz bildiririk ki, insan brite/beige adiposit progenitorları kapiyar şəbəkələrinin genişlənməsi ilə əlaqəli olaraq angiogenezi təşviq edən faktorlara cavab olaraq proliferasiyaya uğrayır. Bu progenitorlardan əmələ gələn adipositlər adenilat siklaz aktivləşməsinə cavab olaraq UCP1 mənfi vəziyyətdən UCP1 pozitiv vəziyyətə çevrilir, bu da beige/brite fenotipinin ayırd edici xüsusiyyətidir və ayrıca ayrılmış tənəffüs sərgiləyir. Normal yemlə qidalanan və ya yüksək yağlı pəhriz (HFD) ilə bəslənən, qlükoza intolerant NOD-scid IL2rg(null) (NSG) siçanlarına implantasiya edildikdə, in vitro aktivləşdirilmiş brite/beige adipositlər sistemik qlükoza toleransını artırır. Bu adipositlər neyroendokrin və ifrazedici faktorları, o cümlədən insan şişmanlığı ilə əlaqəli olan PCSK1 pro-protein konvertazasını ifadə edir. Buna görə angiogenezi təşviq edən şərtlər insan beige/brite adiposit progenitorlarının proliferasiyasını artırır və aktivləşdirilmiş beige/brite adipositlər neyroendokrin mexanizm vasitəsilə potensial olaraq sistemik qlükoza homeostazına təsir göstərə bilər. |
17997584 | Nizamlayıcı T (Treg) hüceyrələri özünə zərər verən T hüceyrə cavablarını basdırmaqda mühüm rol oynayır, lakin Treg hüceyrələri iltihab zamanı immun homeostasiyanı saxlamaq və cavabları məhdudlaşdırmaq üçün basdırmanı necə təmin etdiyi aydın deyil. Burada biz göstəririk ki, effektor Treg hüceyrələri yüksək miqdarda integrin αvβ8 ifadə edir ki, bu da onların gizli transformasiyaedici böyümə faktoru-β (TGF-β) aktivləşdirməsinə imkan verir. Treg hüceyrələrində spesifik şəkildə integrin αvβ8 silinməsi spontan iltihab fenotipinə səbəb olmadı, bu da bu yolun Treg hüceyrələr tərəfindən immun homeostazın saxlanmasında mühüm olmadığını göstərir. Lakin, integrin αvβ8 ifadəsi olmayan Treg hüceyrələri aktiv iltihab zamanı patogenik T hüceyrə cavablarını basdıra bilmədi. Beləliklə, bizim nəticələrimiz Treg hüceyrələrinin hədsiz immun cavabları necə basdırdığına dair bir mexanizmi müəyyən edir və aktiv iltihab zamanı özünə zərər verən T hüceyrə cavablarını basdırmada effektor Treg hüceyrələr tərəfindən gizli TGF-β-nin aktivləşdirilməsinin əsas rolunu vurğulayır. |
18037805 | Genin transkripsiya vəziyyəti inkişaf zamanı hüceyrə bölünməsinin bir neçə dövrəsində saxlanıla bilər. Bu epigenetik təsirin hədəf genlərdə xromatin bükülməsi və histon modifikasiyaları və ya variantlarında irsi dəyişiklikləri əks etdirdiyinə inanılır, lakin bu xromatin xüsusiyyətlərinin hüceyrə bölünməsi zamanı necə irsən keçdiyi barədə çox az məlumat var. Transkripsiya vəziyyətlərini saxlamaq üçün xüsusi bir çətinlik, xromatinlə əlaqəli zülallar və histon modifikasiyalarını pozan və ya seyrələdən DNA replikasiyasıdır. PRC1 sinfinin Polycomb qrupu protein kompleksləri inkişaf üçün vacibdir və xromatin bükülməsini və histon modifikasiyalarını dəyişdirərək transkripsiyanın irsən susmasını nəzərdə tuturlar. Bu komplekslərin və onların təsirlərinin DNA replikasiyası zamanı saxlanıb saxlanmadığı və ya sonradan yenidən qurulub qurulmadığı bilinmir. İn vitrodakı PRC1 sinfinə aid Polycomb kompleksinin bağlı xromatin və ya DNA replika olunduqda, Polycomb komplekslərinin replikasiya edilmiş şablonlara bağlı qaldığını tapırıq. Polycomb zülallarının DNA replikasiyası yolu ilə saxlanılması hüceyrə bölünməsi zamanı transkripsiya susmasının saxlanmasına töhfə verə bilər. |
18111172 | Homoloji olmayan ucluqları birləşdirmə (NHEJ) müxtəlif son strukturlarına baxmayaraq xromosom qırılmalarını effektli şəkildə həll edə bilər; lakin bu həll üçün hansı addımların tətbiq olunduğunun necə müəyyən edildiyi bəlli deyil. Biz bu sualı hər sonu sistematik səhv cütləşmiş və zədələnmiş ucluqlarla hüceyrəvi NHEJ-i təhlil edərək cavablandırmağa çalışdıq. Biz göstəririk ki, NHEJ incə terminal səhv cütləşmələr və radiomimetik zədələri birbaşa birləşdirməklə keçmədə unikal şəkildə səriştəlidir. Buna baxmayaraq, keçmə qabiliyyəti geniş şəkildə dəyişir, səhv cütləşmə şiddətinin artması keçmə məhsullarını tədricən 85%-dən 6%-ə qədər azaldır. Nükleazlar və polimerazlar tərəfindən son emalı artır ki, uyğun substrat yaratmaq üçün ən az addımlı yolları kompensasiya etsin, baxmayaraq ki, birləşmə üçün uyğundur. Beləliklə, həm emalın tezliyi, həm də təbiəti birləşmə addımının ehtiyaclarına cavab verəcək şəkildə uyğunlaşdırılır. Biz model təklif edirik ki, bu modeldə ligaza son emalı və əlaqəli səhvləri məhdudlaşdırmaq üçün NHEJ-də bütün addımları sabit cüt-uc kompleksi daxilində təşkil edir. |
18174210 | FON Keçici hemoglobinopatiya alfa(+)-talassemiya normal yetkin hemoglobinin (Hb) bir hissəsi olan alfa-qlobin zəncirlərinin azalması ilə səbəblənir. Alfa(+)-talassemiya homozigot olan fərdlərdə mikroçitoz və artan eritrosit sayı olur. Alfa(+)-talassemiya homozigotluğu ciddi malyariya, o cümlədən ciddi malyariya anemiyası (SMA) (Hb konsentrasiyası < 50 g/l) qarşı çox əhəmiyyətli qorunma təmin edir, lakin parazit sayına təsir göstərmir. Biz alfa(+)-talassemiya homozigotluğuna aid olan eritrosit göstəricilərinin akut malyariya zamanı hematoloji üstünlük təmin etdiyini hipotez olaraq irəli sürdük. METODLAR VƏ TAPINTILAR Papua Yeni Qvineyanın şimal sahilində yaşayan və alfa(+)-talassemiya ilə ciddi malyariya arasında təmin edilən qorunmanın tədqiqatında iştirak edən uşaqlardan alınan məlumatlar, akut malyariya xəstəliyi ilə əlaqəli genotipə məxsus eritrosit sayı və Hb səviyyəsinin azalmasını qiymətləndirmək üçün yenidən təhlil edildi. Akut falciparum malyariyası olan bütün uşaqlarda median eritrosit sayında cəmiyyət uşaqlarına nisbətən təxminən 1.5 x 10(12)/l azalma müşahidə etdik (p < 0.001). Hb konsentrasiyası ilə eritrosit sayı arasındakı xətti əlaqəni sadə matematik modellə inkişaf etdirdik. Bu model, homozigot alfa(+)-talassemiyalı uşaqların normal genotipli uşaqlara nisbətən eritrosit sayının >1.1 x 10(12)/l azalması nəticəsində homozigot alfa(+)-talassemiyanın azalmalı ortalama hüceyrə Hb səbəbindən daha az Hb itirdiyini proqnozlaşdırdı. Bundan əlavə, homozigot alfa(+)-talassemiyalı uşaqlar üçün Hb konsentrasiyasının SMA kəsiri olan 50 g/l-yə düşməsi üçün normal genotipli uşaqlardan (p = 0.02) 10% daha çox eritrosit azalması tələb olunur. Uşaqlar homoziqot alfa(+)-talassemiya ilə akut malyariya zamanı SMA riskini normal genotipli uşaqlarla müqayisədə azaltmaq üçün hematoloji profilin olduğunu qiymətləndirdik (nisbi risk 0.52; 95% etibar intervalı [CI] 0.24-1.12, p = 0.09). NƏTİCƏLƏR Artan eritrosit sayı və mikroçitoz, homozigot alfa(+)-talassemiyalı uşaqların SMA-ya qarşı qorunmasına əhəmiyyətli dərəcədə kömək edə bilər. Hər eritrosit başına daha az Hb konsentrasiyası və daha çox eritrosit populyasiyası, Plasmodium falciparum malyariya paraziti ilə akut infeksiya zamanı baş verən əhəmiyyətli eritrosit azalmağına qarşı bioloji üstünlük strategiyası ola bilər. Bu hematoloji profil, Plasmodium növlərinin digər tipləri ilə yanaşı, anemiyanın digər səbəblərinə qarşı riskini azalda bilər. Artan eritrosit sayı və mikroçitozu tetikleyen digər ev sahibi polimorfizmlər də oxşar üstünlük təmin edə bilər. |
18231807 | CD19 hədəf alan ximerik antigen reseptorları (CAR-lar) hematoloji xərçənglərdə dramatik antitumor reaksiyalar verib, lakin digər antigenləri hədəf alan CAR-lardan istifadə edərək şişin geriləməsi nadir hallarda baş verib. CD19 CAR-ların təsirli nəticələrinin hematoloji xərçənglərin CAR terapiyalarına daha çox həssas olub-olmaması, yoxsa CD19 CAR-ın özünün daha üstün funksiyasına aid olması hələ də məlum deyil. Biz göstəririk ki, CAR tək zəncirli dəyişən fraqmentlərinin antigen- müstəqil yığışması tərəfindən tetiklenen tonik CAR CD3-ζ fosforlaşması, antitumor təsirini məhdudlaşdıran erkən CAR T hüceyrələrinin tükənməsini induksiya edə bilər. Bu cür aktivasiya, öyrənilən bütün CAR-larda müxtəlif miqdarda mövcuddur, yüksək təsirli CD19 CAR istisna olmaqla. Biz əlavə olaraq müəyyən edirik ki, CD28 birləşdirici stimullaşdırma artırır, 4-1BB birləşdirici stimullaşdırma isə davam edən CAR siqnalizasiyası ilə induksiya olunan tükənməni azaldır. Nəticələrimiz CD19 CAR-ların antitumor təsirlərinə və klinik sınaqlarda 4-1BB birləşdirici stimullaşdırma domenini daxil edən CD19 CAR T hüceyrələrinin CD28 daxil edənlərdən daha davamlı olmasına dair müşahidələrə bioloji izahlar verir. |
18340282 | MƏLUMATLAR Aşağı nüfuzlu genetik həssaslıq polimorfizmlərinin və ətraf mühit faktorlarının (doğum, davranış və antropometrik risk faktorları) birləşmiş təsiri barədə məlumat azdır. Gen-ətraf mühit qarşılıqlı təsirlərini test etmək üçün geniş miqyaslı Böyük Britaniya perspektiv tədqiqatında digər risk faktorlarında döş xərçəngi üçün nisbətən genotip risklərini müqayisə etdik. METODLAR Biz 7610 döş xərçəngi inkişaf edən qadın və xəstəliksiz 10 196 nəzarət qrupunda gen-ətraf mühit qarşılıqlı təsirlərini test etdik və 12 polimorfizmin (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs3803662, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs889312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-rs981782, CASP8-rs1045485, LSP1-rs3817198, 5q-rs30099, TGFB1-rs1982073 və ATM-rs1800054) təsirini on tanınmış ətraf mühit risk faktoru (menarş yaşı, doğum sayı, ilk doğum yaşı, südvermə, menopoz statusu, menopoz yaşı, hormon əvəzləyici terapiya istifadəsi, bədən kütlə indeksi, boy və alkohol istehlakı) üzrə perspektiv yığılan məlumatlarla araşdırdıq. NƏTİCƏLƏR Çoxsaylı testlərə görə heç bir 120 müqayisə gen-ətraf mühit qarşılıqlı təsirinin ciddi sübutlarını vermədi. Əvvəlki təkliflərlə ziddiyyət təşkil edərək, genotipik nisbi risklərin hormon əvəzləyici terapiyadan istifadəsi ilə ümumilikdə və ya estrogen-reseptor-müsbət xəstəlik üçün təsirləndiyinə az sübut vardı. Yalnız 12 polimorfizmdən biri digər on risk faktorlarından hər hansı biri ilə əlaqəli idi: yüksək riskli C allelinin MAP3K1-rs889312 daşıyıcıları daşıyıcı olmayanlardan əhəmiyyətli dərəcədə qısadır (orta boy 162,4 cm [95% CI 162,1-162,7] vs 163,1 cm [162,9-163,2]; çoxsaylı testlərdən sonra p=0.01). ŞƏRH Aşağı nüfuzlu həssaslıq polimorfizmləri ilə əlaqəli döş xərçəngi riskləri bu tanınmış on ətraf mühit risk faktorları ilə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmir. MALİYYƏ DƏSTƏYİ Böyük Britaniyanın Xərçəng Tədqiqatı və Böyük Britaniya Tibb Araşdırma Şurası. |
18399038 | Glioma şişlərinin başlanğıc hüceyrələri (GTIC-lər) neyron progenitor hüceyrələrinin (NPC-lərin) transformasiyası nəticəsində əmələ gələ bilər. GTIC-lər üzərində aparılan tədqiqatlar GTIC-lərin ayrışdırıla bildiyi əsas şişlər və insan embrional materialının istifadəsinə diqqət yetirib. Yaxın zamanda, insan gliomalarının somatik genom mənzərəsi bildirilmişdir. Analiz edilən əsas şişlərin təqribən 90%-də RTK (reseptor tirozin kinazası) və 86%-də p53 siqnalı disfunksiyası aşkar edilmişdir. Burada biz gliomagenezi modelləşdirmək üçün insan induksiya olunmuş pluripotent kök hüceyrələrindən (hiPSCs) istifadədən bəhs edirik. hiPSC-nin törətdiyi NPC-lərdə (iNPC-lər) RTK və p53 siqnallaşmasının disfunksiyası in vitro GTIC xüsusiyyətlərini təkrarlayır. Transformasiya olunmuş iNPC-lərin in vivo transplantasiyası, tərkibində diferensiasiyalaşmamış kök hüceyrələr və onların diferensiasiyalaşmış törəmələrini ehtiva edən çox aqressiv şişlər yaradır. Metabolik modulyasiya GTIC həyat qabiliyyətini pozur. Son olaraq, 101 antikanser preparatının skrininqi transformasiya olunmuş iNPC-ləri və əsas GTIC-ləri xüsusi hədəf alan üç molekulu müəyyən edir. Nəticə etibarilə, nəticələrimiz insan şişinin meydana gəlməsini araşdırmaq üçün hiPSCs-nin potensialını vurğulayır. |
18421962 | Son araşdırmalar göstərib ki, rəqabətli endogen RNA-lar (ceRNA-lar) mikroRNA-ların (miRNA) bağlanma yerləri vasitəsilə süngər kimi fəaliyyət göstərə bilər və fərdi genlərdən ceRNA bolluğundakı dəyişikliklər miRNA-ların fəaliyyətini tənzimləyə bilər. Bu hipotezi nəzərə almaq üçün bir miRNA ilə onun endogen hədəf yerləri arasındakı kəmiyyət əlaqəsini bilmək faydalı olardı. Burada, miR-122 hədəfini hepatositlərdə və qaraciyərlərdə ifadə etməklə hüceyrədaxili hədəf yer bolluğunu dəyişdirdik və miR-122 hədəf genlərinə təsirləri təhlil etdik. Yüksək hədəf yer bolluğunda (hüceyrə başına ≥1.5 × 10(5) əlavə edilmiş hədəf yerləri) hədəf repressiyası eşik kimi yox oldu və bu eşik miRNA-nın effektiv səviyyələrinə həssas deyildi. Üstəlik, ekstremal metabolik qaraciyər xəstəliyi modellərinə cavab olaraq, hepatositlərin qlobal hədəf yer bolluğu miRNA vasitəsilə repressiyaya təsir edəcək qədər dəyişmədi. Beləliklə, miRNA hədəf bolluğunun tənzimlənməsi ceRNA təsiri vasitəsilə gen ifrazına və metabolizmə əhəmiyyətli təsir göstərmək ehtimalı azdır. |
18678095 | Sürətli aksonal nəqliyyat (FAT) veziküllərin nəqli üçün molekulyar motorlara yanacaq təmin etmək üçün uzun məsafələr boyunca davamlı enerji tələb edir. Biz göstəririk ki, qlikoliz FAT üçün ATP təmin edir. Mitoxondrilərdən ATP istehsalını inhibə etmək veziküllərin hərəkətliliyinə təsir etməsə də, farmakoloji və ya genetik olaraq qlikolitik enzim GAPDH-nin inhibə edilməsi becərilən neyronlarda və Drosophila larvalarında nəqliyyatı azaltdı. GAPDH veziküllərə huntingtin-asılı mexanizm vasitəsilə lokalizasiya olur və aksonlar daxilində sürətlə hərəkət edən veziküllərdə daşınır. Saflaşdırılmış motillik veziküllər GAPDH-nin enzimatik aktivliyini göstərdi və ATP istehsal etdi. Nəhayət, biz göstəririk ki, veziküler GAPDH sürətli veziküler nəqliyyat üçün lazımi və kifayət qədər on-board enerji təmin edəndir. GAPDH-in veziküllərdən ayrılması nəqliyyatı azaltsa da, GAPDH-in veziküllərə hədəflənməsi GAPDH defisiti olan neyronlarda FAT-ı təşviq etmək üçün kifayət qədər idi. Bu xüsusi lokalizasiya edilmiş qlikolitik maşın mitoxondrilərdən asılı olmayaraq, veziküllərin aksonlarda uzun məsafələr üzərində prosesiv hərəkəti üçün davamlı enerji təmin edə bilər. |
18750453 | Keçmiş Məlumatlar Şiddətli malyariyada həcm azalmasının dərəcəsi hazırda məlum deyil, baxmayaraq ki, maye bölmələrinin həcmi haqqında məlumat terapiya yönləndirə bilər. Xəstə uşaqların rəhbərliyinə yardım etmək və maye bölmələrindəki həcm dəyişikliklərinin xəstəliyin ağırlığını əks etdirdiyi hipotezini yoxlamaq üçün biz malyariyalı qabonlu uşaqlarda bədən bölmələrinin həcmini ölçdük. Metodlar və Nəticələr Ciddi və ya orta malyariyalı və sağalma dövründə olan uşaqlarda ümumi bədən suyu həcmi (UBS) və hüceyrədənkənar su həcmi (HKSH) müvafiq olaraq ağır su və bromid ilə izleyici seyreltməsi ilə təxmin edilmişdir. Hüceyrədaxili su həcmi (HDS) bu parametrlərdən əldə edilmişdir. Bioelektrik əyilmə təhlili ilə UBS və HKSH təxminləri seyreltmə metodlarına qarşı kalibre edilmiş və bioelektrik əyilmə təhlili ölçmələri gündəlik boşaldılana qədər götürülmüşdür. On altı uşaqda şiddətli və 19-da orta malyariya vardı. Şiddətli uşaqlıq malyariyası UBS-in (müvafiq olaraq [SD] 37 [33] ml/kq və ya 6,7% [6,0%]) azaldılması ilə əlaqələndirilir. Bu, digər şəraitlərdə yüngül susuzluq olaraq təyin olunur. HKSH ölçmələri qəbul dövründə şiddətli malyariyalı uşaqlarda normal idi və qəbulun ilk bir neçə günü müddətində artmamışdır. Fərqli bölmələrdəki həcmlər (UBS, HKSH və HDS) laktatemiya və ya xəstəliyin ağırlığının digər klinik və laboratori göstəriciləri ilə əlaqəli deyil. Orta malyariya UBS-in azalması ilə əlaqədar deyildi. |
18810195 | Onkogen siqnalizasiya xərçəng hüceyrələrində qlikoliz və anabolik biosintezi necə əlaqələndirdiyi hələ də aydın deyil. Biz yaxın zamanlarda qlikolitik ferment fosfoqliserat mutaza 1-in (PGAM1) anabolik biosintezi tənzimlədiyini, onun substratı olan 3-fosfoqliserat və məhsulu olan 2-fosfoqliseratın hüceyrədaxili səviyyələrini idarə edərək necə işlədiyini təsvir etdik. Burada isə Y26 fosforlanmasının aktiv sahəni bloklayan inhibitor E19-un sərbəst buraxılması yolu ilə PGAM1 aktivləşməsini artırdığı yeni bir mexanizmi bildiririk ki, bu da kofaktor 2,3-bisfosfoqliseratın bağlanma stabilizasiyası və H11 fosforlanması ilə nəticələnir. Həmçinin, H11 fosforlanmış PGAM1-in kristal strukturunu bildiririk və tapırıq ki, fosfo-H11, substrat olan 3-fosfoqliseratın bağlanmasını təşviq edərək, ən azı qismən PGAM1-i aktivləşdirir. Bundan əlavə, insan xərçəng hüceyrələrində PGAM1-in Y26 fosforlanmasının yayqın olması və 3-fosfoqliserat və 2-fosfoqliserat səviyyələrinin tənzimlənməsinə, xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasına və şiş böyüməsinə kömək etdiyi məlum oldu. PGAM1-in TP53-un mənfi transkripsional hədəfi olduğu və buna görə də insan xərçənglərində tez-tez yuxarı tənzimləndiyini nəzərə alsaq, bu tapıntılar Y26 fosforlanmasının fosfoqliserat mutaza 1-in yuxarı tənzimlənməsinin əlavə bir kəskin mexanizmini təmsil etdiyini göstərir. |
18816720 | FON Verilə bilən data araşdırmalarına görə, dünya miqyaslı arboviral xəstəliyin başlıca səbəbi olan dengue viruslarının (DENV) ötürülməsi zaman və məkan üzrə dəyişkənlik göstərir. Bu ehtimal ki, insan ev sahibi, virus, ağcaqanad ötürücü və ətraf mühitlə bağlı amillərin birləşməsiylə əlaqədardır. Ötürülmə nümunələrindəki dəyişkənliyi daha yaxşı başa düşmək, nəzarət etmək və xəstəliklərin qarşısını alma strategiyalarını həyata keçirmək üçün əsasdır. Biz, DENV ötürülməsinin məkan və zaman baxımından yerli olduğunu sübut etmək üçün, Tailand kəndlərində aktiv və qeyri-aktiv ötürülmə vəziyyətlərini müqayisə etdik. METODLAR VƏ TAPINTILAR İki ferm sezonunda fərqli mühitlərdə yaşayan febril indeks uşaqlarının evləri ilə əlaqəli olunmaqla klaster araşdırmaları həyata keçirildi (müsbət klasterlər) və acute dengue olan uşaqlar olmayan evlərin (mənfi klasterlər) daxil olduğu 100 m məsafədə. İnsan və ağcaqanad infeksiyaları məlumatları dəqiq şəkildə nəzərdən keçirilərək (1) DENV ötürülməsinin məkan və zaman ölçüləri müəyyən edildi, (2) bu amillərin DENV ötürülməsi ilə əlaqələndirilməsi və (3) gizli və simptomatik infeksiyaların yükü müəyyən edildi. Pozitiv və negativ indeks hallarının qonşuluğunda yerləşən 12 dengue-pozitiv və 22 dengue-negativ indeks hadisələrdən seçilən 556 kənd uşağı arasında bütün 27 DENV infeksiyası (təşkilatlarin 4.9%-i) müsbət klasterlərdə meydana gəldi (p < 0.01; aid edilən risk [AR] = 10.4, 95% etibarlılıq intervalı 1-19.8 hər 100). Pozitiv klasterlərdə, iştirakçıların 12.4% 15 gün ərzində yoluxdu və DENV infeksiyaları indeks hadisələrin evləri yaxınında biqintleşdi. Seroloji nümunələrdən test olunan 217 cütdən yalnız biri klaster başlanğıcından əvvəl baş verən müasir DENV infeksiyasını göstərdi, bu səbəbdən də biz klaster araşdırmasından sonra müşahidə olunan DENV ötürülməsini yeni DENV ötürülmə fəaliyyəti ilə əlaqələndiririk. Yığılan 1,022 dişi yetkin Ae. aegypti arasında, bütün səkkiz (0.8%) dengue ilə əlaqəli olan ağcaqanad müsbət klaster evlərindən gəldiyi halda, nəzarət klasterlərindən və ya məktəblərdən heç biri dengue infeksiyalı olmadı. Müsbət və mənfi klasterlər arasındakı fərqləndirici xüsusiyyətlər mənfi klasterlərdə daha böyük borulu suyun olanlığı (p < 0.01) və müsbət klasterlərdə bir nəfərə düşən daha çox Ae. aegypti pupa sayıdır (p = 0.04). Əksərən DENV-4 ötürülmə sezonlarında, qeydiyyatçılar arasında gizli ilə simptomatik infeksiyalar nisbəti təxminən 1:1 idi. Araşdırmanın məhdudiyyətlərinə klasterlər içində bütün uşaqları və ağcaqanadları nümunə götürə bilməməmiz və uşaqlarda qan toplama tezliyinə məhdudiyyətlər nəzərə alınmaqla seroloji dəlillərdən daha çox faydalanmamız daxil idi. NETİCƏLƏR Məlumatlar Tailandın hyperendemic kənd rayonunda DENV ötürülməsinin təəccüblü dərəcədə məhdud xarakterini göstərir. Bu məlumatlar, yerli püskürtməyi təşviq edərək aktiv məktəb əsaslı dengue hadisə aşkar etməyi virusun tanıdılmasının qarşısını ala və kənd rayonlarında uzunmüddətli yayılma riskini azalda biləcəyini təklif edir. Nəticələrimiz gələcək klaster araşdırmalarının ev sahibi immun və davranış amillərinin DENV ötürülməsi və qarşısının alınma strategiyalarına necə təsir göstərə biləcəyini araşdırmağa yönəlməsini təşviq etməlidir. Klaster metodologiyası digər müvəqqəti və məkanlı klaster yoluxucu xəstəliklərin araşdırılması üçün faydalı bir araşdırma vasitəsi ola bilər. |
18855191 | Bəzi yaxın qohumları ilə əməkdaşlıq edən sosial orqanizmlər öz növünün digər genotipləri ilə əməkdaşlıq etmədə uğursuz ola bilərlər. Belə qeyri-əməkdaşlıq birbaşa düşmənçilik və ya sosial istismar formasını ala bilər. Myxococcus xanthus aclığa cavab olaraq sporla doldurulmuş, çoxhüceyrəli bədənlər əmələ gətirən çox sosial bir prokaryotdur. Burada biz, spatial cəhətdən uzaq yerlərdən təcrid olunmuş M. xanthusun inkişafa meylli doqquz ştam mütləq sosial qarşılıqlı təsirlərinin təbiətini xarakterizə etdik. Ştamlar aclığa səbəb olan inkişaf zamanı bir-birinə qarşı mümkün olan bütün ikili kombinasiyalarda yarışdırıldı. Əksər cütlüklərdə ən azı bir rəqib tərəfdaşına güclü düşmənçilik göstərdi və qarışıqələrin əksəriyyəti iki tərəfli düşmənçilik nümayiş etdirdi ki, bu da ümumi spor istehsalını azaltdı, hətta bütün populyasiyaları məhv etməyə qədər gətirib çıxardı. Qarışığa fərqli cavab vermək qarışıq olmayan populyasiyaların sporlaşma səmərəliliyindən daha çox rəqabətli üstünlüyün əsas determinantı idi. Bəzi rəqabətli cütlüklərdə dominant tərəfdaş qarışıq populyasiyalarda klonal təcriddən daha səmərəli sporlaşırdı. Bu tapıntı, sosial cəhətdən səriştəli genotiplər tərəfindən yerinə yetirilən istismarın yeni bir formasını təmsil edir və təbii bakterial izolyatlarda ilk dəfə olaraq sosial istismarın sənədləndirilməsidir. Bu ştamlar arasında düşmənçiliyin üstünlük nümunələri olduqca xətti bir üstünlük iyerarxiyası təşkil edir. Ən azı bəzi rəqabət cütlükləri ayrılıq əvəzinə ximerik bədənlər qururlar. Sosial prokaryot M. xanthus klon partnyorları ilə əməkdaşlıq edən, lakin eyni növün fərqli sosial növlərinə qarşı şiddətli düşmənçilik göstərən bir sıra fərqli sosial tiplərə ayrılmışdır. Təbiətdə əksər uzun miqrasiya hadisələri bu səbəbdən miqrant və yerli populyasiyalar arasında güclü düşmənçiliyə səbəb ola bilər və bu düşmənçilik yerli populyasiya sayına və dinamikasına böyük təsir göstərə bilər. Şiddətli qarşılıqlı düşmənçilik bu sosial prokaryot növündə çoxhüceyrəli inkişaf nümayiş etdirən eukaryotik sosial şlam kalıbı Dictyostelium discoideum-da müşahidə ediləndən daha geniş yayılmış görünür. Bu təbii numunələr arasında ictimai istismarın bir neçə halının aşkar edilməsi belə istismarın əməkdaşlıq xüsusiyyətlərinə malik bir çox prokaryotlarda təbiətdə tez-tez baş verə biləcəyini göstərir. |
18872233 | ƏHƏMİYYƏT Bariatrik cərrahiyyə ağır piylənmədən əziyyət çəkən fərdlər üçün davamlı çəki itkisi və yaxşılaşmış fiziki sağlamlıq vəziyyəti ilə əlaqələndirilir. Psixi sağlamlıq problemləri, bariatrik cərrahiyyə tələb edən xəstələr arasında yayğın ola bilər; lakin bu problemlərin yayılması və əməliyyatdan sonrakı nəticələrlə əlaqəli olub-olmadığı hələ məlum deyil. MƏQSƏD Bariatrik cərrahiyyə namizədləri və alanlar arasında psixi sağlamlıq problemlərinin yayılmasını müəyyənləşdirmək, əməliyyatdan əvvəlki psixi sağlamlıq problemləri ilə bariatrik cərrahiyyədən sonra sağlamlıq nəticələri arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək və cərrahiyyə ilə psixi sağlamlıq problemlərinin klinik gedişi arasındakı əlaqəni dəyərləndirmək. MƏLUMAT MƏNBƏLƏRİ Biz PubMed, OVID-də MEDLINE və PsycINFO-da 1988-ci ilin yanvar ayı ilə 2015-ci ilin noyabr ayı arasında dərc edilmiş araşdırmaları axtardıq. Araşdırma keyfiyyəti ayrıca riski üçün uyğunlaşdırılmış alət istifadə edərək qiymətləndirildi; dəlilin keyfiyyəti GRADE (Tövsiyələrin Qiymətləndirilməsi, İnkişafı və Qiymətləndirilməsi Sistemi) meyarlarına əsaslanaraq qiymətləndirildi. NƏTİCƏLƏR Biz daxilolma meyarlarına cavab verən 68 nəşri müəyyən etdik: 59-u əməliyyatdan əvvəlki psixi sağlamlıq problemlərinin yayılmasını (65,363 xəstə) və 27-si əməliyyatdan əvvəlki psixi sağlamlıq problemləri ilə əməliyyatdan sonrakı nəticələr arasındakı əlaqəni (50,182 xəstə) bildirirdi. Bariatrik cərrahiyyə axtaran və keçən xəstələr arasında, yayılma ehtimallarına (random-effects) əsasən ən çox yayılmış psixi sağlamlıq problemləri depressiya (19% [95% CI, 14%-25%]) və həddindən artıq yemək pozuntusu (17% [95% CI, 13%-21%]) idi. Əməliyyatdan əvvəlki psixi sağlamlıq problemləri ilə əməliyyatdan sonrakı çəki itkisi arasında əlaqəyə dair ziddiyyətli dəlillər var idi. Nə depressiya, nə də həddindən artıq yemək pozuntusu ardıcıl olaraq çəki nəticələrində fərqlərlə əlaqəli idi. Bununla birlikdə, bariatrik cərrahiyyə əməliyyatdan sonrakı depressiya yayılmasının azalması (7 araşdırma; 8%-74% azalma) və depresif simptomların şiddətinin azalması (6 araşdırma; 40%-70% azalma) ilə davamlı olaraq əlaqəli idi. NƏTICƏLƏR VƏ ƏLAVƏLİK Psixi sağlamlıq problemləri bariatrik cərrahiyyə xəstələri arasında geniş yayılmışdır - xüsusilə depressiya və həddindən artıq yemək pozuntusu. Əməliyyatdan əvvəlki psixi sağlamlıq problemləri ilə əməliyyatdan sonrakı çəki itkisi arasında əlaqə ilə bağlı ziddiyyətli dəlillər var. Orta keyfiyyətli dəlillər əməliyyatdan sonra depressiya hallarının azalması ilə bariatrik cərrahiyyə arasında əlaqəni dəstəkləyir. |
18909530 | Köklü hüceyrələrin özünü yeniləməsi və fərqlənməsi asimmetrik bölünmə və qeyri-əzələ myosin-II (MII) qüvvələri və matriks mexanikası ilə modulyasiya olunan qütbləşmiş hərəkət proseslərindən asılıdır. Burada, kütlə spektrometriyası ilə kalibr edilmiş insan hematopoezisi üzrə daxili axın sitometriyası MIIB-nin hematopoetik kök hüceyrələrdə və progenitorlarda (HSC/Ps) güclü şəkildə qütbləşmiş əsas izoform olduğunu və beləliklə, asimmetrik bölünmə vasitəsilə fərqlənmiş hüceyrələrdə aşağı tənzimlənməsini göstərir. MIIA daimidir və sərt, endosteum kimi matrikslərdə böyüyən hüceyrələrin sitokinlər tərəfindən tetiklenmiş diferensasiyası zamanı defosforilləşmə ilə aktivləşir, amma yumşaq, ilik kimi matrikslərdə yox. İn vivo olaraq, MIIB qan istehsalı üçün, MIIA isə davamlı HSC/P yerləşməsi üçün tələb olunur. Həmçinin, mədəniyyətdə hər iki izoformun bələbistatinlə geri dönən inhibisiyası uzunmüddətli hematopoetik çox növlü rekonstitusiya edən hüceyrələrin 5 dəfə və ya daha çox artırılmasına səbəb olur, bu in vivo olaraq qiymətləndirilmişdir. Megakaryositlər də daha çox poliploid olur və 4 dəfə çox trombosit istehsal edir. Beləliklə, MII qütbləşmənin və niş hissinin çoxfunksiyalı bir düyünüdür. |
18949516 | Reproduktiv dayanmalar insanların yaşlanma fenotipinin bəlkə də ən erkən təzahürüdir. Bənzər şəkildə, Caenorhabditis elegans'ların da reproduksiyası orta yetkinlik yaşında dayanır. Hərçənd ki, somatik yaşlanma həm qurdlar, həm də insanlar arasında tədqiq edilmişdir, reproduktiv yaşlanmanı tənzimləyən mexanizmlər hələ başa düşülməyib. Biz burada göstəririk ki, TGF-β Sma/Mab və İnsulin/IGF-1 siqnalını tənzimləyərək C. elegans'ların reproduktiv yaşlanmasını reproduktiv prosesin bir neçə aspektini, o cümlədən embrion bütövlüyünü, oosıtının döllənmə qabiliyyətini, xromosom ayrılma doğruluğunu, DNT zədələnməyə qarşı müqaviməti və oosit və cinsiyyət hüceyrələrinin morfologiyasını dəyişdirərək tənzimləyirlər. TGF-β aktivliyi reproduktiv ömrü və cinsiyyət hüceyrəsi/oosit keyfiyyətini hüceyrə avtonom olmayan şəkildə və inkişafdan sonra təsir edir, həmçinin onun böyüməni tənzimləməsindən ayrı bir zaman və transkripsiya səviyyəsində ayrılır. Xromosom ayrılma, hüceyrə dövranı və DNT zədələnməyə cavab genləri TGF-β mutant oositlərində yüksəlir, yaşlanmış məməli oositlərində azalır və oosit keyfiyyətinin qorunması üçün vacibdir. Bizim məlumatlar göstərir ki, C. elegans və insanlar reproduktiv yaşlanmanın bir çox aspektlərini, o cümlədən reproduktiv yaşlanma və azalan oosit keyfiyyəti arasındakı əlaqəni və oosit keyfiyyətini müəyyən edən mexanizmləri paylaşır. |
18956141 | Bağırsaq epitel hüceyrələri (IECs) bağırsaq immun homeostazını tənzimləyir və epitel reaksiyalarının pozulması iltihablı bağırsaq xəstəliklərinin (IBD) patogenezində rolu olduğu müəyyən edilmişdir. Nüvə faktoru κB (NF-κB) tərəfindən vacib modulyatorun (NEMO) spesifik IEC silinməsi Paneth hüceyrələrinin apoptozuna və ileumda antimikrob faktorların ifrazının pozulmasına, həmçinin kolonositlərin apoptozuna və kolonda mikrobiota əsasında xroniki iltihaba səbəb oldu. IEC-lərdə RelA, c-Rel və RelB çatışmazlığı Paneth hüceyrələrinin apoptozuna səbəb oldu, lakin kolit yaranmadı, bu isə NEMO-nun kolon iltihabını NF-κB-dən müstəqil funksiyalarla qarşısını aldığını göstərdi. Reseptorlarla qarşılıqlı əlaqədə olan protein kinaz 1 (RIPK1) kinaz fəaliyyətinin inhibasiyası və ya ölüm domeni proteini (FADD) və RIPK3-nün birgə çatışmazlığı epitel hüceyrə ölümünün, Paneth hüceyrə itkisinin və NEMO çatışmazlıqlı siçanlarda kolitin inkişafının qarşısını aldı. Beləliklə, NEMO RIPK1 kinaz fəaliyyətinə vasitə olan IEC ölümünü inhibə etməklə bağırsaq iltihabını qarşısını alır və bu, RIPK1 inhibitorlarının NEMO mutasiyalı xəstələrdə kolitin müalicəsində və ehtimal ki, IBD-də təsirli ola biləcəyini göstərir. |
18997216 | Əzələ simpatiya sinir fəaliyyəti normotenziya hamiləliyi zamanı artmış, arteriya təzyiqi isə saxlanıldığını və ya azaldığını göstərir. Bu isə barorefleks tənzimlənməsini göstərir. Biz hipotez irəli sürdük ki, normotonik hamilə qadınlarda spontan simpatiya barorefleks qazanı hamilə olmayan nəzarət qrupu ilə müqayisədə azaldığını göstərəcəkdir. İyirmi bir hamilə qadında (33 ± 1 həftə hamiləlik, 31 ± 1 il, hamiləlik öncəsi BMI: 23.5 ± 0.9 kg/m(2)) və 11 hamilə olmayan nəzarət qrupunda (29 ± 1 il; BMI: 25.2 ± 1.7 kg/m(2)) birləşmiş əzələ simpatiya partlayış tezliyi və ümumi simpatiya fəaliyyəti (mikroneyroqrafiya), qan təzyiqi (Finometer) və R-R intervalı (EKQ) istirahət zamanı ölçüldü. Hamilə qadınlarda əsas simpatiya partlayış tezliyi artırılmışdır (43 ± 2 vs. 33 ± 2 partlayış/100 ürək döyüntüsü, P = 0.01) və ümumi simpatiya fəaliyyəti (1,811 ± 148 vs. 1,140 ± 55 au, P < 0.01) nəzarət qrupuna nisbətən. Həm orta (88 ± 3 vs. 91 ± 2 mmHg, P = 0.4) və həm də diastolik təzyiqlər (72 ± 3 vs. 73 ± 2 mmHg, P = 0.7) hamilə və hamilə olmayan qadınlarda oxşar olmuşdur ki, bu da hamiləlik zamanı barorefleks quraşdırma nöqtəsinin yüksəlməsini göstərir. Simpatik partlayış tezliyi və diastolik təzyiq arasındakı xətti əlaqə olaraq hesablanan barorefleks qazanı hamilə qadınlarda azaldı (-3.7 ± 0.5 vs. -5.4 ± 0.5 partlayış·100 ürək döyüntüsü(-1)·mmHg(-1), P = 0.03), habelə ümumi simpatiya fəaliyyətinin hesablanması ilə də barorefleks qazanı azaldı (-294 ± 24 vs. -210 ± 24 au·100 ürək döyüntüsü(-1)·mmHg(-1); P = 0.03). Kardivagal barorefleks qazanı (ardıcıl metod) hamilə olmayan nəzarət qrupu ilə hamilə qadınlar arasında fərqlənmədi (49 ± 8 vs. 36 ± 8 ms/mmHg; P = 0.2). Ancaq hamilə qadınlarda simpatiya (partlayış tezliyi) və kardivagal qazanları mənfi əlaqəlidir (R = -0.7; P = 0.02). Bu məlumatlar bir yerdə, arteriya qan təzyiqi üzərində simpatiya sinir sisteminin təsirinin normotenziv hamiləlikdə azaldığını göstərir, həm uzun müddətli, həm də döyüntü-döyüntü tənzimlənməsinin baroreseptor asılı mexanizm vasitəsilə olduğunu göstərir. |
19005293 | Patogenlərlə əlaqəli molekulyar naxışların tanınmasından qaynaqlanan iltihab növbəti adaptiv reaksiyalara əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərir. Biz soruşduq ki, adaptiv immun sistemi də doğma iltihabi reaksiyaların xarakterinə və intensivliyinə təsir göstərə bilirmi? Biz müəyyən etdik ki, yaddaş, lakin naiv olmayan CD4+ T hüceyrələrinin cavabı ağciyərdə bir neçə doğma iltihabi sitokin və kemokinlərin (IICs) istehsalını gücləndirir və bu qrip infeksiyası zamanı virusun erkən nəzarəti ilə nəticələnir. Yaddaş CD4+ T hüceyrələr ilə induksiya olunan IICs və viral nəzarət uyğun antigen tanımayı tələb edir və yaddaş hüceyrələri ya T köməkçi növü 1 (TH1) ya da TH17 qütbləşmiş olduqda optimal olur, lakin interferon-γ (IFN-γ) və şiş nekroz faktoru-α (TNF-α) istehsalından asılı deyil və qorunmuş patogen tanıma yollarının aktivləşdirilməsini tələb etmir. Bu, yaddaş CD4+ T hüceyrələri tərəfindən patogenlərə qarşı immun qorumanı artıran erkən doğma reaksiyanı induksiya edən əvvəllər təsvir olunmayan bir mexanizmi təmsil edir. |
19205437 | Qoşulmayan protein 1 (UCP1) qəhvəyi yağda titrəyişsiz istilik istehsalında mərkəzi rol oynayır; lakin, onun boz yağdakı rolu hələ dəqiqləşməyib. Burada biz boz yağda UCP1-dən asılı olmayan güclü istilik istehsal mexanizmini təqdim edirik ki, bu da sarco/endoplazmatik retikulum Ca2+-ATPase 2b (SERCA2b) və ryanodin reseptoru 2 (RyR2) tərəfindən təkmilləşdirilmiş ATP-asılı Ca2+ dövriyyəsini əhatə edir. SERCA2b-nin inhibisiyası insanlarda və siçanlarda, həmçinin funksional UCP1 proteini olmayan donuzlarda UCP1-dən asılı olmayan boz yağ istilik istehsalını zəiflədir. Əksinə, α1- və ya β3-adrenerjik reseptorlarının və ya SERCA2b-RyR2 yolunun aktivləşdirilməsi ilə Ca2+ dövriyyəsi artırılması boz adipositlərdə UCP1-dən asılı olmayan istilik istehsalını stimullaşdırır. UCP1-in olmaması halında, boz yağ SERCA2b yolu vasitəsilə ATP asılı istilik istehsalı üçün gücləndirilmiş qlikoliz, trikarboksilik turşu metabolizması və piruvat dehidrogenaz fəaliyyəti vasitəsilə dinamik olaraq qlükoza sərf edir; boz yağ beləliklə 'qlükoza həyati' kimi fəaliyyət göstərir və bədən çəkisi itkisindən asılı olmayaraq qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırır. Tədqiqatımız boz yağın Ca2+ dövriyyəsi vasitəsilə bütün bədən enerji homeostazını idarə etdiyi qeyri-ənənəvi istilik istehsal mexanizmini aşkar edir. |
19307912 | Princeton Məktəb Rayonunun Ailə Araşdırması qrupu ilə, xüsusi məqsədimiz, ehtimal olunan ailəvi piylənmə və arıqlığın yayılma dövrünü qiymətləndirmək, çıxarılan birinci dərəcəli probandın yaxın qohumlarının eyni dərəcədə təsirlənmiş nisbətlər üçün empirik risk təxminləri vermək və xəstəliklərin, dərmanların və kalori qəbula nisbətində piylənmə və arıqlığa təsir edən payları qiymətləndirmək idi. Biz, təsadüfi çap olunan qrupdan 125 ağ və 52 qaradərili olmaqla 379 probandı, 147 ağ və 55 qaradərili isə hiperlipidemik çap olunan qrupdan araşdırdıq. Ailənizdə ən azı iki birinci dərəcəli qohumun proband ilə eyni Quetelet indeks decilində (yuxarıda və aşağıda müvafiq olaraq) olduğu ailələrdə ehtimal olunan ailəvi piylənmə və arıqlıq qərəzsiz olaraq müəyyən edildi. Ehtimal olunan ailəvi piylənmə təsadüfi və hiperlipidemik qrupdan gələn ağdərililərdə müvafiq olaraq 2.4 faiz və 6 faiz müşahidə olundu. Ehtimal olunan ailəvi arıqlıq təsadüfi və hiperlipidemik qrupdan gələn ağdərililərdə müvafiq olaraq 2.4 faiz və 1.4 faiz və təsadüfi çap olunan qaradərililərdə 3.8 faiz müəyyən edildi. Üst dərəcəli Quetelet indeks probandlarının özləri də üst decil Quetelet indeks olan ağdərili birinci dərəcəli qohumlarının sayı gözləniləndən təxminən iki dəfə çox idi; aşağı dərəcəli Quetelet indeks probandlarının özləri də aşağı decil Quetelet indeks olan birinci dərəcəli qohumlarının sayı gözləniləndən təxminən üç dəfə çox idi. Yuxarı decil Quetelet indeks olan təsadüfi və hiperlipidemik qruplardan gələn ağdərili probandların müvafiq olaraq 19 faizi və 31 faizi eyni dərəcədə piylənmiş ən az iki başqa birinci dərəcəli qohumun olduğu ailələrdən asılı oldular; alt dərəcəli Quetelet indeks olan təsadüfi və hiperlipidemik qruplardan gələn ağdərili probandların müvafiq olaraq 18 faizi və 20 faizi isə ehtimal olunan ailəvi arıqlığa malik idi. Demək olar ki, ailəvi piylənmə və ya arıqlığı olan subyektlərin heç birində açıq metabolik və ya farmakoloji izahatlar yox idi. Hipertoniya ailədaxili qruplaşması, ehtimal olunan ailəvi piylənməsi olan ailələrdə geniş yayılmış, ehtimal olunan ailəvi arıqlığı olan ailələrdə isə müşahidə olunmamışdır. Piylənmə və arıqlığın hər ikisinin qohumlar arasında irsi olmasının nəzərə çarpacaq dərəcədə olması faydalıdır; piylənməni azaltmaq üçün ən səmərəli müalicə müdaxiləsi, ailəvi piylənməsi olan bir çox ailələrdə ailə üzrə həyata keçirilməlidir. |
19313533 | Metabolik stressi hiss edən ferment AMP-aktivləşmiş protein kinaz (AMPK) enerji təchizatına və tələbatına cavab olaraq metabolizmi tənzimləməkdən məsuldur. AMPK-nı aktivləşdirən dərmanlar tip 2 diabet də daxil olmaqla metabolik xəstəliklərin müalicəsində faydalı ola bilər. Biz AMPK-nın aktivləşdiricisi 5-(5-hidroksi-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonat turşusu (C2) ilə kompleks halında kristal strukturunu müəyyən etdik, bununla iki C2-bağlayan sahəni γ-subunitindəki nukleotid sahələrindən fərqli olaraq aşkar etdik. C2, yuxarı kinazlardan asılı olmayaraq AMPK α1 tərkibli kompleksləri aktivləşdirmək üçün dərman A769662 ilə sinerji göstərir. Nəticələrimiz göstərir ki, ikili dərman terapiyaları metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün AMPK hədəf alan strategiyalar kimi təsir edə bilər. |
19356271 | Prim-pol son zamanlar müəyyən edilmiş, arxeya-eukaryot primaz (AEP) superailəsinə aid olan bir DNA primaz-polymerazdır. Burada insan hüceyrələrində əvvəllər tanınmayan bir prim-pol-u xarakterizə edirik və onu hPrimpol1 (insan primaz-polimeraz 1) adlandırırıq. hPrimpol1 in vitro şəraitdə primaz və DNA polimeraz fəaliyyətlərinə malikdir, birbaşa olaraq RPA1 ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və RPA1-dən asılı olaraq DNA zədələnməsi və dayandırılmış replikasiya çəngəlləri yerlərinə cəlb olunur. hPrimpol1-in cəzalandırıldığı hüceyrələrdə özbaşına DNA zədələnməsi artır və dayandırılmış replikasiya çəngəllərinin yenidən başlatılmasında qüsurlar müşahidə olunur. RPA1-ə bağlanma və hPrimpol1-in primaz fəaliyyəti DNT replikasiyası zamanı onun hüceyrə funksiyası üçün tələb olunur. Nəticələrimiz hPrimpol1-in DNT replikasiya stresinə cavabda yeni bir faktor olduğunu göstərir. |
19583924 | Hematopoetik kök hüceyrələrin (HSC) ex vivo inkişafının uğurlu olması xəstəliklərin müalicəsinə və kök hüceyrə biologiyasının vacib suallarının başa düşülməsinə böyük fayda verəcəkdir. Burada göstəririk ki, mikroarray tədqiqatlarından istifadə edərək, HSC-i dəstəkləyən siçan fetal qaraciyər CD3+ hüceyrələri xüsusi olaraq angipoietinə bənzər 2 (Angptl2) və angipoietinə bənzər 3 (Angptl3) proteinlərini ifadə edir. Biz, digər böyümə faktorlarının doyurucu səviyyələri ilə birlikdə Angptl2 və ya Angptl3 varlığında çox zənginləşdirilmiş HSC-ləri 10 gün müddətində mədəniyyətdə saxladıqda uzunmüddətli HSC-lərin 24- və ya 30 dəfə xalis inkişafını təsdiqləmə analizi ilə müşahidə etdik. Angptl2-nin coil-coil sahəsi HSC-lərin inkişafını stimullaşdırmaq qabiliyyətinə malik idi. Üstəlik, angipoietinə bənzər 5, angipoietinə bənzər 7 və mikroflamentlə əlaqəli glikoprotein 4 də kulturada HSC-lərin inkişafını dəstəklədi. |
19675911 | KONTEKST Ürək çatışmazlığı epidemiyası hələ də tam araşdırılmayıb və icma əsaslı əhali arasında insidensiya, sağ qalma və cinsə görə müvəqqəti meyllər haqqında məlumat məhduddur. MƏQSƏD Ürək çatışmazlığı insidensiyasının azaldığını və ürək çatışmazlığı diaqnozundan sonra sağ qalmanın zamanla yaxşılaşdığını, lakin dünyevi meyllərin cinsə görə fərqləndiyini sınaqdan keçirmək məqsədi. DİZAYN, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR Olmsted Qraflığında, Minnesota da aparılan Rochester Epidemioloji Layihəsinin resurslarından istifadə edilən populyasiya əsaslı kohort tədqiqatı. Xəstələr 1979-2000-ci illər arasında ürək çatışmazlığı diaqnozu qoyulmuş 4537 Olmsted qraflığı sakini (57%-i qadın; orta [SD] yaş, 74 [14] il) idi. Diaqnozun təsdiqlənməsi üçün Framingham meyarları və klinik meyarlar istifadə edilmişdir ƏSAS NƏTİCƏLƏR Ürək çatışmazlığı insidensiyası və ürək çatışmazlığı diaqnozundan sonra sağ qalma. NƏTİCƏLƏR Ürək çatışmazlığı insidensiyası kişilər arasında daha yüksək idi (378/100 000 nəfər; 95% etibar intervallı [CI], kişilər üçün 361-395; 289/100 000 nəfər; qadınlar üçün 95% CI, 277-300) və zamanla kişilər və qadınlar arasında dəyişməyib. Orta 4.2 il (aralıq, 0-23.8 il) izləmədən sonra 3347 ölüm baş verdi, bunlara 1930 qadın və 1417 kişi daxildir. Ürək çatışmazlığı diaqnozundan sonra yaşam kişilər arasında qadınlardan daha pis idi (nisbi risk, 1.33; 95% CI, 1.24-1.43) lakin ümumiyyətlə zamanla yaxşılaşmışdı (5-illik yaşa uyğunlaşdırılmış sağ qalma, 1979-1984-cü illərdə 43% vs 1996-2000-ci illərdə 52%, P<.001). Bununla belə, kişilər və gənc şəxslər daha böyük sağ qalma artışı yaşadı, qadınlar və yaşlı şəxslər üçün isə daha az və ya heç bir irəliləyiş olmadı. NƏTİCƏ Bu icma əsaslı kohortda, 2 onildə ərzində ürək çatışmazlığı insidensiyası azalmayıb, lakin ümumilikdə ürək çatışmazlığı başlamasından sonra sağ qalma artıb, qadınlar və yaşlı şəxslər arasında isə daha az irəliləyiş qeyd olunmuşdur. |
19688024 | Bir çox insan hüceyrələri infeksiya zamanı ekzogen DNT-nin mövcudluğunu sitozolik DNT reseptoru olan dövri GMP-AMP sintaz (cGAS) vasitəsilə hiss edə bilər, bu da ikinci elçi dövri GMP-AMP (cGAMP) istehsal edir. Digər ehtimal olunan DNT reseptorları təsvir olunmuşdur, lakin onların funksiyalarının təcrübəsi, toxuma spesifikliyi və ya cGAS-cGAMP yolunda inteqrasiya olunduğu aydın deyil. Burada biz göstəririk ki, interferon-γ induksiya olunan protein 16 (IFI16), insan keratinositlərində DNT hissiyatı zamanı cGAS ilə əməkdaşlıq edir, çünki həm cGAS, həm də IFI16 ekzogen DNT və DNT viruslarına tam doğma immun cavabın aktivləşdirilməsi üçün tələb olunur. IFI16, həmçinin cGAMP-ın STING-in aktivləşdirilməsinə məcburi olaraq tələb olunur və STING fosforilasiyasını və daşınmasını təşviq etmək üçün STING ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. Biz təklif edirik ki, iki DNT reseptoru olan IFI16 və cGAS, Birinci tip interferon cavabının qeyri-legitim aktivləşdirilməsinin qarşısını almaq üçün əməkdaşlıq edirlər. |
19736671 | İnsan şişləri yüksək səviyyədə genetik müxtəliflik nümayiş etdirir, lakin subxərçənglərin metastatik yayılmasının vaxtını və yolunu təsir edən proseslər məlum deyil. Burada genetik cəhətdən müxtəlif siçanlardan uyğun gələn yaxşı, bəd və metastatik dəri şişlərinin 103-ünün tam eksom sekvensiyası istifadə edərək, metastazların əksəriyyətinin əsas şişdən eyni vaxtda yayıldığını və metastazın əsas modeli kimi paralel deyil, xətti təkamül olduğunu dəstəklədiyini göstərmişik. Əsas karsinomlarla onların uyğun gələn metastazları arasında oxşar mutasiyalar başlanğıc kanserogen dimetilbenzantrasenin dəqiq A-T imzasına malikdir, lakin paylaşılmayan mutasiyalar əsasən oksidləşmə stresi ilə əlaqəli olan G-T imzasına malikdir. Eyni ev sahibində ya metastazlaşmayan ya da metastazlaşan karsinomların mövcudluğu göstərir ki, metastatik toxumla n təsir edən şiş-daxili faktorlar var. Biz həmçinin allelə spesifik mutasiyaları təyin etməkdə germline polimorfizmlərinin əhəmiyyətini nümayiş etdiririk və Hras və ya Kras mutasiyaları ilə kanserogenezə başlanğıcın xüsusi olaraq bağlı olan somatik genetik dəyişiklikləri müəyyən edirik. İnsan xərçənglərinin genetik müxtəlifliyini təqlid edən siçan şişləri metastazın klonal təkamülünü anlamağımıza kömək edə bilər və yeni terapiyaların sınağı üçün real model təmin edə bilər. |
19799455 | Askorb turşusunun (vitamin C) yeganə sübut edilmiş tələbi, scurvy-ni qarşısını almaqdır, ehtimal ki, bu, kollagenin sabitləşməsi üçün post-translational modifikasiyaları tələb edən hidroksilazaların bir kofaktoru olduğuna görə. Biz siçanların ascorbic-acid nəqliyyatçısının (həll daşıyıcı ailəsi 23 üzv 1 və ya Slc23a1) siçan nüsxəsində çatışmazlıq yaradan siçanlar yaratdıq (svct2). Homozigot Slc23a1−/− siçanlardan alınan cücərtilmiş embriyonik fibroblast hüceyrələri normal ascorbic-acid qəbulunun 5%-dən azına sahib idi. Askorb turşusunun səviyyələri Slc23a1−/− siçanlarının qan və toxumalarında aşkar edilməz və ya çox aşağı idi. Hamilə dişilərin prenatal tamamlanması Slc23a1−/− fetuslarındakı qan ascorb turşusunu yüksəltmədi, bu da göstərir ki, Slc23a1 plasental ascorb turşusu nəqlində vacibdir. Slc23a1−/− siçanlar doğumdan bir neçə dəqiqə sonra tənəffüs çatışmazlığı və beyində daxili parenximat qanaxma ilə öldü. Ağciyərlər postnatal genişləmə göstərmirdi, lakin surfaktant protein B səviyyələri normal idi. Beyin qanaxması, sadəcə olaraq bir scurvy forması olması ehtimalı az idi, çünki Slc23a1−/− siçanları digər toxumalarda heç bir qanaxma göstərmirdi və onların dərisi askorb turşusunun aşağı məzmununa baxmayaraq normal dərinin 4-hidroksiproline səviyyələrinə sahib idi. Nəticəyə gəlirik ki, Slc23a1 askorb turşusunun bir çox toxumalara və plasenta daxilində nəqli üçün tələb olunur. Daşıyıcının çatışmazlığı yeni doğulmuş siçanlarda ölümcüldür, bununla da perinatal dövrdə artıq tanınmamış askorb turşusunun tələbi ortaya çıxır. |
19800147 | Ekzomlar hüceyrələrarası əlaqənin yeni vasitəçiləridir; ekzomların buraxılmasının, alıcı hüceyrələrə əlavə olaraq, ekzom donor hüceyrələrinə təsiri olub-olmaması müəyyən dərəcədə araşdırılmamışdır. Burada, ilkin siçan kolon şişində, kolon xərçənginin qaraciyərə metastazında və təmiz kolon toxumalarında fərqli ekzosomal miRNA ifadə profillərini yoxlayırıq. Daha inkişaf etmiş xəstəlikdə ekzomlarda daha yüksək səviyyədə şiş baskılayıcı miRNA-lar kapsulləşdirilir. miR-193a əsas vault zülalı (MVP) ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. MVP-in çıxarılması miR-193a-nın ekzomal donor hüceyrələrdə toplanmasına, bunun əvəzinə ekzomlara deyil, gətirib çıxarır və şiş inkişafını dayandırır. Üstəlik, miR-193a Caprin1-i hədəf alaraq Ccnd2 və c-Myc-i yuxarı tənzimləməklə hüceyrə dövranının G1 dayandırılmasına və hüceyrə artımının azaldılmasına səbəb olur. Daha inkişaf etmiş xəstəliyi olan insan kolon xərçəngi xəstələri daha yüksək səviyyədə dolaşan ekzosomal miR-193a göstəricilərinə malikdirlər. Ümumiyyətlə, məlumatlarımız MVP vasitəçiliyində selektiv şiş baskılayıcı miRNA-nın ekzomlara ayrılmasının şiş inkişafını təşviq etdiyini göstərir. |
19878070 | KONTEKST Risedronat, güclü bifosfonat, Paget sümük xəstəliyi və digər metabolik sümük xəstəliklərinin müalicəsində təsirli olduğu göstərilmişdir, lakin bildiyimiz qədər, bu, mövcud postmenopozal osteoporozun müalicəsində qiymətləndirilməmişdir. MƏQSƏD Risedronatın gündəlik müalicəsinin təsirliliyini və təhlükəsizliyini postmenopozal osteoporozu olan qadınlarda onurğa və digər sınıqların riskini azaltmaq üçün sınaqdan keçirmək. DİZAYN, YER VƏ İŞTİRAKÇILAR 1993-cü ilin dekabr ayı ilə 1998-ci ilin yanvar ayı arasında Şimali Amerikanın 110 mərkəzindən birində ən azı 1 onurğa sınığı olan 85 yaşdan kiçik 2458 ambulator postmenopozal qadının qeydə alındığı, təsadüfi seçilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli sınaq. MÜDAXİLƏLƏR Mövzular risedronat (2.5 və ya 5 mq/gün) və ya plasebo ilə 3 il ərzində oral müalicə almaq üçün təsadüfi olaraq seçilmişdilər. Bütün mövzular gündə 1000 mq kalsium alırdılar. Əsas da 25-hidroksivitamin D səviyyələri aşağı olanlara gündəlik 500 IU-a qədər vitamin D (kolekalsiferol) verildi. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Yeni onurğa sınıqlarının sayının rəsimlərin əyani və yarı-kəmiyyət qiymətləndirməsi ilə aşkar edilməsi; rentgenlə təsdiqlənmiş onurğa dışı sınıqların meydana çıxma tezliyi və cüt rentgen absorpsiyometriyası ilə müəyyən edilən sümük minerallı sıxlığının əsas vəziyyətdən dəyişməsi. NƏTİCƏLƏR 2.5 mg/gün risedronat qrupu 1 il sonra dayandırıldı; plasebo və 5 mg/gün risedronat qruplarında müvafiq olaraq 450 və 489 mövzu sınağın bütün 3 ilini tamamladı. 5 mg/gün risedronat ilə müalicə, plasebo ilə müqayisədə yeni onurğa sınıqlarının cəlpopar tikilməsində 41 % azaltmışdır (95% əminlik intervalı [CI], 18%-58%) 3 il ərzində (11.3 % vs 16.3%; P= .003). İlk il ərzində 65% (95% CI, 38%-81 %) sınıq azaltma müşahidə olunmuşdur (2.4% vs 6.4%; P<.001). 3 il ərzində onurğa dışı sınıqların cəlpopar tikilməsində 39% azalma qeyd edildi (95% CI, 6%-61 %) (5.2 % vs 8.4%; P = .02). Bel onurğasında (5.4% vs 1.1 %), femoral boyunda (1.6% vs -1.2%), femoral troxantada (3.3% vs -0.7%) və radiusun orta şaftında (0.2% vs -1.4%) sümük mineral sıxlığı plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli şəkildə artmışdır. Risedronat müalicəsi zamanı əmələ gələn sümük histoloji baxımdan normal idi. Risedronatın ümumi təhlükəsizlik profili, o cümlədən gastrointestinal təhlükəsizlik, plasebo ilə oxşar idi. NƏTİCƏLƏR Bu məlumatlar risedronat müalicəsinin mövcud postmenopozal osteoporozu olan qadınların müalicəsində təsirli və yaxşı qəbul olunduğunu göstərir. |
19912367 | Yaşla əlaqəli niş dəyişikliklərinin somatik kök hüceyrələrin funksiyasını pozduğu uzun müddətdir iddia edilirdi. Burada biz göstəririk ki, skelet əzələsində yaşlı kök hüceyrə nişi əhəmiyyətli dərəcədə azalmış fibronectin (FN) səviyyələrini ehtiva edir, bu da əzələ kök hüceyrələrinin (MuSC) funksiyası və saxlanılması üçün zərərli nəticələrə səbəb olur. FN kodlayan genin gənc bərpa olunan əzələlərdən çıxarılması yaşlanma fenotipini təkrarlayır və MuSC-ların sayının azalmasına səbəb olur. Xarici hüceyrə matrisi (ECM) kitabxanası ilə ekranından və yol profilləşdirməsindən istifadə edərək, FN-ni MuSC-lər üçün üstünlük verilən yapışma substratı kimi xarakterizə edirik və göstəririk ki, integrin vasitəsilə signalizasiya, fokus yapışma kinazı və p38 mitogen-aktivləşdirilmiş protein kinaz yolu vasitəsi ilə MuSC-lərdə ciddi şəkildə pozulmuşdur. yaşlanmış siçanlardan nişəyə kifayət qədər yapışmaması səbəbindən. Yaşlı nişdə FN səviyyələrinin bərpası kök hüceyrələri təkrar hərəkətə gətirir və gənclik kimi əzələ bərpasını bərpa edir. Ümumilikdə, biz niş ECM-də FN-yə olan kök hüceyrə yapışmasının itirilməsini əvvəllər məlum olmayan bir yaşlanma mexanizmi kimi müəyyən edirik. |
20033112 | Son tədqiqatlar fibroblastların müxtəlif somatik hüceyrə tiplərinə birbaşa proqramlaşdırılmasını göstərmişdir, lakin bu günə qədər kök və ya proqenitor hüceyrələr yalnız qan və neyron xətləri üçün proqramlaşdırılmışdır. Əvvəllər biz Gata4, Hnf1α və Foxa3-ün p19 Arf olmayan siçan embrion fibroblastlarında (MEF) transdüksiyası ilə induksiya edilmiş hepatositə bənzər (iHep) hüceyrələrin yaradıldığını bildirmişdik. Burada göstəririk ki, Hnf1β və Foxa3, qaraciyərin orqanogenez transkripsiya faktorları, MEF-ləri induksiya olunmuş hepatik kök hüceyrələrə (iHepSC) proqramlaşdırmaq üçün kifayətdir. iHepSC-lər in vitro sabit genişləndirilə bilər və həm hepatositik, həm də kolangiotsitik xətləri istiqamətində ikitərəfli diferensiasiya potensialına malikdir. Fumarylasetoasetat hidrolaza (Fah)-qüsurlu siçanların zədələnmiş qaraciyərində, yenidən populyasiya edilmiş iHepSC-lər hepatositə bənzər hüceyrələrə çevrilir. Onlar həmçinin DDC-yə səbəb olmuş xolangiosit zədələnməsi olan siçanların öd yollarına köçürülər. İkitərəfli genişlənə bilən iHepSC-lərə xətlərarası keçid, xəstəlik modelləşdirilməsi və toxuma mühəndisliyi üçün həm hepatositlərin, həm də xolangiositlərin səmərəli çıxarılmasını təmin edən bir strategiya təqdim edir. |
20101846 | Yerdə bol miqdarda rastlanan ilk sıra (3d) keçid metal əsaslı katalizatorlar oksigen-evolusiya reaksiyası (OER) üçün inkişaf etdirilmişdir; lakin, onlar termodinamik tələblərdən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək yüklənmələrdə fəaliyyət göstərirlər. Sıxlıq funksional nəzəriyyəsi göstərdi ki, tungsten kimi 3d olmayan yüksək valentli metallar 3d metal oksidləri dəyişdirərək OER aralıq məhsulları üçün optimala yaxın adsorpsiya enerjiləri təmin edə bilər. Biz otaq temperaturunda möhkəm şəkildə metal paylanması olan jele oksihidroksid materialları istehsal etmək üçün bir sintez inkişaf etdirdik. Bu jele FeCoW oksihidroksidləri qələvi elektrolitdə 10 milliamper kvadrat santimetr başına ən aşağı (191 millivolt) yüklənmələri göstərir. Katalizator 500 saatdan çox fəaliyyət göstərdikdən sonra heç bir degenerasiya əlaməti göstərmir. Rentgen udma və hesablama tədqiqatları oksigen-evolusiya reaksiyası üçün energetikanı artıran əlverişli yerli koordinasiya mühiti və elektron quruluşu istehsalında tungsten, dəmir və kobalt arasında sinergetik qarşılıqlı əlaqəni ortaya qoyur. |
20128547 | İnsanda və eksperimental heyvanlarda onurğa beyninin zədələri (OBZ) zədədən sonra ilk aylarda müxtəlif dərəcədə spontan funksional bərpa ilə tez-tez müşahidə olunur. Belə bərpa geniş şəkildə beynindən enərək natamam zədələri keçən və zədədən qorunan aksonlara aid edilir, lakin onun mexanizmləri qeyri-müəyyəndir. Spontan bərpanın neyral əsaslarını araşdırmaq üçün, müxtəlif məkan və zaman məkanında lateral hemisektomiyalar ilə və ya daxili onurğa beyni neyronlarının eksitotoksik aradan qaldırılması ilə birləşdirilən siçanları qiymətləndirmək üçün kinematik, fizioloji və anatomik analizlərdən istifadə etdik. Biz göstəririk ki, zədə yerlərini bir və ya bir neçə keçən propriopin relay əlaqələri spontan funksional bərpanı və addımlamanın supraspinal idarəsini təmin edə bilir, hətta uzun enən supraspinal yolların siçanlarda tamamilə və geri dönməz şəkildə kəsildiyi zaman belə. Tapıntılarımız göstərir ki, beyinlə zədə arasında birbaşa proyeksiyaların saxlanılması və ya bərpası olmadan ağır OBZ sonrası qabarıq funksional bərpa baş verə bilər və bu, enən və propriospinal əlaqələrin yenidən təşkili ilə təmin edilə bilər. Relay əlaqələrin yenidən qurulmasının artırılmasına yönəlmiş müdaxilələr zədələri keçmək və OBZ sonrası və digər hallarda, məsələn, insult və çoxsaylı skleroz kimi şəraitlərdə funksiyanı bərpa etmək üçün yeni terapevtik strategiyalar təmin edə bilər. |
20231138 | Eukaryotik replikasiya zamanı DNT zədələnməsinə dözümlülük PCNA ubiquitinləşdirilməsi ilə tənzimlənir. Mono-ubiquitinləşmə mutagen tranzisyon sintezini aktivləşdirərkən, poliubiquitinləşmə şablon dəyişdirilməsi ilə zədələnmənin üstündən keçməyə imkan verən səhvsiz bir yol aktivləşdirir. Forkun geri çevrilməsi, in vitro olaraq DNT translokaz ZRANB3 də daxil olmaqla bir neçə ferment tərəfindən həyata keçirilir və poliubiquitinləşdirilmiş PCNA ilə bağlanır. Lakin bu qarşılıqlı əlaqənin in vivo fork yenidən qurulmasını və şablon dəyişdirilməsini təşviq edib-etmədiyi məlum deyildi. Burada göstəririk ki, məməli hüceyrələrində zədələnmədən qaynaqlanan fork geri çevrilməsi PCNA ubiquitinləşməsinə, UBC13-ə və əvvəllər səhvsiz zədə dözümlülüyündə iştirak edən K63-bağlı poliubiquitin zəncirlərinə ehtiyac duyur. In vivo fork geri çevrilməsi həmçinin ZRANB3 translokaz aktivliyini və onun poliubiquitinləşdirilmiş PCNA ilə qarşılıqlı əlaqəsini tələb edir, beləliklə ZRANB3-ü səhvsiz DNT zədələnməsinə dözümlülüyün əsas təsir cəhəti olaraq müəyyən edir. Fork geri çevrilməsinə təsir edən mutasiyalar həmçinin nəzarətsiz fork irəliləməsi və xromosomal qırılmalar yaratdı, bu da fork yenidən qurulmasının ümumi fork yavaşlatma və qoruma mexanizmi olduğunu göstərir. Bu fork qoruma sistemlərini hədəfləmək xərçəng kimyoterapiyasını gücləndirmə strategiyasını təmsil edir. |
20310709 | Transkripsiya faktoru T-bet-dən məhrum olan siçanlar daxil immun sistemində mikrobiota asılı kolit inkişaf etdirirlər. Burada göstəririk ki, interleykin-17A (IL-17A) istehsal edən IL-7Rα(+) daxil limfoid hüceyrələr (ILC) Tbx21(-/-)Rag2(-/-) xoralı kolit (TRUC) siçanlarında xəstəliyin güclü təşviqatçıları idi. CD103(-)CD11b(+) dendritik hüceyrələr tərəfindən istehsal edilən TNF-α, ILC-lər tərəfindən IL-17A istehsalını aparmaq üçün IL-23 ilə sinergizasiya edirdi və bu, dendritik hüceyrələr və ILC-lər arasında əvvəllər tanınmayan hüceyrə zəncirəsini göstərdi. Helicobacter typhlonius-u TRUC siçanlarında həddindən artıq TNF-α istehsalını və koliti təşviq edən əsas xəstəlik tetikleyicisi kimi müəyyən etdik. Əsasən, T-bet həmçinin intestinal ILC homeostazını idarə edən əsas molekul olan IL-7R ifadəsini də basdırırdı. TRUC xəstəliyində IL-7R siqnalizasiyasının əhəmiyyəti, IL-7R blokadasından sonra bağırsaq ILC-lərinin dramatik azalması və zəiflənmiş kolitlə vurğulanmışdır. Birlikdə götürdükdə, bu məlumatlar T-bet-in mukozal dendritik hüceyrələr, ILC-lər və bağırsaq mikrobiotası arasındakı kompleks qarşılıqlı təsiri necə tənzimlədiyini göstərir. |
20333864 | Süt vəzi şişinin inkişafında kanaldaxili karsinomanın (DCIS) invaziv karsinomaya keçidi zəif başa düşülən əsas hadisədir. Burada, insan DCIS və ilkin süd vəzi şişləri modeli istifadə edərək in situ karsinomaların inkişafında mioepitelial hüceyrələrin və fibroblastların rolunu təhlil etdik. İnvaziyaya keçidi fibroblastlar təşviq edirdi və normal mioepitelial hüceyrələr maneə törədirdi. İzolyasiya olunmuş luminal epitelial və mioepitelial hüceyrələrin molekulyar profilləri TGFbeta, Hedgehog, hüceyrə yapışması və p63 daxil olmaqla mürəkkəb qarşılıqlı əlaqə şəbəkəsini aşkar etdi ki, bu da mioepitelial hüceyrələrin fərqlənməsi üçün tələb olunur, və onların aradan qaldırılması mioepitelial hüceyrələrin itkisinə və invaziyanın inkişafına gətirib çıxardı. |
20381484 | Zülal nitrat oksidi ilə zülalların S-nitirasi yığılması hüceyrələrdə əsas signal rejimidir. S-nitrasiylasiya, nüvə zülallarından biri olan HDAC2 (ref. 2) və PARP1 (ref. 3) kimi müxtəlif zülalların tənzimlənməsini təmin edə bilər. Nitrat oksid qrupunun zülal tiollerinə yüksək reaktivliyi, lakin hüceyrədaxili seçici nitrosiyasiya təbiəti, hədəfləmə mexanizmlərinin mövcudluğunu göstərir. Nitrat oksid siqnalının spesifikliyi tez-tez ya birbaşa, ya da PSD-95 (ref. 5) və CAPON kimi quruluş zülalları vasitəsilə hədəf zülallara nitrat oksid sintaz (NOS) bağlanması ilə əldə edilir. NOS-un üç əsas izoforması - neyronal NOS (nNOS), endotelial NOS (eNOS) və induksiya olunan NOS (iNOS) əsasən nüvə xarici olduqları üçün, nüvə zülallarının seçici nitrosiyasiya mexanizmləri sirli qalmışdır. Qliseraldehid-3-fosfat dehidrogenaz (GAPDH) fizioloji olaraq Cys 150 qalığında nitrosilanır. Nitrosillənmiş GAPDH (SNO-GAPDH) nüvə lokalizasiya siqnalına malik olan Siah1-ə bağlanır və nüvəyə daşınır. Burada göstəririk ki, SNO-GAPDH fizioloji olaraq nüvə zülallarını, o cümlədən deasetilasiyaedici ferment sirtuin-1 (SIRT1), histon deasetilaz-2 (HDAC2) və DNT-aktivləşdirilmiş zülal kinaz (DNA-PK) transnitrosilliyor. Tapıntılarımız nüvə zülallarının hədəflənmiş şəkildə nitrosilləməsi üçün yeni mexanizmi aşkar edir və zülaldan-zülala nitrat oksid qruplarının ötürülməsinin hüceyrə siqnal ötürmə yollarında ümumi mexanizm ola biləcəyini təklif edir. |
20418809 | Geriatrik zəifliyin əsas təyinedici amillərindən biri də sarkopeniyadır, yəni yaşla əlaqəli skelet əzələ kütləsi və gücünün itirilməsi. Sarkopeniyanın etiologiyası bilinməsə də, yaşlanma dövründə daxili əzələ kök hüceyrələri olan peyk hüceyrələrinin fəaliyyətinin itirilməsi və əzələ yenilənmə qabiliyyətinin zəifləməsi arasındakı əlaqə, peyk hüceyrəsi fəaliyyətinin itirilməsinin də sarkopeniyanın səbəbi olması hipotezinə səbəb olmuşdur. Bu hipotezi sınaqdan keçirdik və gənc yetkin kişilər arası siçanlarda peyk hüceyrələrini ömürlərinin sonuna qədər regenerasiyanı zəiflədəcək dərəcədə eksperimental olaraq tükətdik. Yaşlanma dövründə müxtəlif vaxtlarda alınan çoxsaylı əzələlərin detallaşdırılmış analizi göstərdi ki, regenerasiya qabiliyyətinin aşağı olmasına baxmayaraq, əzələlərin normal ölçüdə idi, lakin onların fibrozluluğu artmışdır. Bu nəticələr ömürlük peyk hüceyrələrinin azalmasının sarkopeniyanı nə sürətləndirmədiyini, nə də şiddətləndirmədiyini və peyk hüceyrələrinin yaşlanma dövründə əzələ ölçüsünün və ya lif tərkibinin saxlanmasına töhfə vermədiyini, ancaq onların itkisinin yaşla əlaqəli əzələ fibrozuna töhfə verə biləcəyini göstərir. |
20532591 | Ağ yağ toxuması yüksək plastiklik nümayiş etdirir. Biz AdipoChaser siçanı adlandırdığımız yetkin adipositlərin inducible, daimi işarələnməsi sistemi inkişaf etdirdik. Biz inkişaf zamanı, yüksək yağlı pəhriz (HFD) ilə qidalanma və soyuq məruz qalma zamanı adipogenezi izlədik. Subkutan yağın soyuqdan qaynaqlanan 'qəhvəyi' uğraması zamanı, əksər 'bej' adipositlər yenidən differensiyalı adipositlərdən qaynaqlanır. HFD ilə qidalanma zamanı, epididimal yağ 4 həftədən sonra adipogenezi başlatır, halbuki subkutan yağ 12 həftəyə qədər hipertrofiya keçirir. Qonad yağ doğumdan sonra inkişaf edir, halbuki subkutan yağ embriyon günləri 14 və 18 arasında inkişaf edir. Nəticələrimiz müxtəlif yağ depolarında adipogen potensialında əhəmiyyətli fərqləri vurğulayır. |
20568364 | Şiş və qan damarlarının induksiyasının (tumor vasculature) gizli angiogen faktorlara əsaslanan tədqiqatlarında əhəmiyyətli irəliləyiş əldə edilərkən, şiş angiogenezini təşviq edən kontaktdan asılı siqnallar haqqında çox az məlumat mövcuddur. Burada, baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinoma (HNSCC) hüceyrələrində mitogen-aktivasiya edən zülal kinazı (MAPK) vasitəsi ilə böyümə faktorları tərəfindən induksiya olunan Notch ligandu Jagged1-in qonşu endoteliya hüceyrələrində (ECs) Notch aktivləşməsini tetiklediyini və kapilyar kimi fırlamalarını təşviq etdiyini bildiririk. Jagged1 ifadə edən HNSCC hüceyrələri in vivo olaraq yeni qan damarlarının yaranmasını və şiş inkişafını əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Ayrıca, Jagged1 səviyyəsi ilə şiş qan damarı məzmunu arasında əhəmiyyətli dərəcədə əlaqə vardı və HNSCC inkişafı ilə əlaqələndirildi. Nəticələrimiz, şiş hüceyrələri ilə ECs arasındakı birbaşa qarşılıqlı təsirin MAPK və Notch siqnal yolları vasitəsilə angiogenezi necə təşviq etdiyini göstərən yeni mexanizmi izah edir. |
20888849 | Pankreatik duktal adenokarsinoma (PDA), qismən bir çox kimyaterapevtik dərmanlara həssas olmaması səbəbi ilə ən ölümcül insan xərçəngləri arasındadır. Klinikada istifadə olunan gemcitabine dərmanına müqavimət göstərən PDA modelində apardığımız tədqiqatda, bu modeldəki şişlərin zəif perfuz edildiğini və zəif vaskulyarlaşdırıldığını aşkar etdik, bu da insan PDA-sı ilə ortaq xüsusiyyətlərdir. Gemcitabinin siçanlara çatdırılması və təsirinin IPI-926 adlı dərmanla birgə tətbiq olunmaqla artırılıb-artırılmayacağını sınaqdan keçirdik, bu dərman Hedgehog mobil siqnal yolunun inhibəsi ilə şişlə əlaqəli stromal toxumanı azaldır. Kombinasiyalı terapiya intratumoral damar sıxlığında və gemcitabin konsentrasiyasında müvəqqəti artıma səbəb oldu, bu da xəstəliyin müvəqqəti stabilizasiyasına gətirib çıxardı. Beləliklə, pankreas xərçəngində effektiv olmayan dərman çatdırılması kimyorəsistensiyaya mühüm töhfə verə bilər. |
21003930 | FON: Uzunmüddətli çirklənməyə məruz qalma, xüsusən də yaşlı fərdlərdə və xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi (KOAH) olanlarda ağciyər funksiyasının azalması sürətinin artmasına səbəb ola bilər, qısamüddətli yüksək səviyyəli çirklənməyə məruz qalma isə iskemik ürək xəstəliyi və KOAH kəskinləşmələrindən artıq ölümlərə səbəb olur. Bu işin məqsədi, yaşlı yetkinlərdə yüksək çirklənmə səviyyəsinə malik bir küçədə gəzməyin təsirlərini çirklənmə səviyyəsinin aşağı olduğu bir piyadaya açıq sahədə gəzməklə müqayisə edərək tənəffüs və ürək-damar reaksiyalarını qiymətləndirmək idi. METODLAR Randomizə edilmiş, kəsişən bu tədqiqatda, angiografik olaraq sübut edilmiş stabil iskemik ürək xəstəliyi və ya Qlobal Təşəbbüsün 2-ci mərhələ KOAH olan və yaşı sübut edilmiş sağlam 60 yaş və yuxarı kişilər və qadınlar cəlb edildi və yaşa uyğun sağlam könüllülər iskemik ürək xəstəliyi və KOAH olan şəxslər, mövcud məlumat bazalarından və ya Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trustın ambulator tənəffüs və kardiologiya klinikalarından və yaş olan sağlam könüllülərdən reklam və mövcud məlumat bazalarından cəlb edilmişdi Bu işin icrası zamanı bütün iştirakçılar ən azı 12 ay siqaret çəkməkdən imtina etdilər və dərmanları iştirakçıların həkimlərinin tövsiyə etdiyi kimi qəbul etdilər Tədqiqatın əvvəlində iştirakçılar təsadüfi olaraq bir çantadan üzərinde nömrə yazılı olan disklər çəkərək ya Londonda bir şərqli bir küçə (Oxford Street) ya da şəhər parkında (Hyde Park) 2 saat gəzdirilərək təyin edildi İştirakçıların ilkin ölçmələri yürüşə başlamadan əvvəl xəstəxana laboratoriyasında alındı Hər yürüş seansı zamanı qara karbon, toz (PM) konsentrasiyası, ultranəfəs hissəcikləri və azot dioksidi (NO2) konsentrasiyaları ölçüldü NƏTİCƏLƏR 2012-ci ilin oktyabr ayından 2014-cü ilin iyun ayına qədər biz 135 iştirakçını skrininq etdik, onlardan 40 sağlam könüllü, 40 KOAH olan şəxs və 39 iskemik ürək xəstəliyi olan şəxs cəlb edildiyi qara karbon, NO2, PM10, PM2.5 və ultranəfəs hissəciklərinin konsentrasiyaları Oxford Streetdə Hyde Parka nisbətən daha yüksək idi KOAH olan iştirakçılar Oxford Street-də gəzməklə müqayisədə Hyde Parkda gəzməkdən sonra daha çox öskürək (ehtimal nisbəti [OR] 1,95, 95% CI 0,96-3,95; p<0,1), bəlğəm (3,15, 1,39-7,13; p<0,05),),),),l),),.com), p<0,05),), və xırıltı (4,00, 1,52-10,50; p<0,05) bildirdilər Bütün iştirakçılarda, xəstəlik vəziyyətindən asılı olmayaraq, Hyde Parkda gəzmək ağciyər funksiyasının artmasına (birinci saniyədə zorla ekspiratuar həcm [FEV1] və zorla yaşamsal qabiliyyət [FVC])))]))ed kulslari) indeksi)) mülayimləşdirildi Ayrıca, KOAH olan iştirakçılarda, NO2, ultranəfəs hissəciklərinə məruz qalmanın artması və ardından PM2,5 səbəb olarkən FEV1 və FVCdə bir azalmanın müşahidə edildiyi qeydə alındı, sağlam könüllülərdə PWV və artırma indeksi həm qara karbon həm də ultranəfəs hissəcikləri ilə əlaqəli idi İZAHAT Qısamüddətli trafik çirkliliyinə məruz qalma KOAH, iskemik ürək xəstəliyi və xroniki ürək-damar xəstəliklərindən azad olan insanlarda gəzintinin faydalı kardiopulmonar təsirlərini aradan qaldırır yaşı dərman istifadəsi iskemik ürək xəstəliyi olan şəxslərdə havanın çirklənməsinin mənfi təsirlərini azalda bilər Siyasətlər bu mənfi sağlamlıq təsirlərinə nəzər yetirərək məşğul küçələrdə havanın çirklənmə səviyyəsini tənzimləməyi hədəfləməlidir FUNDING British Heart Foundation |
21009874 | KONTEKST İmmunosupressiv müalicənin sağqalmağa mənfi təsir göstərib göstərməməsi məlum deyil. MƏQSƏD İmmunosupressiv dərmanların ölümü artırıb-artırmadığını qiymətləndirmək. DİZAYN Göz iltihabı xəstəlikləri olan xəstələrdə immunosupressiv dərman istifadəsi ilə əlaqədar ümumi və xərçəngə görə ölüm nisbətini qiymətləndirən retrospektiv kohort tədqiqatı. Demoqrafik, klinik və müalicə məlumatları tibbi qeydlərdən əldə edilmiş və ölüm nəticələri ABŞ Milli Ölüm İndeksi ilə əlaqələndirilmişdir. Kohortun ölüm riski standartlaşdırılmış ölüm nisbətlərindən istifadə edərək ABŞ əhalisinin həyati statistikası ilə müqayisə edilmişdir. Kohortun daxilində immunosupressiv dərmanlardan istifadə və ya istifadə etməmək ilə əlaqədar ümumi və xərçəngə görə ölüm nisbəti sağqalma analizi ilə təhlil edilmişdir. MÜHİT Beş üçüncü səviyyəli göz iltihabı klinikası. XƏSTƏLƏR İnfeksion olmayan göz iltihabı olan 7957 ABŞ sakini, onlardan 2340 nəfəri izləmə dövründə immunosupressiv dərmanlar qəbul etmişdir. MÜXTƏLİF NƏZARƏT Antimetabolitlər, T hüceyrə inhibitorları, alkilleyici maddələr və şiş nekroz faktoru inhibitorlarından istifadə. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Ümumi ölüm, xərçəng səbəbiylə ölüm. NƏTİCƏLƏR 66 802 insan illəri ərzində (17 316 immunosupressiv dərmanlara məruz qalma sonrası) 936 xəstə ölmüşdür (1.4/100 insan ili), 230-u (24.6%) xərçəngdən. İmmunosupressiv müalicəyə məruz qalmayan xəstələr üçün ümumi ölüm riski (standartlaşdırılmış ölüm nisbəti 1.02, 95% etibar intervallı [CI] 0.94-dən 1.11-ə) və xərçəngdən (1.10, 0.93-dən 1.29-a) ölüm riski ABŞ əhalisinin riskinə bənzər idi. Azatioprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, siklosporin, sistemik kortikosteroidlər və ya dapson istifadə edən xəstələrdə ümumi və xərçəngə görə ölüm ölçüləri immunosupressiv dərmanlardan heç vaxt istifadə etməyən xəstələrə bənzər idi. Siklofosfamid istifadə edən xəstələrdə ümumi ölüm artırılmamış və xərçəngə görə ölüm qeyri-əlamətdar olaraq artırılmışdır. Şiş nekroz faktoru inhibitorları artmış ümumi (tənzimlənmiş təhlükə nisbəti [HR] 1.99, 95% CI 1.00-dən 3.98-ə) və xərçəngə görə ölüm (tənzimlənmiş HR 3.83, 1.13-dən 13.01-ə) ilə əlaqəli idi. NƏTİCƏLƏR Ən çox istifadə olunan immunosupressiv dərmanlar ümumi və ya xərçəng səbəbiylə ölümü artırmadığını göstərir. Şiş nekroz faktoru inhibitorlarının ölümü artırmaq ehtimalını göstərən nəticələr isə digər tapıntılarımıza nisbətən daha az əminli idi; əlavə sübutlar tələb olunur. |
21239672 | MƏQSƏD Ana və körpələrdə hamiləliyin başlanğıcından doğumdan sonrakı 120 günə qədər makrolid antibiotiklərinin istifadəsi ilə infantil hipertrofik pilorik stenoz (IHPS) arasındakı əlaqəni qiymətləndirmək. TƏSƏVÜRÜDÜNDƏ Ökə miqyasında qeydiyyata əsaslanan kohort tədqiqatı. TƏŞKİLAT Danimarka, 1996-2011. İŞTİRAKÇILAR 999,378 diri doğulmuş tək uşaqlar və fərdi səviyyədə makrolid reseptləri məlumatları (hamiləlik dövründə anaların istifadəsi, n=30,091; doğumdan sonra anaların istifadəsi, n=21,557; körpələrdə istifadə, n=6591), IHPS üçün cərrahiyyə əməliyyatı və potensial qarışdırıcılar. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Makrolid istifadəsinin üç kateqoriyası üzrə IHPS üçün cərrahiyyə əməliyyatı: hamiləlik dövründə analar, doğumdan sonra analar və doğumdan sonra körpələrdə. NƏTİCƏLƏR 880 körpədə IHPS inkişaf etdi (1000 doğuma 0.9 hadisə). Makrolid istifadəsi olmayan körpələrlə müqayisədə, doğumdan sonra körpələrdə IHPS üçün düzəldilmiş nisbət göstəricisi doğumdan sonra 0 ilə 13 gün ərzində makrolid istifadəsi üçün 29.8 (95% inam intervallı 16.4-54.1) və 14 ilə 120 gün ərzində 3.24 (1.20-8.74); müvafiq mütləq risk fərqləri 1000 makrolid məruz qalan körpələr üçün müvafiq olaraq 24.4 (95% inam intervallı 13.0-44.1) və 0.65 (0.06-2.21) hadisə oldu. Doğumdan sonra 0 ilə 13 gün ərzində makrolid istifadəsi üçün ana istifadəsi üçün nisbət göstəricisi 3.49 (1.92-6.34) və 14 ilə 120 gün ərzində 0.70 (0.26-1.90); müvafiq mütləq risk fərqləri 2.15 (0.82-4.64) və -0.11 (-0.26-0.31) oldu. Hamiləlik dövründə makrolid istifadəsi üçün nisbət göstəriciləri 0 ilə 27 həftə ərzində 1.02 (0.65-1.59) və doğuma qədər 28 həftə ərzində 1.77 (0.95-3.31); müvafiq mütləq risk fərqləri 0.01 (-0.31-0.50) və 0.67 (-0.06-2.02) oldu. NƏTİCƏLƏR Körpələrin makrolid antibiotiklərlə müalicəsi IHPS ilə güclü əlaqəli idi və buna görə də potensial müalicə faydaları riski üstələyəcəyi halda verilmlidir. Doğumdan sonra ilk iki həftədə anaların makrolid istifadəsi də IHPS riski ilə əlaqəli idi. Sona yaxın hamiləlik dövründə istifadə ilə də mümkün bir əlaqə tapıldı. |
21295300 | Fosfatidilinozitol-3-kinaza kimi kinaza ATM (ataxia-telangiectasia mutasiyalı) hüceyrə dövrü nəzarət nöqtəsi, DNA təmiri və apoptoz daxil olmaqla, DNA zədələnmə reaksiyalarını əlaqələndirməkdə mərkəzi rol oynayır. ATM mutasiyaları neyrodejenerasiyadan xərçəngə meyilliyə qədər bir sıra qüsurlara səbəb olur. Lakin, DNA zədələnməsinin ATM-nı necə aktivləşdirdiyi mexanizması yaxşı başa düşülmür. Burada göstəririk ki, DNA zədələnməsi ilə aktivləşən Cdk5 (siklinə bağlı kinaza 5) post-mitotik neyronlarda birbaşa olaraq ATM-ni Ser 794-də fosforilləşdirir. Ser 794-də fosforilləşmə Ser 1981-də ATM-nın autofosforilləşməsindən əvvəl gəlir və ATM kinaza fəaliyyətini aktivləşdirir. Cdk5-ATM siqnalı ATM hədəfləri p53 və H2AX-ın fosforilləşməsini və funksiyasını tənzimləyir. Cdk5-ATM yolunun kəsilməsi DNA zədələnməsi ilə nəticələnən neyronal hüceyrə dövrünə yenidən daxil olmanın və p53 hədəfləri PUMA və Bax-ın ifadəsini azaltır, neyronları ölümdən qoruyur. Beləliklə, DNA zədələnməsi ilə Cdk5-in aktivləşməsi ATM reaksiyasını başlatmaq və ATM-dən asılı hüceyrə proseslərini tənzimləmək üçün kritik bir siqnal kimi xidmət edir. |
21366394 | Allergik astma ağciyərin T köməkçi tip 2 (T(H)2)-dominant xəstəliyidir. Astması olan insanlarda, CD4(+) T hüceyrələrinin bir qismi CX3CL1 reseptorunu, CX3CR1-ni ifadə edir və alerjenin təsirinə cavab olaraq hava yollarının hamar əzələsində, ağciyər endotelində və epiteldə CX3CL1 ifadəsi artmışdır. Burada biz müəyyən etdik ki, müalicə olunmayan CX3CR1-çatışmayan siçanlar və ya CX3CR1-blok edən reagentlərlə müalicə olunan vəhşi tip (WT) siçanlar alerjen həssaslaşması və təsiri zamanı ağciyər xəstəliyinin azaldılmış olduğunu göstərir. WT CD4(+) T hüceyrələrinin CX3CR1-çatışmayan siçanlara köçürülməsi astmanın əsas xüsusiyyətlərini bərpa etdi və CX3CR1-blok edən reagentlər WT T(H)2 hüceyrələri ilə enjekte edilmiş CX3CR1-çatışmayan qəbul edicilərdə hava yolu iltihabını qarşısını aldı. Biz təyin etdik ki, CX3CR1 siqnallaşdırma iltihablı ağciyərlərdə T(H)2 hüceyrələrinin yaşamağını təşviq etdi və B hüceyrə leykemiya/limfoma-2 zülalı (BCl-2)-törədilmiş CX3CR1-çatışmayan T(H)2 hüceyrələrinin CX3CR1-çatışmayan siçanlara enjekte edilməsi astmasını bərpa etdi. CX3CR1 vasitəsilə yaşama təşviqi həmçinin T(H)1 hüceyrələri üçün hava yolu iltihabı zamanı müşahidə edildi, lakin ev vəziyyəti zamanı və ya periferik iltihab zamanı müşahidə edilmədi. Beləliklə, CX3CR1 və CX3CL1 astma xəstəliyində cazibəli terapevtik hədəfləri təmsil edə bilər. |
Subsets and Splits