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到目前为止，可分型的肺炎链球菌有90种，但经常引起人类感染的只有20余种血清型，国外最重要的肺炎链球菌致病血清型是6B、9V、14、19A、19F和23F等。|||10 14 mic|||46 50 mic|||
肺炎链球菌多糖疫苗由提纯的细菌荚膜多糖制备，有14价（型）和23价的多糖疫苗两种。|||0 8 dru|||23 37 dru|||
23价至少覆盖85%～90%在成人和儿童引起侵袭性感染的血清型，有效性为61%～75%。|||0 2 dru|||22 26 dis|||
23价多糖疫苗可诱导特异性抗体产生，增强淋巴细胞和吞噬细胞的调理、吞噬和杀菌功能。|||0 6 dru|||8 14 bod|||20 23 bod|||25 28 bod|||
注射后2～3周，80%以上健康年轻人血清中的特异性抗体升高2倍以上，并可维持5～10年。|||18 19 bod|||22 26 bod|||
疫苗的安全性较好。|||0 1 dru|||
注射后一般出现轻微的局部不良反应（注射部位疼痛和红肿），48小时以内可消失。|||0 1 pro|||17 25 sym|||
个别出现全身不良反应（发热和肌痛）和局部严重反应（局部硬结）。|||11 12 sym|||14 15 sym|||25 28 sym|||
全身严重反应（过敏反应）很罕见。|||7 10 sym|||
推荐使用多糖疫苗的对象：①＞2岁儿童和＞65岁老年人；②镰状细胞病；③功能性或解剖性无脾；④肾病综合征或慢性肾衰竭；⑤各种原因的免疫缺陷，包括器官移植和长期全身使用肾上腺皮质类固醇；⑥脑脊液漏；⑦HIV感染。|||4 7 dru|||28 32 dis|||35 43 dis|||46 50 dis|||52 56 dis|||64 67 dis|||71 74 pro|||82 89 dru|||92 95 sym|||98 102 dis|||
多糖疫苗不足之处：①对＜2岁婴幼儿无免疫原性，因为多糖是非T细胞依赖性半抗原。|||0 3 dru|||29 31 bod|||
而＜2岁儿童又是侵袭性感染和黏膜感染的高发年龄组，因为此时从母体获得的抗体已经消失，自身产生的抗体水平很低。|||8 12 dis|||14 17 dis|||
②对某些患者提供的保护作用是有限的，例如免疫缺陷和血液恶性肿瘤。|||20 23 dis|||25 30 dis|||
③不能降低呼吸道黏膜肺炎链球菌的带菌率。|||5 9 bod|||10 14 mic|||
新的为幼小儿童使用的肺炎链球菌结合疫苗已经研制成功，在多糖上加蛋白载体，由非T细胞依赖性抗原变为T细胞依赖性抗原，以增加免疫原性。|||10 18 dru|||38 40 bod|||48 50 bod|||
目前主要开发出5种结合疫苗，在多糖上分别加白喉类毒素（Pnc-D）、破伤风类毒素（Pnc-T）、CRM197蛋白（Pnc-CRM）、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物（Pnc-OMPC）和既有白喉类毒素又有破伤风类毒素混合物（Pnc-TD）。|||9 12 dru|||21 25 mic|||27 31 mic|||34 39 mic|||41 45 mic|||48 55 mic|||57 63 mic|||66 77 mic|||79 86 mic|||91 95 mic|||98 103 mic|||108 113 mic|||
结合疫苗不仅能够诱导产生足够的特异性抗体，还能诱导免疫回忆反应。|||0 3 dru|||15 19 bod|||
因此可以抗侵袭性感染（肺炎、脑膜炎和败血症等）和急性中耳炎，还能降低肺炎链球菌在鼻咽部的带菌率。|||5 9 dis|||11 12 dis|||14 16 dis|||18 20 dis|||24 28 dis|||34 38 mic|||40 42 bod|||
以此为依据推出一种7价的结合疫苗。|||9 15 dru|||
临床研究表明可覆盖86%的菌血症，83%的脑膜炎，65%急性中耳炎。|||13 15 dis|||21 23 dis|||
另有9价和11价结合疫苗可覆盖高达92%的侵袭性感染。|||2 11 dru|||21 25 dis|||
注射1个月后健康成人血清中特异性抗体2～10倍升高，而在多糖疫苗组中只有2～6倍升高。|||10 11 bod|||13 17 bod|||
WHO推荐这种结合疫苗到儿童计划免疫中。|||7 10 dru|||
目前，PCV9、PCV10、PCV11、PCV13疫苗陆续被研制成功，且增加了1、3、5、6A、7F、19A等常见和有增多趋势的IPD血清型。|||3 6 dru|||14 18 dru|||20 24 dru|||
（二）流感嗜血杆菌疫苗流感嗜血杆菌（haemophilusinfluenzae，Hi）分为有荚膜和无荚膜两种。|||3 10 dru|||11 16 dru|||18 38 dru|||40 41 dru|||
所有流感嗜血杆菌都可引起侵袭性感染，但b型是引起5岁以下儿童严重感染和死亡的最常见病原菌之一。|||2 7 mic|||12 16 dis|||
目前有4种结合疫苗登记注册，在磷酸多核糖核醇（PRP）上分别加白喉类毒素（PRP-D）、破伤风类毒素（PRPT）、CRM197蛋白（PRP-CRM或HbOC）、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物（PRP-OMP）。|||5 8 dru|||31 35 mic|||37 41 mic|||44 49 mic|||51 54 mic|||57 64 mic|||66 72 mic|||74 77 mic|||80 84 mic|||
在欧洲和美国，4种结合疫苗抗侵袭性感染的有效性＞90%。|||9 12 dru|||14 18 dis|||
美国自从1988使用结合疫苗以来，1993年＜5岁儿童中Hib侵袭性感染的发病率下降了95%以上。|||10 13 dru|||28 35 dis|||
在冈比亚，Hib结合疫苗抗侵袭性感染有效性与发达国家相同。|||5 11 dru|||13 17 dis|||
该国儿童脑膜炎发病率由使用疫苗前的每年200/10万人下降到使用疫苗后的21/10万人。|||4 6 dis|||13 14 dru|||
另外从X线诊断学上判断，结合疫苗接种组的肺炎发病率减少＞20%。|||3 4 pro|||14 15 dru|||16 17 pro|||20 21 dis|||
这种结合疫苗可以降低疫苗接种者的鼻咽部的带菌率，减少病原体在易感小儿中的传播。|||16 18 bod|||
Hib结合疫苗能与DTP疫苗同时注射，不良反应比单独使用DTP时无明显增加。|||0 6 dru|||9 13 dru|||16 17 pro|||28 30 dru|||
一般局部反应有发热、皮疹和易激惹等。|||7 8 sym|||10 11 sym|||13 15 sym|||
目前存在的问题：①流感嗜血杆菌在亚洲，包括我国的流行病学资料还很少；②流感嗜血杆菌疫苗接种时间与DPT和MMR（麻疹、腮腺炎、风疹）等同时，需要开发联合疫苗，即一针多苗，国外已有无细胞百、白、破与Hib的联合疫苗；③结合疫苗及联合多种疫苗的价格较贵。|||9 14 mic|||35 42 dru|||56 57 dis|||59 61 dis|||63 64 dis|||98 100 dis|||
第三节儿童慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）是一种骨髓异常增生性疾病，在儿童中分为成人型慢性粒细胞白血病和幼年型慢性粒细胞白血病（JCML），主要为骨髓多能造血干细胞病变。|||3 12 dis|||13 20 dis|||22 47 dis|||49 51 dis|||56 64 dis|||72 82 dis|||84 94 dis|||96 99 dis|||105 115 sym|||
与急性白血病比较病变细胞形态相对成熟，发病相对缓慢，尤其是CML自然病程可达数年。|||1 5 dis|||29 31 dis|||
儿童CML约占白血病总发病数的5%不到，其中JCML则更少。|||0 4 dis|||7 9 dis|||22 25 dis|||
一、慢性粒细胞白血病CML是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病，1844年Doune首先描述了它的临床特征，至1870年Neumann提出本病起源于骨髓而不是脾脏，1960年Nowell和Hungerford在费城发现本病的细胞遗传学特征Ph1</sup>染色体。|||2 9 dis|||10 12 dis|||14 16 dis|||74 75 bod|||79 80 bod|||128 130 bod|||
【流行病学】CML好发于中年人，40～50岁为发病高峰，在儿童中80%病人在4岁后发病，60%在6岁后发病，也有生后3个月即发病的报告。|||6 8 dis|||
【细胞遗传学及生物学特征】Ph1</sup>是CML的标志性染色体变化，由非随机t（9；22）（q34；q11）形成。|||13 15 bod|||23 25 dis|||30 32 bod|||
在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。|||3 5 bod|||11 17 bod|||
Bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kbDNA小片段，易位后22q-和9q+结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质（P210），它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。|||0 4 bod|||10 12 bod|||23 30 bod|||51 61 bod|||70 77 bod|||79 82 bod|||89 93 bod|||96 97 dis|||
Ph1</sup>染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。|||13 17 dis|||
（一）Ph1</sup>阴性CML约5%～10%有典型CML临床表现的病例Ph1</sup>阴性，可能有以下原因：①其他染色体片段结合于22q，使Ph1</sup>的22q-在细胞遗传学水平不易检测到；②9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CMLPh1</sup>阴性时的这些变化。|||3 5 bod|||14 16 dis|||27 29 dis|||37 39 bod|||60 62 bod|||73 75 bod|||104 106 bod|||137 142 bod|||
（二）Ph1</sup>阳性急性白血病Ph1</sup>染色体并不只存在于CML中，约3%～10%的儿童急性白血病有Ph1</sup>染色体。|||3 5 bod|||14 18 dis|||19 30 bod|||37 39 dis|||50 56 dis|||58 60 bod|||67 69 bod|||
Ph1</sup>阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。|||11 15 dis|||19 21 dis|||32 36 dis|||
在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查可发现Ph1</sup>阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t（9；22）（q34；q11），有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白（P190），在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1</sup>染色体和P190即可消失。|||1 8 pro|||41 43 bod|||52 56 dis|||70 72 bod|||93 97 bod|||109 115 bod|||117 120 bod|||129 132 bod|||135 146 bod|||148 151 bod|||
而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t（9；22）（q34；q11），无论在疾病的哪一个时期，Ph1</sup>染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白（P210）始终存在。|||1 3 dis|||9 11 dis|||18 20 bod|||52 63 bod|||65 69 bod|||76 82 bod|||84 87 bod|||
【生物学特征】（一）克隆特征CML是一个起源于骨髓单株多能干细胞的获得性疾病，由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。|||14 16 dis|||23 31 bod|||41 45 bod|||59 61 dis|||
（二）细胞生长特性CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞，多种机制参与了这一过程（表11-11）。|||9 11 dis|||15 18 bod|||24 25 bod|||27 29 bod|||31 32 bod|||39 43 bod|||
表11-9CML细胞异常增生机制（三）细胞动力学CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间；CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。|||5 9 bod|||24 26 dis|||30 36 ite|||48 51 ite|||63 64 bod|||66 68 bod|||70 71 bod|||74 78 bod|||112 114 bod|||127 129 bod|||
CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。|||0 4 bod|||18 19 bod|||25 34 bod|||
CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位（GM-CFU）数明显增多，可高于正常人10～20倍。|||0 2 dis|||7 13 bod|||22 24 bod|||27 32 bod|||
（四）疾病转化基础CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1</sup>染色体使bcr/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。|||9 11 dis|||15 21 bod|||24 30 bod|||36 37 dis|||40 42 bod|||70 81 bod|||83 91 bod|||99 103 bod|||
这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。|||15 17 bod|||30 33 bod|||
随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势，最终进入急性白血病期。|||7 8 bod|||51 55 dis|||
【临床表现】CML分为三个阶段，即慢性期、加速期和急变期。|||6 8 dis|||
各阶段代表疾病的性质由高增生性、基本正常的相对成熟血细胞成分为主进展为分化停滞、未成熟细胞为优势的过程。|||23 27 bod|||
（一）慢性期主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。|||10 13 bod|||27 29 bod|||41 42 bod|||44 46 bod|||48 49 bod|||51 52 bod|||
病人有非特异性症状如发热、盗汗、乏力、左上腹饱满或疼痛、骨痛白细胞数，称为白血危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。|||28 28 bod|||3 29 sym|||30 33 ite|||37 40 dis|||44 47 dis|||59 66 dis|||68 74 dis|||76 79 dis|||
（二）加速期出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，肝、脾增大，化疗难于控制。|||20 35 sym|||37 41 sym|||43 44 pro|||
急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝肿大并可伴有其他髓外浸润灶。|||8 12 dis|||25 25 bod|||16 27 sym|||28 38 sym|||
【实验室检查】（一）外周血象1.慢性期轻度贫血，粒细胞数明显增高伴左移，计数在（8.0～80）×109</sup>/L之间，平均为25×109</sup>/L，大于50×109</sup>/L的病例较成人多见，涂片分类各期细胞均可见，但未完全成熟粒细胞小于15%，嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高，并可见嗜酸嗜碱双染细胞。|||10 13 ite|||19 22 sym|||24 34 sym|||105 106 pro|||146 156 sym|||
血小板数常增高，接近500×109</sup>/L。|||0 6 sym|||
2.加速期粒细胞数下降，但原始及幼稚细胞比例明显增高。|||5 7 bod|||16 19 bod|||
血小板数下降。|||0 2 bod|||
此期病人50%发展为急性白血病，另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。|||10 14 dis|||26 34 dis|||
3.急变期血小板、血色素进一步下降，原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。|||5 7 bod|||9 11 bod|||21 24 bod|||33 37 dis|||
（二）骨髓象1.慢性期骨髓高度增生，以粒系为主，见各阶段细胞，以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，原始加幼稚细胞比例小于5%。|||3 5 ite|||11 16 sym|||18 22 sym|||24 29 sym|||31 46 sym|||
易见嗜碱和嗜酸细胞。|||0 8 sym|||
骨髓纤维化不明显。|||0 7 sym|||
偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶（AKP）活力明显减低原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据，加速期原始加幼稚细胞比例在5%～30%之间。|||4 7 bod|||9 12 bod|||15 16 bod|||0 23 sym|||31 38 bod|||40 42 bod|||24 49 sym|||50 63 sym|||79 93 sym|||
60%～70%病人向髓系急变，但此时过氧化物酶（POX）通常阴性，用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。|||18 22 ite|||24 26 ite|||34 42 pro|||46 49 bod|||57 68 bod|||
（三）细胞遗传学大部分病人Ph1</sup>染色体阳性，同时可检测到bcr/abl融合基因（P210）。|||13 24 bod|||34 44 bod|||
急变期常有新的染色体变化，如Ph1</sup>复制，8-三体，19-三体，17q异构等。|||7 9 bod|||14 24 sym|||26 29 sym|||31 35 sym|||37 41 sym|||
【预后】目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。|||15 17 dis|||
影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109</sup>/L或大于500×109</sup>/L，外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟（核左移）细胞大于20%。|||14 14 bod|||25 25 bod|||35 37 bod|||74 80 bod|||86 97 bod|||
【治疗】常规化疗很难达到细胞遗传学水平缓解，即彻底清除Ph1</sup>染色体阳性细胞。|||6 7 pro|||27 42 bod|||
目前异基因骨髓移植仍是CML获得长期无病生存的唯一治疗手段。|||3 8 pro|||11 13 dis|||
针对bcr/abl融合基因的靶向治疗在CML治疗中取得了举世瞩目的成绩，可获得细胞/分子遗传学水平缓解，但是否能达到根治，目前尚无结论。|||2 12 bod|||14 17 pro|||19 21 dis|||
（一）非特异性处理高尿酸血症，水、电解质紊乱，白血危象，高血小板血症需紧急对症处理（同急性白血病），有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。|||9 13 dis|||15 21 dis|||23 26 dis|||28 33 dis|||43 47 dis|||51 54 sym|||57 61 dis|||
（二）慢性期治疗1.单药化疗标准药物为马利兰或羟基脲，可有效地控制临床症状、体征和血液学变化，但不会使急变期延迟。|||12 13 pro|||19 21 dru|||23 25 dru|||
羟基脲是一种核苷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸转化为脱氧核苷酸，从而影响DNA合成，推荐剂量为10～20mg/（kg•d），根据临床情况作调整，它与马利兰疗效相仿，它的作用时间较短，因此相对安全，全身性的毒副作用也相对较小。|||0 2 dru|||6 11 bod|||18 20 bod|||24 28 bod|||72 74 dru|||
马利兰是一种烷化剂，为非细胞周期特异性药物，常用剂量为0.06～0.1mg/（kg•d），用药10～14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化，约3个月肝脾完全恢复正常。|||0 2 dru|||54 56 bod|||64 64 bod|||66 66 bod|||80 80 bod|||81 81 bod|||
马利兰特点为作用反应出现较晚但持续时间长，因此在白细胞计数跌至（30～40）×109</sup>/L时药物剂量应减半，至20×109</sup>/L时应停药。|||0 2 dru|||24 26 ite|||
停药后2～3周内白细胞计数仍可继续下跌。|||8 10 ite|||
除骨髓抑制外，马利兰尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。|||1 4 pro|||7 9 dru|||12 15 sym|||17 20 sym|||22 23 sym|||25 27 sym|||
2.α-干扰素其作用机制未明确。|||2 6 dru|||
70%病人对干扰素治疗有效，达到血液学水平缓解。|||6 8 dru|||
α-干扰素和马利兰合用时骨髓抑制严重，缓解率不高于单用α-干扰素。|||0 4 dru|||6 8 dru|||12 13 bod|||27 31 dru|||
与羟基脲合用时达缓解时间缩短，毒副反应可以耐受，但并不提高细胞遗传学水平的缓解率。|||1 3 dru|||
与小剂量阿糖胞苷合用可提高细胞遗传学水平的缓解率和慢性期后期缓解率。|||4 7 dru|||
α-干扰素与羟基脲合用时推荐用法如下：先用羟基脲，在白细胞数降至（10～20）×109</sup>/L时减停，同时加用α-干扰素，α-干扰素从小剂量开始，3～7天后增加剂量，在2周内达全量。|||0 4 dru|||6 8 dru|||21 23 dru|||26 28 ite|||59 63 dru|||65 69 dru|||
α-干扰素最好在睡前应用，并同时加用退热剂，以避免发热反应。|||0 4 dru|||18 20 dru|||25 28 sym|||
其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。|||9 10 sym|||12 13 sym|||15 16 sym|||
当白细胞降至2×109</sup>/L或血小板低于50×109</sup>/L时减量。|||1 3 ite|||20 22 ite|||
α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。|||0 4 dru|||
3.异基因骨髓移植目前仍是唯一已证实的可治愈CML的治疗方法（见干细胞移植章节）。|||2 8 pro|||22 24 dis|||32 36 pro|||