id
stringlengths 40
40
⌀ | source
stringclasses 9
values | text
stringlengths 28
1.25M
⌀ | approx_token_counts_original
int64 9
251k
⌀ | approx_token_counts_translated
int64 1
182k
⌀ |
|---|---|---|---|---|
2a489a14dfb315eedddd8f58535f05cf4320a119 | wikidoc | SDHD SDHD Succinate Dehydrogenate cytochrome b small subunit, mitochondrial (CybS), ook bekend als Summine Dehydrogenase complex subunit D (SDHD), is een eiwit dat in de mens wordt versleuteld door het SDHD-gen. De namen die eerder voor SDHD werden gebruikt waren PGL en PGL1. Demontage is een belangrijk enzym in zowel de citroenzuurcyclus als de transportketen van de elektronen. De structuur Het SDHD gen bevindt zich op chromosoom 11 op locus 11q23 en omvat 8.978 baseparen. De pseudogenen voor dit gen op chromosomen 1, 2, 3, 7 en 18. Het SDHD gen produceert een 17 kDA eiwit bestaande uit 159 aminozuren. De SDHD maakt deel uit van de transmembrane proteïnedimeer met SDHC die complex II verankert aan het binnenste mitochondriale membraan. De SDHC/SDHD dimeer biedt bindingsplaatsen voor ubichinon en water tijdens het transport van elektronen in Complex II. Aanvankelijk SDHA oxideert Succinase via deprotonatie op de FAD-bindingsplaats, waardoor fumaraat losjes aan de actieve plaats wordt gebonden, vrij om het eiwit te verlaten. De electronen afgeleid van Succinaattunnel langs het relais in de SDHB-subeenheid totdat ze het ijzersorbitoncluster bereiken. De electronen worden vervolgens overgebracht naar een wachtende ubichinonmolecule op de actieve plaats in de SDHC/SDHD-dimeer. De O1 carbonylzuur van ubichinon is gericht op de actieve plaats (afbeelding 4) door hydrogenbindings interactions met Tyr83 van SDHD. De aanwezigheid van elektronen in de ijzersorbionenclust leidt tot een tweede oriëntatie. Het tweede elektron komt uit het cluster en zorgt voor een volledige reductie van het ubichinon tot ubiquinol. Het SDHD-eiwit is een van de twee integraal transmembrane subunits die de viersubunits van het SDHD-dehydrogenasecomplex (Complex II) verankeren aan de matrixzijde van het mitochondriale binnenste membraan. De andere transmembrane subunit is SDHC. De SDHC/SDHD-dimeer is verbonden met de subunit van het SDHB-monoxide, die op zijn beurt verbonden is met de subunit SDHA. # Functie # Klinische significantie Mutaties in het SDHD-gen kunnen familiaire paraganglioom veroorzaken. Germline-mutaties in SDHD werden voor het eerst gekoppeld aan erfelijke paraganglioom in 2000. Sindsdien is aangetoond dat mutaties in SDHB en in mindere mate SDHC paranglioom kunnen veroorzaken, net als familiaire feochromochromocytoom. Het precieze mechanisme voor de tumorgenese is niet vastgesteld, maar men vermoedt dat de werking van het SDH-complex een hypoxische reactie in de cel kan veroorzaken die tot de vorming van een tumor leidt. De veranderingen in de genen SDHB, SDHC, SDHD en SDHAF2 leiden tot verlies of vermindering van de activiteit van het SDH-enzym. Omdat het gemuteerde SDH-enzym niet kan worden omgezet in fumaraat, accumuleert Scombineert Scombine in de cel. Hierdoor worden de hypoxiewegen geactiveerd in normale zuurstofomstandigheden, die leiden tot een abnormale groei van de cellen en de vorming van een tumor. Tenminste vijf varianten van het SDHD-gen zijn geïdentificeerd bij mensen met het syndroom van Cowden of een soortgelijke aandoening die het syndroom van Cowden wordt genoemd. Deze aandoeningen worden gekenmerkt door meerdere tumorachtige groeivormen die hamartomas worden genoemd en een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker. Wanneer het syndroom van Cowden en het syndroom van Cowden worden veroorzaakt door SDHD genmutaties, worden de omstandigheden geassocieerd met een bijzonder hoog risico op het ontwikkelen van borst- en schildklierkanker. De SDHD genvarianten geassocieerd met het syndroom van Cowden en het Cowden-achtige syndroom veranderen enkele aminozuren in het SDHD-eiwit, die waarschijnlijk de functie van het SDH-enzym veranderen. Uit onderzoeken blijkt dat het defecte enzym cellen kan laten groeien en verspreiden zonder de eigenschappen van deze aandoeningen, waardoor hamartomen en kankertumors ontstaan. Bij een klein aantal mensen met het Carney-Stratakis-syndroom, een erfelijke vorm van een gastro-intestinaalkanaalkanker, de zogenaamde gastro-intestinaal stromale tumor (GIST), die voorkomt op het Carney-Stratakis-syndroom met een niet-kankertumor geassocieerd met het zenuwsysteem, een paraganglioom of een feochromocytoma (een paraganglioom) Een erfelijke SDHD-genmutatie predisponeert een individu aan kankervorming. Een bijkomende besmetting die de normale kopie van het gen verwijdert, is nodig om het Carney-Stratakis-syndroom te veroorzaken. Deze tweede besmetting, een somatische besmetting genaamd, wordt verkregen tijdens het leven van een persoon en is alleen aanwezig in tumorcellen. De interactieve routekaart kan worden bewerkt op WikiPathways: "TACCycle_WP78"..mw-parser- output cite.citation (font-style:inherit}.mw-parser- output q(citaten:""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" .cs1-lock-subscription a(background:url(") no-repeat; background-position:right.1em centre}.mw-parser- output.cs1-subscription,.mw-parser- output.cs1-registration (color:#555}.mw-parser- output.cs1-subscription span,.mw-parser- output.cs1-registration span (border-bottom:1px dotted;cursor:help}.mw-parser- output.cs1-hidden-error (display:none;font-size:100%}.mw-parser- output.cs1-visible-error (display:none;fond-size:100%}.mw-parser- output.cs1-subscription,.mw-parser-recification,mw-parser-output .cs1-format (font-size: 95%}.mw-parser- output.cs1-kern-links,.mw-parser- output.cs1-kern-wl-links.mw-parser- output.cs1-kern-rechts,.mw-parser- output.cs1-kern-wl-rechts (padding-rechts:0.2em) Mitochondrial complex II deficiëntie (MT-C2D), een aandoening van de mitochondriale ademhalingsketen met heterogene klinische manifestaties, is ook geassocieerd met veranderingen in het SDHD-gen. De klinische kenmerken omvatten psychomotorische regressie bij baby's, slechte groei met een gebrek aan spraakontwikkeling, ernstige spastische quadriplegie, dystonie, progressieve leuko-encefalopathie, spierzwakte, oefeningsintolerantie, cardiomyopathie. Sommige patiënten manifesteren het syndroom van Leigh of het syndroom van Kearns-Sayre. | 918 | 753 |
1c3f72e65af787842e12209eb1ad11c8ac46260c | wikidoc | SDPR SDPR Cavin-2 of Serum deprivatie-reactie-eiwit (SDPR) is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SDPR-gen. Cavin-2 is sterk uitgedrukt in een variëteit van menselijke endotheliale cellen. Dit gen codeert een calcium-onafhankelijk fosfolipide-bindend eiwit waarvan de expressie toeneemt in de cellen die in het bloed worden uitgehongerd. Dit eiwit is ook een substraat voor proteïnekinase C (PKC) fosforylatie. # Function Cavin-2 is vereist voor de vorming van bloedvaatjes (angiogenese) bij mensen en zebravis en is ook nodig voor de proliferatie, migratie en invasie van endothelische cellen bij mensen. Cavin-2 speelt een belangrijke rol in het behoud van endothelische cellen door de regulering van eNOS-activiteit. Cavin-2 controleert de productie van stikstofoxide (NO) in menselijke endotheliale cellen door controle van de activiteit en stabiliteit van de eiwit- endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS). Cavin-2 is sterk gescheiden van menselijke endotheliale cellen (HUVEC), ze worden gescheiden via endotheliale microdeeltjes (EMPs) maar niet exosomen en is noodzakelijk voor EMP biogenese. # De klinische betekenis van SDPR wordt aangetoond als een metastaseonderdrukker door xenografe studies gebruik te maken van borstkankercellen lijnen. SDPR kan zijn metastaseonderdrukker functie uitlokken door direct contact met de ERK en het beperken van zijn pro-survival rol. Bovendien wordt gesuggereerd dat SDPR wordt zwijgen tijdens borstkanker progressie door promotor DNA-methylatie. Metasase-onderdrukkerrol van SDPR kan verder gaan dan borstkanker sinds de tumorstalen uit blaas, colorectaal, long, pancreas, en ovariumkanker, evenals sarcomen die ook verlies van SDPR-expressie vertonen. | 227 | 234 |
b72cbdafd3df19995d52f848ac728ea4e6d557ad | wikidoc | SELT SELT Selenoprotein T, ook bekend als SELT, is een eiwit dat bij de mens wordt gecodeerd door het SELT-gen. Het selenocysteïne is gecodeerd door het UGA-codon dat normaal gesproken vertaalterminatie aangeeft. De 3' UTR van selenoprotein genen hebben een gemeenschappelijke stamloopstructuur, de sec insertion sequence (SECIS), die noodzakelijk is voor de erkenning van UGA als een Sec codon in plaats van als een stopsignaal. | 78 | 65 |
17144645b157844de16243b750e74ef62b27bcf8 | wikidoc | SGCG SGCG Gamma-sarcoglycan is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het gen van de SGCG. De α tot δ-sarcoglycanen worden voornamelijk (β) of uitsluitend (α, γ en δ) in de gestreefde spier uitgedrukt. Een mutatie in een van de genen van de sarcoglycanen kan leiden tot een secundair tekort aan de andere sarcoglycanproteïnen, vermoedelijk als gevolg van de destabilisatie van het sarcoglycancomplex. De ziekteveroorzakende mutaties in de α tot δ genen veroorzaken verstoringen in het met de dystrophin geassocieerde proteïne (DAP) complex in het spier- celmembraan. De transmembrane componenten van het DAP complex koppelen het cytoskelet aan de extracellulaire matrix in volwassen spiervezels, en zijn essentieel voor het behoud van de integriteit van het spier- celmembraan. Gamma-sarcoglycan is een van de verschillende sarcolemmale transmembrane glycoproteïnen die interageren met dystrophine, waarschijnlijk om een link te bieden tussen het membraan geassocieerde cytoskelet en de extracellulaire matrix. Defecten in het eiwit kunnen leiden tot autosomale recessieve spierdystrofie, met name spierdystrofie van de ledemaat, type 2C (LGMD2C). # Structuur # Gene Humane SGCG genkaarten naar chromosoom 13 bij q12, overspannen meer dan 100 kb van het DNA en omvat 8 exonen. ## Proteïne Gamma-sarcoglycan is een eiwit van het type II transmembrane en bestaat uit 291 aminozuren. Sarcoglycanopathieën zijn autosomale recessieve armbanden, spierdystrofieën (LGMD's) veroorzaakt door veranderingen in een van de vier sarcoglycan-genen: α (LGMD2D), β (LGMD2E), γ (LGMD2C) en δ (LGMD2F). Ernstige autosomale recessieve spierdystrofie (SCARMD) bij kinderen is een progressieve spierverspilling die segregaat met microsatellitemarkers op γ-sarcoglycan genen. Mutaties in het γ-sarcoglycan gen werden voor het eerst beschreven in de Maghreb-landen in Noord-Afrika, waar γ-sarcoglycanopathie een hogere dan gebruikelijke incidentie heeft. Het is aangetoond dat er een interactie is tussen SGCG en FLNC. | 338 | 284 |
93c284d697448496a853f51ab0d9973c45ed03c9 | wikidoc | SGCZ Sarcoglycan zeta, ook bekend als SGCZ, is een eiwit dat bij de mens wordt gecodeerd door het gen van de SGCZ. # Function De zeta-sarcoglycan gen meet meer dan 465 kb en localiseert tot 8p22. Dit eiwit maakt deel uit van het sarcoglycan complex, een groep van 6 eiwitten. De sarcoglycanen zijn allemaal N-glycosyleerde transmembrane proteïnen met een kort intracellulair domein, een enkel transmembrane regio en een groot extracellulair domein met een carboxyl-terminal cluster met meerdere behouden cysteresiduen. Het sarcoglycan complex is een onderdeel van het met de dystrophin geassocieerde glycoproteïne complex (DGC), dat het binnenste cytoskelet en de extracellulaire matrix verdicht. | 128 | 103 |
762d2ffdd25e031d07dfe14c3a16837ddc51721e | wikidoc | SGEF SGEF (Src homology 3 domain- containing Guanine nucleotide Exchange Factor) is een 97 kDA-eiwit dat betrokken is bij intracellulaire signaalnetwerken. Het functioneert als een guanine-nucleotidewisselfactor (GEF) voor RhoG, een klein G-eiwit van de Rho-familie. # De ontdekking van SGEF werd ontdekt tijdens een scherm voor androgeen-responsieve genen in menselijke prostaatkankercellen. Latere noordelijke blote analyse toonde de expressie van SGEF in weefsels van het hart, de hersenen, de placenta, de longen, de lever, de nier, de alvleesklier, de prostaat, de testis, de dunne darm en de dikke darm. SGEF wordt ook uitgedrukt in endotheliale cellen van de vasculatuur. Verschillende veel gebruikte cellijnen drukken dit eiwit uit, waaronder A431, HeLa, HIT78, HEK-293, Jurkat, THP12, RajI, U937 en Meg01. De SGEF is geïdentificeerd om bij te dragen aan de vorming van atherosclerose door het bevorderen van endotheliale dockingstructuren die geleid hebben tot het vasthouden van leukocyten op athero-gevoelige plaatsen van inflammatie. Genetische varianten in het SGEF zijn geassocieerd met kransslagaderziekten. De structuur en functie van het SGEF maakt deel uit van een grote klasse van eiwitten (GEF's) die dienen om kleine G-proteïnen te activeren. In hun rusttoestand zijn G-proteïnen gebonden aan guanosinedifosfaat (bbp) en de activatie daarvan vereist de dissociatie van het BBP en binding van guanosinetrifosfaat (GTP). De GEF's activeren G-proteïnen door de uitwisseling van nucleotiden te bevorderen. In één studie heeft de besmetting van het SH3-domein de SGEF-afhankelijke functies in de NIH-3T3-fibroblasten verstoord. In de endotheliale cellen werd de SGEF gerecruteerd tot het intracellulaire domein van het transmembrane adhesiemolecule ICAM-1 na adhesie van de leukocyten aan het endothelium. | 313 | 258 |
cc1d16e8ebbe460910da71edfca8a73c5596c425 | wikidoc | SGK1 SGK1 Serine/threonine-eiwitkinase Sgk1 is een enzym dat in de mens door het gen SGK1 wordt gecodeerd. SGK1 behoort tot een subfamilie van serine/threoninekinasen die onder acute transcriptionele controle staat door verscheidene stimuli, waaronder serum- en glucocorticoïden. Het kinase wordt geactiveerd door de insuline- en groeifactoren via fosfatidylinositide-3-kinase, fosfonositide-afhankelijke kinase PDK1 en het zoogdierdoel van rapamycine mTORC2. Het is aangetoond dat het " verscheidene enzymen en transcriptiefactoren regelt; SGK1 draagt bij aan de regulering van transport, de afgifte van hormonen, de neuroexciteerbaarheid, de inflammatie, de celproliferatie en de apoptose". SGK1 verhoogt de proteïne-overvloed en/of de activiteit van een verscheidenheid van ionkanaaldragers, de dragers en de Na+/K+-ATPase. In de afgelopen jaren is er steeds meer bewijs dat de SGK1-expressie wordt gereguleerd tijdens zowel afzonderlijke ontwikkelingsstadia als de pathologische omstandigheden, zoals hypertensie, diabetische neuropathie, ischemia, trauma, en neurodegeneratieve ziekten. Dit gen codeert een serine-/threonineeiwitkinase dat een belangrijke rol speelt in de reactie op cellulaire stress. Dit kinase activeert bepaalde kalium-, natrium- en chloridekanalen, wat wijst op een rol in de regulering van processen zoals de overleving van cellen, de neuronale excitatie en de uitscheiding van nier-natrium. Van een ionkanaal en transporterregulering SGK1 is aangetoond dat het de volgende ionkanalen regelt: - Epithelial Na+-kanaal ENaC - Renale buitenste medullaire K+-kanaal ROMK1 - Renale epitheliaal Ca2+-kanaal TRPV5 - Ubiquitous Cl−kanaal CLC2 - Hartspanningskanaal Na+-kanaal SCN5A - Hart- en epitheliaal K+-kanalen KCNE1/KCNQ1 - Spanning-gated K+-kanalen Kv1.3, Kv1.5 en Kv4.3 - Glutamaat Receptoren De volgende dragers en pompen worden beïnvloed door SGK1 - Creatine Transporter - Creat - Phosphasonate Carriage Het is verleidelijk om te speculeren dat de SGK1-afhankelijke regulering van de kationenkanalen bijdraagt aan de regulering van het celvolume, waarbij kationenkanalen in verschillende cellen betrokken zijn". De ingang van NaCl en osmotisch gedreven water in cellen leidt tot een toename van het volume van de regulerende cellen van de cel. Dit gebeurt als de ingang van Na+ depolariseert de cel, waardoor de parallelle ingang van Cl−. SGK1 heeft ook aangetoond dat de activiteit van het regulerende Clkanaal ClC2 toeneemt. De activatie van deze Cl−kanalen resulteert in de uitgang van Cl− en uiteindelijk de uitgang van K+, en het cellulair verlies van KL resulteert in een vermindering van het regulerende celvolume. De functionele betekenis van de SGK1 in de regulering van het volume van de cellen, evenals de stimulering van de kationen, is echter nog niet duidelijk. "Bovendien lijken de moleculaire identiteit van de kationenkanalen en de mechanismen van hun regulering door glucocorticoïden en osmotische celkrimping ongrijpbaar". De volgende opmerkingen lijken tegenstrijdige resultaten te hebben, aangezien de ene suggestie een rol speelt van de SGK1 per celkrimping en het volume van de regulerende cellen, terwijl de andere een vermindering van het volume van de regulerende cellen suggereert.Het is mogelijk dat de SGK1 werkt om het volume van de regulerende cellen te handhaven door het vermogen van de cel om veranderingen in het volume van de cellen aan te pakken. Het antiapoptotisch effect van SGK1 en SGK3 is deels toegeschreven aan de fosforylering van de transcriptiefactoren voor vorkhoofden. "Het is gesuggereerd dat proliferatieve signalen SGK1 in de kern vervoeren, en het effect van SGK1 op de proliferatie van cellen kan worden veroorzaakt door het vermogen om Kv1.1 te reguleren". "De opregulerende werking van Kv1.3 kanaalactiviteit kan van belang zijn voor het proliferatieve effect van groeifactoren, omdat de door IGF-I veroorzaakte celproliferatie door verschillende blokkers van Kv-kanalen wordt verstoord". De knockout-muizen van SGK1 vertonen schijnbaar een normale ontwikkeling. "Thus SGK1 is ofwel geen cruciaal element in de regulering van de celproliferatie of apoptose, ofwel de daaraan gerelateerde kinase(s) kunnen de functie van de SGK1-knockout-muizen effectief vervangen". Er is gesuggereerd dat dit kinase een cruciale rol speelt in de geheugenvorming op lange termijn. Wild-type SGK1 verbetert de leervermogens van ratten. Aan de andere kant vermindert de transfectie van inactieve SGK1 hun capaciteiten in ruimtelijke, angst-conditioning, en nieuwe objectherkenning leren. Het effect van glutamaat receptoren kan ook de rol van SGK1 in geheugenconsolidatie beïnvloeden. "SGK isovormen upreguleren AmPA en kaïneren receptoren en dus worden verwacht de excitatoire effecten van glutamaat te versterken". Synaptische overdracht en hippocampale plasticiteit worden beide beïnvloed door kainaat receptoren. Een gebrek aan SGK kan de klaring van glutamaat verminderen van de synaptische scherf die leidt tot een gewijzigde functie of regulering van glutamaattransporters en receptoren; dit kan leiden tot een toename van de neuro-excitotoxiciteit en uiteindelijk de dood van de neuronale cellen. De SGK-expressie in de hippocampus, versterkt door de AMMA-receptor, heeft aangetoond dat de SGK-expressie op de lange termijn de potentiatie van de hippocampale neuronen en de neuronale plasticiteit bevordert. Bovendien is "de door de AMMA-receptor gemedieerde synaptische overdracht nauw verbonden met de late fase van de langdurige potentialisatie". (Transcription De menselijke isovorm van de SGK1-substantie is geïdentificeerd als een gen dat door de celmassa gereguleerd is en dat steeds meer wordt gereguleerd door celkrimping.) "De term "SGK1-expressie wordt beheerst door een groot aantal stimuli, waaronder serum-, IVG-1-, oxidatieve stress, cytokine, hypotone omstandigheden en glucocorticoïden". Mineralocorticoids, gonadotroins, fibroblast en uit bloedplaatjes afgeleide groeifactoren, en andere cytokinen worden ook begrepen om de transcriptie van SGK1-expressie te stimuleren. De upregulation van SGK1 bij diverse neurodegeneratieve ziekten correleert direct met deze stimuli, aangezien veranderingen in deze stimuli gepaard gaan met veel neurodegeneratieve ziekten. - Glycine: SGK-expressie wordt voornamelijk gereguleerd door glucocorticoïden. De Oxidatieve Stress: Oxidatieve stress is een veel voorkomend onderdeel van het neurodegeneratieve proces. "Het is aangetoond dat SGK-expressie wordt opgewekt via een p38/MAPK-afhankelijke route, waarbij SGK1 snel en tijdelijk reageert op veranderingen in stress". - DNA Damage: "SGK1-genentranscriptie wordt gestimuleerd door DNA-schade door p53 en activatie van extracellulaire signaalregulerende kinase (ERK1/2)". Andere stimuli zijn onder andere neuronale letsels, neuronale excitotoxiciteit, verhoogde cytosolische Ca2+-concentratie, ischemie en stikstofoxide. SGK1 en SGK3 stimuleren de opname van glucose in de darm door de Na+-glucose-cotransporter SGLT1. "SGK1 is ook voorstander van cellulaire opname van glucose uit de bloedsomloop in verschillende weefsels, waaronder hersenen, vet en skeletspieren". SGK1 speelt ook een cruciale rol bij het stimuleren van de cellulaire opname van glucose door de insuline. Daarom wordt niet alleen de effecten van mineralen en de insuline op het transport van renale tubulaire Na+ gebruikt, maar ook het glucosetransport. Door aldosteron, insuline en IVG-I is voorgesteld om de werking van ENaC te beïnvloeden en deel te nemen aan de regulering van de renale Na+-eliminatie. Er is aangegeven "dat de activatie van ENaC door ADH of door insuline afhankelijk is van SGK1 en/of onafhankelijke routes veroorzaakt door ADH/insuline en SGK1 die op dezelfde doelstructuren convergeneren". Renale ENaC-functie, samen met de werking van renale mineralen, is ook ten dele afhankelijk van de aanwezigheid van SGK1. Een onderzoek heeft ook vastgesteld dat SGK1 een cruciale rol heeft in het retentievermogen van door insuline veroorzaakte rennena +. "SGK1 speelt ten minste een dubbele rol in de door minericoid gereguleerde NaCl-homeostase. De afhankelijkheid van SGK1 van zowel de NaCl-inname als de renale Nacl-heropname leidt tot arteriële hypertensie door gelijktijdige stimulatie van de oraal Nacl-inname en renale Nacl-retentie". In tegenstelling tot de nierfunctie, is de ENaC-regeling in het colon momenteel niet volledig begrepen. In de huidige tijd lijkt het erop dat SGK1 niet nodig is voor de stimulering van ENaC in het distale colon. Het hart is een van de vele weefsels met een hoge SGK1-expressie. Aangezien SGK1 zowel Na+-inname als renale+epidemie treft, kan de regulering van de bloeddruk worden beïnvloed door SGK1-geïnduceerde zoutonevenwichtigheden. Het QT-interval kan worden verkort, wat de repolarisatietijd van de hartcellen na een mogelijk effect op de hartspieren weergeeft. SGK1 doet dit door te interageren met het KvLQT1-kanaal in hartcellen, wat dit kanaal stimuleert wanneer het complex is met KCNE1. SGK1 stimuleert de langzame vertraagde gelijkrichter kaliumstroom via dit kanaal door middel van PIKFyve, dat vervolgens de PI(3,5) P2 maakt, waardoor de RAB11-afhankelijke opname van de KvLQT/1/KCNE1-kanalen in het plasmamembraan van hartneurosenten toeneemt. Door de opname van KVLQT1/KCNE1-kanalen in het membraan van het bloed door een wijziging van de handel in de cel, kan SGK1 de traag vertraagde kaliumgelijkrichterstroom in de neuronen versterken. Aangezien het QT-interval de elektrische depolarisatie en repolarisatie van de linker- en rechterkamerkamers weergeeft, kan "SGK1 de capaciteit hebben om Q-T in te korten". "Daarnaast is een genvariant van SGK1 die vermoedelijk een verhoogde activiteit van de SGK1-activiteit verleent, inderdaad geassocieerd met een verkort Q-T-interval bij de mens". "Kritieke betekenis: rol in de neuronale ziekte Twee belangrijke componenten van SGK1-expressie, oxidatieve stress en een toename van de glucocorticoïden, zijn de gebruikelijke bestanddelen van het neurodegeneratieve proces". "Studies suggereren dat SGK1 een belangrijke speler is in de celdoodprocessen die ten grondslag liggen aan de neurodegeratieve ziekten, en de rol ervan lijkt te zijn neuroprotecerend". AMMA- en Kainate-receptoren worden gereguleerd door SGK-isovormen. De activatie van AMMA-receptoren is de sleutel voor de door ischemica veroorzaakte celdood. Waar veranderingen in de GluR2-spiegel worden waargenomen, "er is gesuggereerd dat verstoorde SGK1-afhankelijke regulering van AMMA- en kainaatreceptoren kan deelnemen aan de pathofysiologie van Amyotrofische laterale sclerose (ALS), schizofrenie en epilepsie". Men denkt dat Kainate-receptoren betrokken zijn bij epileptische activiteit. Glutamaattransporters handelen om glutamaat uit extracellulaire ruimte te verwijderen. Een gebrek aan SGK1-activiteit kan leiden tot het verminderen van de glutamaatklaring van de synaptische spleet. "Aangezien glutamaat kan leiden tot neurotoxische effecten, een gewijzigde functie of regulering van glutamaattransporters en glutamaatreceptoren kunnen de neuro-excitotoxiciteit bevorderen". Het is echter onduidelijk of SGK1 de dood van cellen voorkomt of motiveert. Er is ook een excessieve uiting van SGK1 waargenomen bij het syndroom van Rett (RTT), een aandoening van ernstige geestelijke retardatie. SGK1 wordt voorgesteld deel te nemen aan de signalering van neurotrofe stoffen die van de hersenen zijn afgeleid (BDNF). Het is bekend dat BDNF betrokken is bij de neuronale overleving, plasticiteit, stemming en langetermijnherinneringen. "SGK1 kan deelnemen aan de signalering van BDDF tijdens schizofrenie, depressie en de ziekte van Alzheimer". "Moreover, BDNF-concentraties worden aangepast na belangrijke psychiatrische behandelingsstrategieën, waaronder antidepressiva en electrokoloniale therapie. - Tau-eiwit: Tau-eiwit wordt gefosforyleerd door SGK1 en SGK1 kan een bijdrage leveren aan de ziekte van Alzheimer, omdat het parallel loopt met de hyperfosforylering van tau. - Creat: "Het vermogen van SGK1 om de creatinetransporter Creat te upreguleren kan van pathologische betekenis zijn, aangezien is aangetoond dat personen met een defecte Creat aan mentale retardatie lijden". - SG1 mRNA: Aangezien de SGK1-deficiëntie gepaard gaat met onvoldoende g | 2,053 | 1,691 |
b60f4156520d91446ead01b52c5b333ee4925446 | wikidoc | SGK3 SGK3 Serine/threonine-eiwitkinase Sgk3 is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het gen van SGK3. Dit gen is een lid van de familie van serine/threonine-eiwitkinase en codeert een phosphoprotein met een PX-domein (foxhomology). Het eiwit corrigeert verschillende doelproteïnen en heeft een rol in het neutrale aminozuurtransport en de activatie van kalium- en chloridekanalen. Andere transcriptionele splice-varianten, die verschillende isovormen coderen, zijn gekenmerkt. In melanocytische cellen kan SGK3 genexpressie worden gereguleerd door MITF. | 86 | 75 |
4283baa64851b163d4d8b6740a3ce41707fc5836 | wikidoc | SHC1 SHC1 SHC-transformerende proteïne 1 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SHC1-gen. SHC is belangrijk gebleken voor de regulering van apoptose en geneesmiddelenresistentie in zoogdiercellen. SCOP classificeert de 3D-structuur als behorende tot de SH2-domeinfamilie. Het gen SHC1 bevindt zich op chromosoom 1 en codeert 3 belangrijkste proteïne-isovormen: p66SHC, p52SHC en p46SHC. Deze eiwitten verschillen in activiteit en subcellulaire locaties, p66 is de langste en terwijl de p52 en p46 link geactiveerde receptortyrosine kinase met het RAS-pathway. Het eiwit SHC1 werkt ook als een steigereiwit dat wordt gebruikt in celoppervlakte-receptoren. De drie eiwitten die SHC1-codes hebben voor duidelijk verschillende moleculaire gewichten. Alle drie SHC1-proteïnen hebben dezelfde domeinindeling, bestaande uit een N-terminal fosfotyrosine-binding(PTB) domein en een C-terminal Src-homology2(SH2) domein. Beide domeinen voor de drie proteïnen kunnen zich binden aan cyrosine-compentriated proteïnen, maar ze zijn verschillend in hun fosfotype-bindende eigenschappen. P66SHC wordt gekenmerkt door het hebben van een aanvullend N-terminal CH2-domein. Overexpressie van SHC-proteïnen wordt geassocieerd met kankermtogenese, carcinogenese en metastase. De SHC en de adaptor-proteïnen zenden signaalsignalen uit van de celoppervlakte-receptoren zoals EGFR, erbV-2 en insuline-receptoren. p52SHC en p46SHC activeren het ras-ERK-pathway. p66SHC remt de activiteit van het celoppervlak en antagoniseert de mitogene en overlevingscapaciteiten van T-lymphoma Jurkat-cellen. Een stijging van de p66SHC bevordert stress-induceerde apoptose. p66SHC is ook functioneel betrokken bij de regulering van de oxidatieve en stress-induceerde apoptosis mediting van steroïden via de redox signalerende route. P52SHC en p66SHC zijn gevonden in steroïde-gereguleerde kanker en metastasen. SHC1 bleek te werken bij het signaleren van informatie na stimulatie van de epidermale groeifactor(EGF). Geactiveerde tyrosine-kinase-receptoren op het celoppervlak gebruiken eiwitten zoals SHC1 die fosfotyrosinebindingsdomeinen bevatten. Na de EGF-stimulatie bindt SHC1 zich aan groepen van eiwitten die overlevingswegen activeren. Deze activatie wordt gevolgd door een subnetwerk van eiwitten die zich binden aan SHC1 en betrokken zijn bij de reorganisatie van het cytoskelet, de handel in en de afgifte van signalen. PTPN122 werkt dan als een overgang naar SHC1 naar SgK269-gemedieerde routes die de celinvasie en de morfogenese reguleren. SHC1 is geen statisch steiger-eiwit, een eiwit dat niet beweegt of verandert in de tijd, het is dynamisch naarmate de conformatie verandert en wijzigt de EGFR-signaalproductie in de tijd. SHC-proteïnen worden verschillend gereguleerd door de multipele kopieën in T-cellen kwaadaardigheid(MCT-1). Deze verordening heeft betrekking op de SHC-Ras-ERK-route. Met MCT-1-reductie werden ook de fosforactivatie van Ras, MEK en ERk 1⁄2 verminderd, deze vermindering van de ERK heeft ook betrekking op cycline D1. De expressie van de SHC-proteïnen (alle drie) werd ook dramatisch verminderd met de reductie van MCT-1-II, omdat MCT-1-II als een inductor van SHC-gentranscriptie wordt beschouwd. p66SHC is het eiwit dat het meest wordt beïnvloed door MCT-1-II. SHC-expressie downregulated in tumorigene processen na MCT-1-II. Door blokkering van de MCT-1-activiteit zou dit de SHC-signaalcascascascascase kunnen remmen en de oncogenetie en de tmoritogeniteit die wordt gereguleerd door SHC-expressie. Oxidatieve stress treedt op wanneer de productie van reactieve zuurstofsoorten (COS) groter is dan hun katabolisme. De productie van OS door de mitochondria wordt geregeld door veel verschillende factoren, waaronder SHC1. De SHC-proteïnen worden gereguleerd door tyrosine fosforylering en maken deel uit van de groeifactor en stress-geïnduceerde ERK activatie. Er zijn bevindingen die wijzen op een correlatie tussen de levensverwachting en de oxidatieve stressreactie. De selectieve weerstand tegen oxidatieve stress en de verlenging van de levensverwachting zijn gerelateerd aan p66SHC. De levensverwachting van de muis is er een verband tussen de oxidatieve stress, de levensverwachting en de p66SHC bij de muizen vanwege deze relatie het SHC-gen is gerelateerd aan de levensverwachting en de verhoging van de levensverwachting van de muis. p66SHC werkt als een redox-enzym gekoppeld aan de apoptotische celdood. p66SHC is gerelateerd aan het sirtuin-1-systeem en is geassocieerd met de schade en reparatie van de endotheelcellen. Deze relatie is ook gerelateerd aan vasculaire homeostase en oxidatieve stress. p66SHC kan worden gewijzigd door veranderingen in het glucosemetabolisme en de vasculaire senescentie. Wanneer eiwitkinase C wordt veroorzaakt door hyperglykemie, wordt p66SCH opgewekt die vervolgens leidt tot oxidatieve stress. Wanneer het coagulated protease-actived proteïne C remt p66SHC een cytoprotecerend effect op de diabetische nefropathie op de nieren. Wanneer een verandering zoals een p66SHC-delezing optreedt, wordt de dood van de cardiomyomyocyt en een pool van hartstamcellen behouden van oxidatieve schade voorkomt. De signalerende activatie van SHC is betrokken bij het tumorigene in kankercellen. SHC1 reageert op SgK269, dat deel uitmaakt van het Src-kinase signaalnetwerk dat basale borstkankercellen kenmerkt. Wanneer SgK269 teveel in mammaire epitheelcellen wordt uitgedrukt, bevordert het de groei van de cellen en kan het bijdragen aan de progressie van agressieve borstkankers. Bij prostaat- en eierstokkanker lijkt een verhoogde expressie van p66Shc de celproliferatie te bevorderen. en de tumorgeniciteit, vooral bij prostaatkanker xenografen Dit tumorigene effect is gerelateerd aan het vermogen om de redox-stresss in deze kankercellen te verhogen. | 897 | 784 |
f6605b896037f9d19134af25d63777de7c5c33ef | wikidoc | SIM1 SIM1 single-minded homolog 1 ook bekend als klasse E basisholix-loop-helix proteïne 14 (bHLHe14) is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SIM1-gen. SIM1 en SIM2 genen zijn homologen van Drosophila melanogaster single-minded (sim), zo genoemd omdat cellen in de middenlijn van het simmutant embryo zich niet goed ontwikkelen en uiteindelijk sterven, en zo worden de paren longitudinale axon bundels die de voorste as van het embryo beslaan (analogus op het ruggenmerg van het embryo) in een "single" rudimentaire axon bundel in het midden ingeklapt. Sim is een fundamentele helix-loop-helix-PAS domeintranscriptie factor die de genexpressie in de midlinecellen regelt. Aangezien het simgen een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van Drosophila en piekniveaus heeft in de periode van neurogenese, werd voorgesteld dat het humane SIM2-gen, dat in een kritieke regio van chromosoom 21 verblijft, een rol kan spelen in bepaalde dysmorologische kenmerken (bijzondere gezichts- en schedeleigenschappen), afwijkingen van de ontwikkeling van de hersenen, en/of geestelijke achterstelling van het syndroom van het syndroom. Bij een menselijk meisje met een de novo-evenwichtige translocatie tussen de chromosomen 1p22.1 en 6q16.2 is aangetoond dat er sprake is van ernstige vroeg-veroorzaakte zwaarlijvigheid bij een menselijk meisje met een de novo-evenwichtige translocatie tussen de chromosomen 1p22.1 en 6q16.2 en er is voorgesteld om in andere gevallen een PREDER-Willi-achtig fenotype te veroorzaken. Bovendien hebben studies bij muizen aangetoond dat haploinsufficiene van Sim1 zwaarlijvigheid veroorzaakt die te wijten is aan hyperfagie en niet naar behoren reageert op verhoogde voedingsvet. Overexpressie van SIM1 beschermt tegen door dieet veroorzaakte zwaarlijvigheid en redt de hyperfagie van agoetische gele muizen, die het signaal van melanocorticoden hebben onderbroken. Het is aangetoond dat SIM1 een wisselwerking heeft met de nucleaire translocator van de Aryl koolwaterstof-receptor. | 315 | 284 |
fd14f64b28194fe4a4ebaa5b0802305842d09b31 | wikidoc | SIM2 SIM2 Single-minded homolog 2 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SIM2-gen. Het speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel middenlijn en de constructie van het gezicht en het hoofd. # Functional SIM1 and SIM2 genen zijn Drosophila single-minded (sim) gen homologen. Het Drosophila sim gen codeert een transcription factor die een master regulator is van de neurogenese van midline cellen in het centrale zenuwsysteem. SIM2 kaarten in het zogenaamde Down syndrome chromosomal region, met name op de Q arm van chromosoom 21, band 22.2 Gebaseerd op de mappingpositie, de potentiële functie als transcriptional repressor en de gelijkenis met Drosophila sim, wordt voorgesteld dat SIM2 kan bijdragen aan een aantal specifieke Down syndromy fenotypes kan veroorzaken. Wanneer het SIM2-gen in PC12-cellen wordt getransfecteerd, heeft het effect op de normale cyclus van de celrijping. SIM2 remt de uitdrukking van cycline E, wat op zijn beurt het vermogen van de cel om door het G1/S-controlepunt te gaan inhibeert en het proliferatievermogen van de cel onderdrukt. Het verbetert ook de aanwezigheid van p27, een eiwit van groeiremmers. De aanwezigheid van p27 remt de activatie van cell-cyclusregulerende kinases. Er zijn drie toestanden van het gen: +/+, +/-, en -/- wanneer het gen wordt uitgedrukt als SIM2 -- wordt het als verstoord beschouwd en worden veel fysieke afwijkingen gezien, met name in het craniofacial gebied. Individuen met SIM2 -- hebben ofwel een volledige of gedeeltelijke secundaire gehemelte en afwijkingen in de tong en de pterygoide processen van het sphenoid bot. Deze misvormingen veroorzaken aerofagia, of het slikken van lucht, en postnatale dood. Ernstige aerofagieën leiden tot cumulering van lucht in het maagdarmkanaal, waardoor de buik wordt gedistantieerd. Men denkt dat de overexpressie van het SIM2-gen leidt tot een aantal fenotypetische afwijkingen die kenmerkend zijn voor het syndroom van Downsyndroom. Er zijn twee bekende isovormen van SIM2 die verschillende rollen spelen in verschillende weefsels: de isoform SIM2 Short (SIM2s) is specifiek tot uiting gekomen in het weefsel van de borstklier. SIM2s is een splice variant die geen exon 11 van SIM2 bevat. Er is onderzocht of SIM2s werkt in de ontwikkeling van borstkliercellen en heeft een specifiek tumoronderdrukkende kenmerken bij borstkanker. In een muismodel, toen SIM2s niet tot uiting kwam in mammaire epitheliale cellen, waren er ontwikkelingsdefecten die leiden tot kankerachtige eigenschappen in de cellen. De afwijkingen waren verhoogde celproliferatie, cellulaire invasie van lokale stroma's, verlies van cellulaire polariteit en verlies van E-cadherin cellulaire adhesiemoleculen. De SIM2's onderdrukken de werking van het gen metalloprotese-3 (MMP3), waaronder celmigratie, progressie van kanker en epitheel voor mesenchymale overgangen (EMT). De SIM2's onderdrukken ook de SLUG-transcriptiefactor die op zijn beurt de EMTS onderdrukt. De EMTS-onderdrukking laat toe dat E-cadherin blijft bestaan en dat de cel geen pathologische EMTS ondergaat die geassocieerd wordt met de vorming van een tumor. SIM2 Short (SIM2's) Knockout model Wetenschappers kunnen doelbewust "knockout" maken of het gen ontwrichten. Om dit te doen, voeren ze homologe recombinatie uit en elimineren ze de voorspelde startcodon en de volgende 47 aminozuren. Dan wordt de EcoRI-beperkingsplaats in het chromosoom geïntroduceerd. | 628 | 509 |
bbcef20a6347d4a1798d3ce5b989dd0c79f8877a | wikidoc | SIX1 SIX1 Homeobox protein SIX1 (Sineoculis homeobox homolog1) is een eiwit dat in de mens door het SIX1-gen wordt gecodeerd. # Function De gewervelde SIX-genen zijn homologen van het Drosophila "sine oculis" (zo) gen, dat in de eerste plaats wordt uitgedrukt in het zich ontwikkelende visuele systeem van de vlieg. Leden van de SIX-genencoderingsproteïnen die gekenmerkt worden door een verschillend DNA-bindend homeodomain en een stroomopwaarts SIX-domein, dat zowel betrokken kan zijn bij het bepalen van de DNA-bindingsspecificiteit als bij het bemiddelen van eiwit-eiwit. Genen in de SIX-familie hebben aangetoond rol te spelen in de ontwikkeling van gewervelde en insecten, of betrokken te zijn geweest bij het behoud van de gedifferentieerde staat van weefsels. | 119 | 113 |
37f0bafcddc30bf386546a96b7f644fa3351020b | wikidoc | SIX3 SIX3 Homeobox protein SIX3 is een eiwit dat in de mens door het SIX3 gen wordt gecodeerd. # Function Het SIX homeobox 3 (SIX3) gen is van cruciaal belang voor de embryonale ontwikkeling door middel van de noodzakelijke instructies voor de vorming van de voor- en oogontwikkeling. SIX3 is een transcriptiefactor die zich bindt aan specifieke DNA-sequenties, die controleert of het gen actief is of inactief. Activity of the SIX3 gen represses Wnt1-genactiviteit die de ontwikkeling van de voor- en achterhersenen garandeert en de juiste voorste identiteit van de voorste hersenen instelt. Door Wnt1-activiteit te blokkeren, kan SIX3 een abnormale uitbreiding van het achterste deel van de hersenen naar het voorste deel van de hersenen voorkomen. Tijdens de ontwikkeling van het netvlies is bewezen dat SIX3 een belangrijke verantwoordelijkheid draagt bij de activatie van Pax6, de hoofdregulator van de oogontwikkeling. Bovendien neemt SIX3 zijn activiteit op zich in de PLE (presumtive lens ectoderm), de regio waarin de lens naar verwachting zich zal ontwikkelen. Als zijn aanwezigheid uit deze regio wordt verwijderd, verdikt de lens zich niet en constructeert hij zichzelf tot de juiste morfologische toestand. SIX3 speelt ook een strategische rol bij de activatie van SOX2. SIX3 heeft ook bewezen een rol te spelen in de repressie van geselecteerde leden van de Wnt-familie. In de ontwikkeling van het netvlies is SIX3 verantwoordelijk voor de repressie van Wnt8b. Ook in de voorbrain-ontwikkeling is SIX3 verantwoordelijk voor de onderdrukking van Wnt1 en de activatie van SHH, Sonic Hedgehog gen. In SIX3 is sprake van een ernstige hersenmisvorming, holoprosencefaly type 2 (HPE2). In HPE2 wordt het brein niet losgekoppeld in twee hemisferen tijdens de vroege embryonale ontwikkeling, wat leidt tot afwijkingen van het oog en de hersenen, die ernstige afwijkingen van het gezicht tot gevolg hebben. Er is een model ontwikkeld voor de knock-out van de mutant zebravis, waarin het voorste deel van het hoofd ontbrak door de atypische toename van de activiteit van Wnt1-cellen. Bij injectie met SIX3 konden deze embryo's met succes een normaal voorhoofd ontwikkelen. Toen SIX3 werd uitgeschakeld bij muizen, wat leidde tot een gebrek aan retinavorming als gevolg van een excessieve expressie van Wnt8b in het gebied waar het voorhoofd zich normaal ontwikkelt. Beide studies tonen het belang van SIX3-activiteit in de ontwikkeling van de hersenen en het oog. | 368 | 382 |
7f6aeef0e5e010f6eb1b5019ea03cb8f753538b0 | wikidoc | Ska2 Ska2 Spindle and kinetochore-associated protein 2 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het gen Ska2 dat in chromosoom 17 voorkomt. Ska2 is een deel van een met Ska1 en Ska3 geassocieerd complex dat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de anafase in de mitose door het reguleren van de chromosomale segregatie. Ska2 kan fungeren als een prognostische genmarker voor het identificeren van longkanker alsook als een voorgestelde biomarker voor suicidale neigingen en posttraumatische stressstoornissen. Het Ska2 gen bevat één enkel-nucleotide polymorphism (SNP) rs7208505 gelegen in de 3' UTR. Deze genetische variant met een cytosine (bestaand in het minder gebruikelijke allel) in plaats van thymine met epigenetische modificatie (zoals DNA-methylation) is samenhangend met suicidale neigingen en posttraumatische stress. SKA2-eiwit werd eerst gedocumenteerd als een product van een hypothetisch gen FAM33A-deel van een Spindle- en Kinetochore-complex (KT) dat nodig was voor een tijdige anafasestart. Ska2 werd geïdentificeerd als de partner van Ska1, vandaar de naam in 2006. Later op de derde component van het Ska-complex werd massaspectrometrische identificatie als C13Orf3 later aangeduid als Ska3. Dit complex speelt een belangrijke rol in de cel tijdens de mitotische overgang van de metafase naar de anafase. # Proteïnestructuur en subcellulaire localisatie Ska2-gen product is een 121 aminozuur lange keten en een moleculair gewicht van 14,188 Da die hoofdzakelijk 3 helices bevat. Dit eiwit plaatst zich voornamelijk in het gecondenseerde chromosoom en in de buitenste spindel en kinetochore microtubules tijdens de mitose. De Ska2-proteïnen lokaliseren zich in het verstindbare spindel en de kinetochore geassocieerde eiwitten zoals Ska1 en Ska3. De Ska2 is een onderdeel van het grotere spindel- en kinetochorecomplex, dat een subcomplex is van de buitenste kinetochore en gebonden is aan de microtubules. Dit complex is essentieel voor het correct beginnen van de anafase tijdens de mitose door te helpen in de chromosomale segregatie en hulpmiddelen in de beweging van microtubules langs een microtubule op een gedepolymeriseerde manier, omdat het een direct bestanddeel is in de kinetochore-microtubule-interface, samen met de microtubules als samenstelling. Dit verlies van het Ska-complex heeft echter geen invloed op de algemene structuur van de Kinetochore, maar de vezels vertonen een verhoogde koudegevoeligheid ten gevolge van het verlies. De cel gaat door een langdurige vertraging in een metafase-achtige toestand. De conclusie is dat de Ska2 de handhaving van de metafase- en de geluiddemping van de spindelcheckpoint regelt, wat leidt tot het ontstaan van anafase tijdens de mitose. De Ska2 interacteert ook met de g De DNA-methylering van het Ska2-gen en het Single-nucleotide polymorphism rs7208505-genotype kan een effect hebben op het suicidaal gedrag volgens het lineaire model dat in een onderzoek in het algemeen wordt voorgesteld. Het genotype rs7208505 bevat een enkel nucleotide polymorphism (SNP) dat een allel van de Cytosine-variant bevat in plaats van Thymine aanwezig in het gewone allel. Dit SNP maakt het mogelijk dat de dinucleotide repeating (CpG) elementen voorkomen die een gen- segment vormen voor de methylering. Het SKA2-gen en het PRR11-gen als paar zijn essentieel voor de ontwikkeling van longkanker: het genpaar wordt gescheiden door een intergene regio van 548 bp en heeft een klassiek head-to-head genenpaarmotief dat een prototype bidirectional promotor deelt met een gemeenschappelijk CCAT-element. Deze promotor wordt gereguleerd door NF-Y is een sequentiespecifieke transcriptiefactor en wordt al geruime tijd beschouwd als een activator van genen, omdat het specifieke eigenschappen bevat die geschikt zijn om bidirectioneel promotor met de CCAT-doos te reguleren. Deze bidirectioneel promotor is een paarexpressie van 2 genen (eiwitcodering) die betrokken zijn bij hetzelfde biochemische proces om een gesynchroniseerde tijdelijke of milieucontrole mogelijk te maken. De 2 genen Ska2 en PRR11 zijn van vitaal belang voor de versnelde groei en mobile van longkankercellen en hebben een prognostische waarde voor patiënten. Samen met Ska2 speelt PRR11 ook een belangrijke rol in de regulering van de progressie van de cellencyclus, maar van de late S-fase tot de mitose. Zo kunnen vitale rollen spelen in de ontwikkeling van de cellencyclus in verschillende stadia, Ska2 en PRR11 de proliferatie van longkanker coördineren door deregulering van de ontwikkeling van de cellencyclus. Aangezien de transcriptie van Ska2 genen de eiwitcodering mRNA Ska2 produceert, samen met 2 andere intronen miRNA301a en miRNAA454 waardoor de functie van het gen niet beperkt blijft tot de productie van een eiwit. Deze intronen nemen deel aan de tmoorigenese sinds miRNA301a reguleert PTEN, NKRF, SMAD4 en PIAS3 en miRNAA454. | 809 | 719 |
0d40080a173418084e2e0f841309f87af9cdfef8 | wikidoc | SKP2 S-fase kinase-geassocieerd eiwit 2 is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het SKP2-gen. # structuur en functie Skp2 bevat in totaal 424 residuen met het ~40 aminozuur F-box-domein dat dichter bij het N-terminaal-gebied ligt op de 94-140-positie en het C-terminaal-gebied dat een concaaf-oppervlak vormt dat bestaat uit tien leucinerijke herhalingen (LRR's). De F-box-proteïnen vormen een van de vier subeenheden van ubiquitine-eiwitligasecomplex, SCF's (SCP1-cullin-F-box), die vaak niet altijd chocolageen substraten zijn. De F-box-proteïnen zijn verdeeld in drie klassen: Fbxws die WD40-herhalingsdomeinen bevatten, Fbxls die leucinerijke herhalingen bevatten, en Fbxos die ofwel verschillende eiwit-eiwit-interactiemodules bevatten, ofwel geen herkenbare motieven. Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd behoort tot de Fbxls-klasse. Naast een F-doos bevat dit eiwit ook 10 tandem-leucinerijke herhalingen. Alternatief splitting van dit gen genereert 2 transcript-varianten die verschillende isovormen coderen. Na de tiende LRR draait de C-terminale staart van ~30 naar de eerste LRR, die een zogenaamde safety-belt vormt die zou kunnen helpen om substraten in het concave-oppervlak van de LRR's vast te leggen. Skp2 vormt een stabiel complex met de cycline A-CDK2 S-fase kinase. Het herkent en bevordert specifiek de afbraak van de gefosforiseerde cycline-afhankelijke kinaseremmer 1B (CDKN1B, ook wel p27 of KIP1), voornamelijk in S, G2-fase, en het eerste deel van de M-fase. De afbraak van p27 via Skp2 vereist het accessoire-eiwit CKS1B. Om premature afbraak van p27 te voorkomen, worden de Skp2-concentraties laag gehouden tijdens het begin en het midden van de G1-fase. De progressie door de celcyclus wordt streng gereguleerd door cycline-afhankelijke kinases (CDK's) en hun interactie met cyclines en CDK-remmers (CDI's). De relatieve hoeveelheden van deze signalen schommelen tijdens elke fase van de celcyclus als gevolg van periodieke proteolyse; het ubiquitine-proteasoom-systeem bemiddelt de afbraak van deze anti-mitotische regulerende eiwitten, waardoor hun intracellulaire concentraties worden gereguleerd.Deze en andere proteïnen worden herkend en afgebroken door het proteasoom uit de sequentiële werking van drie enzymen: E1 (ubiquitine-activerende enzym), een van de vele E2's (ubiquitine-conjugerende enzym) en een van de vele E3 ubiquitineligase. De specificiteit van ubiquitinatie wordt geleverd door de E3 ligases; deze ligases zijn fysiek in contact met de doelsubstraten. SCP2 is het substraat rekruteringsdeel van het SCFSkp2-complex, dat gericht is op de controleelementen van de cellencyclus, zoals p27 en p21. p21 en p27, die de ingang van de celcyclus controleren en de overgang naar de G1/S. Fosforisatie van Ser64 en, in mindere mate, Ser72 van Skp2 dragen bij tot de stabilisatie van Skp2 door te verhinderen dat Skp2 zich met APC/CCdh1 associeert, maar Skp2-fosforisatie op deze residuen is niet mogelijk voor de subcellulaire lokalisatie en voor Skp2-assemblage in een actieve SCF ubiquitineligase. Skp2 gedraagt zich als een oncogene in celsystemen en is een gevestigde protooncogene die een oorzakelijke rol speelt bij de pathogenese van lymfomen. Een van de meest kritische CDK-remmers die betrokken zijn bij kankerpathogenese is p27Kip1, die in de eerste plaats betrokken is bij het remmen van de complexen van cycline E-CDK2 (en in mindere mate de complexen van cycline D-CDK4). De niveaus van p27Kip1 (net als alle andere CKI's) stijgen en vallen in cellen omdat ze ofwel de celcyclus verlaten ofwel opnieuw ingaan, worden niet gemoduleerd op het transcriptionale niveau, maar door de acties van het SCFSkp2-complex in het herkennen van p27Kip1 en het taggen van cellen voor vernietiging in het proteasoomsysteem. Er is vaak sprake van een overexpressie van Skp2 bij menselijke kanker en metastasen, en aanwijzingen wijzen erop dat Skp2 zowel in in-vitro als in-vivo een proto-oncogene rol speelt. Skp2-overexpressie is waargenomen bij: lymfomen, prostaatkanker, melanoom, nasofaryngeale carcinoom, pancreaskanker en borstkanker. Bovendien is overexpressie van Skp2 correleert met een slechte prognose bij borstkanker. Zoals men zou verwachten, bevordert Skp2-overexpressie de groei en de tumorigenese in een xenograft-tumormodel. Door uitbreiding van dit gegeven beperkt Skp2-inactivatie de ontwikkeling van kanker door een massale cellulaire senescentie en/of apoptosisreactie die verrassend alleen in oncogenetische omstandigheden in vivo wordt waargenomen. Deze reactie wordt veroorzaakt op een p19Arf/p53-onafhankelijke, maar p27-afhankelijke manier. Skp2 is van groot belang als een nieuw en aantrekkelijk doelwit voor therapeutische ontwikkeling van kanker, aangezien de verstoring van het SCF-complex zal leiden tot verhoogde niveaus van p27, wat een aberrante celproliferatie zal remmen. Hoewel Skp2 een enzym is, vereist de functie van de assemblage van de andere leden van het SCF-complex. Aangezien Skp2 de snelheidsbeperkende component van het SCF-complex is, moeten effectieve inhibitoren worden geconcentreerd op de interfaces van Skp2 met de andere leden van het SCF-complex, wat veel moeilijker is dan de traditionele enzymremming. Een andere recente ontdekking was de inhibitoren van de bindingsplaats tussen Skp2 en het accessoire-eiwit Cks1 die werden ontdekt, en deze inhibitoren veroorzaken p27 cumulering op een Skp2-afhankelijke manier en stimuleren celcyclusarrest. pten-defecte kankers. Meerdere groepen hebben aangetoond dat Skp2 nodig is voor de ontwikkeling van kanker bij verschillende omstandigheden van de bevordering van de tumor, waaronder PTEN, ARF, PRB in activatie en Her2/Neu. Genetische benaderingen hebben aangetoond dat Skp2-deficiëntie de ontwikkeling van kanker bij meervoudige muismodellen remt door het opwekken van p53-onafhankelijke cellulaire senescentie en het blokkeren van Akt-gemedieerde aërobe glycolyse. Akt activatie door Skp2 is gekoppeld aan aërobe glycolyse, omdat Skp2-deficiëntie de activatie van Akt, Glut1-expressie en de opname van glucose vermindert waardoor de ontwikkeling van kanker wordt bevorderd. | 994 | 858 |
ca90ee2707d7e6cbbcf6cb219b41e2a1a530e9f3 | wikidoc | De distributie van het humane eiwit is gekloond van mensen, C. elegans, D. melanogaster, X. laevis en zee-egels. De volledige menselijke proteïne bevat 270 aminozuren (31 kDA) met een centraal gelegen RNA bindingsdomein (RBD). De 75 aminozuur-rbd is goed bewaard gebleven voor alle soorten, maar de rest van het SLBP is sterk verschillend voor de meeste organismen en niet homoloog voor enig ander eiwit in het eukaryotische genoom. Alle SLBP-proteïnen kunnen een zeer stabiel complex vormen met histone stam-loop RNA. Complexe vorming met de histone mRNA-stam-loop wordt bereikt door een nieuwe drie-helix-bundelvouw. De SLBP-proteïnen erkennen ook de tetraloopstructuur van de histonhaarspeld, de basis van de stam, en de 5'-flankende regio. De kristalstructuur van de humane SLBP in complex met het stam-loop RNA en de exonuclease Eri1 toont aan dat het Arg181-residuen van de SLBP specifiek interageert met de tweede guaninebasis in de RNA-stam. De rest van het eiwit is intrinsiek verstoord in fruit-vliegen en bij mensen. Een uniek kenmerk van de CLBP-rbD is dat het RNA-bindingsdomein in het Thr171 bevat. Via de interactie met SLIP1 interageert het bedrijf ook met de CBP80 geassocieerde proteïne CTIF om een snelle afbraak van histon mRNA's te vergemakkelijken. SLBP is een fosfoproteïne en naast T171 wordt het ook gefosforiseerd op Ser7, Ser20, Ser23, Thr60, Thr61 in zoogdiercellen. De fosforylering op Thr60 wordt gemedieerd door CK2 en Thr61 door Cyclin A/Cdk1. Dit gen codeert een eiwit dat aan de Histone 3' UTR-stamloopstructuur in replicatieafhankelijke histone mRNA's bindt. Histone mRNA's bevatten geen intronen of polyadenylatiesignalen, en worden verwerkt door een enkele endonucleolytische dissociatie event beneden de stamloop. De stamloopstructuur is essentieel voor een efficiënte verwerking van de histone pre-mRNA, maar deze structuur controleert ook het transport, de vertaling en de stabiliteit van histone mRNA's. De SLBP-expressie wordt gereguleerd tijdens de S-fase van de celcyclus, wat meer dan 10 keer groter is in het laatste deel van G1-deel. | 392 | 311 |
da4207ed7a0bd9438a0e677e49791b140ae50cd6 | wikidoc | Het is een enzym dat in grote hoeveelheden voorkomt in bronchiale, cervicale en neusslijmvlies-, speeksel- en seminale vloeistoffen. De CLPI remt de humane leukocytenelastase, humane cathepsine G, humane trypsine, neutrofielenelastase en mastcelchymase. De X-ray-kristallografie heeft aangetoond dat de CLPI twee homologe domeinen heeft van 53 en 54 aminozuren, waarvan er één antiproteaseactiviteit vertoont (C-terminal domein). Het andere domein (N-terminal domein) is niet bekend om zijn functie. In de weefsels van de longen, de baarmoederhals, de seminale vesikels en de parotisbuisjes wordt het gen voor de SLPI uitgedrukt door cellen op veel slijmvliesoppervlakken die zich bevinden in de weefsels van de longen, de cervix, de zaadcellen en de parotiskanalen. De SLPI-expressie toont aan dat de endocervix het hoogst is en het laagst in het endometrium van de postmenopausale vrouwen. Hormonale behandeling differentieel moduleert weefsel-SPI-expressie langs het voortplantingskanaal. Vele ziekten, zoals emphysema, cystische fibrose en idiopathische longfibrose, worden gekenmerkt door verhoogde niveaus van neutrofielenelastase. De CLPI is een van de belangrijkste afweer tegen de vernietiging van longweefsels en epidemiologische weefsels door neutrofielenelastase. De CLPI wordt beschouwd als de overheersende elastaseremmer in afscheidingen, terwijl de α1-antitrypsin de overheersende elastaseremmer in weefsels is. De antitrypsine-verdediging wordt overweldigd door neutrofiele elastase, er is gesuggereerd dat recombinant humaan SLPI wordt toegediend voor de behandeling van symptomen van cystische fibrose, genetisch emphyseem en astma. Daarnaast is de CLPI af en toe gecontroleerd in een poging om de concentraties ervan te coördineren met verschillende pathologische condities. De verhoogde niveaus van de SLPI in de nasale afscheidingen en bronchoalveolaire vloeistoffen kunnen wijzen op inflammatoire longaandoeningen of allergiereacties, en verhoogde niveaus van de CLPI in het plasma kunnen wijzen op pneumonie. Dit gen codeert een afscheidend middel dat de epitheelcellen beschermt tegen serineproteasen. Het wordt aangetroffen in verschillende afscheidingen, waaronder seminale plasma-, cervicale slijm- en bronchiale afscheidingen, en heeft affiniteit voor trypsine, leukocytenelastase en cathepsine G. Het remmende effect draagt bij aan de immuunreactie door het beschermen van epitheeloppervlak tegen aanvallen door endogene proteolytische enzymen; het eiwit wordt ook geacht een breedspectrum antibiotische activiteit te hebben. Deze antivirale activiteit is te wijten aan de verstoring van de anti-hiv-activiteit in gevallen die door middel van protease worden gemedieerd, zoals het inbrengen in de gastcel en de replicatie van virusgenetisch materiaal. Uit onderzoeken is gebleken dat de afname van de niveaus van de SLPI in het speeksel ook zijn anti-hiv-activiteit vermindert. Wat de SLPI zo interessant maakt, is dat het anti-hiv-eigenschappen vertoont in fysiologische omstandigheden in plaats van kunstmatige. Bovendien is aangetoond dat er een omgekeerde correlatie is tussen de niveaus van de CLPI en de hoge risico's van de Human Papillomavirus (HPV) infectie, waarbij aangetoond wordt dat hoge niveaus van de SLPI bescherming bieden tegen HPV- infectie. Bovendien is aangetoond dat de SPI de bijlage in A2/S100A10 heterotetrameer (A2t) op het oppervlak van macrofagen kan binden, een HIV-infectie met co-factor, en dat deze interactie met A2t de opname van HPV en de besmetting van epitheelcellen blokkeert. | 595 | 485 |
332b6b7b7600437072f41296273e28e45a71362a | wikidoc | De symptomen van het acetylcholinesterus zijn het gevolg van chronische stimulatie van de acetylcholinereceptoren, in organen en in de spieren die door het parasympathische zenuwsysteem zijn gehersenspoeld: - Salivatie: stimulatie van de speekselklieren: stimulatie van de lacrimale klieren - Urinatie: ontspanning van de interne urinespfincter, en samentrekking van de detrusorspieren - Defecation: ontspanning van het interne sphincter-zenuwstelsel: relaxatie van de sphinctische zenuwcellen: kalmering van de speekselklieren: stimulering van de speekselklieren - Lacrimatie: stimulering van de lacrimale klieren - Urinatie: ontspanning van de interne urinaire sphincter, en de samentrekking van de de de detrusorspieren - Defecatie van de interne sphincter Emesis: stimulering van hersenstam emeses centre Eén van de gemeenschappelijke oorzaken van de SLUD is blootstelling aan organische insecticiden, waaronder parathion, malathion en diazinon. | 185 | 123 |
8178950a35dd9ec2c9eb3ce4c10ca8993b36839d | wikidoc | SLX4 SLX4 (ook bekend als BTBD12 en FANCP) is een eiwit dat betrokken is bij de reparatie van het DNA, waarbij het een belangrijke rol speelt in de laatste stappen van de homologe rebinatie. De mutatie van het gen wordt geassocieerd met de ziekte Fanconi-anemie. De versie van de bij mensen en andere zoogdieren aanwezige SLX4 werkt als een soort steiger waarop andere eiwitten verschillende multi-eiwitcomplexen vormen. Het SLX1-SLX4 complex werkt als een Holliday connection solarase. Als zodanig sluit het complex de verbanden tussen twee homologe chromosomen die ontstaan tijdens homologe rebinatie. Hierdoor kunnen de twee geassocieerde chromosomen oplossen tot twee niet-gekoppelde dubbelstreng-DNA-moleculen. In het onderzoek naar de functie van de SLX4 zijn model-organismen prominent aanwezig geweest. Het werd in 2001 geïdentificeerd tijdens een onderzoek naar dodelijke veranderingen in gistcellen zonder een functionele kopie van het Sgs1-eiwit. Op basis daarvan werd de SlX4 ingedeeld met een aantal andere eiwitten die geproduceerd werden door de genen van de SlX (synthetische dodelijke en onbekende functie). Een voorwaardelijke knockout-muislijn, Slx4tm1a(EUCOMM)Wtsi, werd geproduceerd in het kader van het International Knockout Mouse Consortium-programma, een high-throughput mutagenesis-project voor het genereren en verspreiden van diermodellen van ziekten onder geïnteresseerde wetenschappers. Mannelijke en vrouwelijke dieren werden blootgesteld aan een standaard fenotype-screen om de effecten van verwijdering te bepalen. Er werden vierentwintig tests uitgevoerd op mutant-muizen en tien significante afwijkingen. Een levensvatbaarheid in het bloeden onderzoek bleek dat minder homozygote mutanten aanwezig waren dan voorspeld door de Mendelse ratio. Homozygote mutanten van beide geslachten waren subfruite en homozygote vrouwelijke dieren hadden een verminderd Lichaamsgewicht, lengte van het lichaam, gewicht van het hart, aantal bloedplaatjes en mager gewicht. Homozygotes van beide geslachten hadden abnormale oogmaten, nauwe oogopeningen van het oog, skeletdefecten (met inbegrip van scoliose en fusie van wervels) en lieten een toename van de instabiliteit van het DNA zien, zoals blijkt uit een micronucleustest. | 357 | 305 |
079d7fa061bf7ef265a6ca489e33f8aad17ad57b | wikidoc | SMC3 SMC3 Structurele instandhouding van chromosoomeiwit 3 (SMC-3) is een nucleair eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SMC3 gen. Een post-vertaalde gemodificeerde vorm die wordt uitgeademd is bekend als basismembraan-associated chondroitin proteoglycan (bamacan). # Function Dit gen behoort tot de SMC3 subfamilie van SMC-proteïnen. Het versleutelde eiwit komt in bepaalde celtypes voor als een intracellulair, nucleair eiwit of een afscheidseiwit. De nucleaire vorm, bekend als structurele instandhouding van chromosomen 3, is een component van het multimere cohesincomplex dat zus-chromatiden bij elkaar houdt tijdens de mitose, waardoor een goede chromosoomsegratie mogelijk is. SMC3 eiwit lijkt deel te nemen aan andere cohesinen REC8, STAG3 en SMC1ß in de zus-chromide cohesie gedurende het hele meiotische proces in menselijke oöcyten. # Model organismen In de studie van SMC3 zijn model organismen gebruikt. Een voorwaardelijke knock-out muislijn, Smc3tm1a(EUCOMM)Wtsi werd geproduceerd als onderdeel van het International Knockout Mouse Consortium programma een high-throughput mutagenesis project voor het genereren en verspreiden van diermodellen van ziektes onder geïnteresseerde wetenschappers. Mannelijke en vrouwelijke dieren onderging een gestandaardiseerd fenotype scherm om de effecten van verwijdering vast te stellen: er werden tweeentwintig tests uitgevoerd op mutantenmuizen en zes significante afwijkingen. Tijdens de zwangerschap werden geen homozygote mutant-embryo's geïdentificeerd, zodat er geen embryo's overleefden tot het spenen. De overige tests werden uitgevoerd op heterozygote mutant volwassen muizen. Vrouwtjes hadden een hogere dan normale incidentie van pre-wean dood in hun nakomelingen, en hadden ook een verminderd Lichaamsgewicht. Mannelijke heterozygoten vertoonden een verkorte, verhoogde snuit. Het syndroom van Cornelia de Lange (CdLS) is een zeldzame genetische aandoening die gepaard gaat met variabele klinische afwijkingen, waaronder dysmorphische kenmerken, ernstige groeivertraging, algemene ontwikkelingsachterstand en intellectuele handicap. SMC3 is een van de vijf genen die betrokken zijn geweest bij CdLS. In één geval rapport werd een nieuwe SMC3 genduplicatie waargenomen bij een kind dat niet gedijde, hypotonie en gezichtsdysmorphische kenmerken van CdLS. Dezelfde doublures werden ook waargenomen bij de moeder, die mildere dysmorphische aanwijzingen had. # Interacties SMC3 (gene) bleek te werken met: - KIFAP3, - MXD1, - MXI1, - REC8, en - SMC1A. | 366 | 340 |
f4cf4c6ad330ec78d74d0ffa6b555666983606ca | wikidoc | SMC5 SMC5 Structurele instandhouding van de chromosomen proteïne 5 is een eiwit dat is gecodeerd door het SMC5-gen in de mens. Het is betrokken bij de alternatieve verlenging van het kankermechanisme van telomeren. # De rol in rebination en meiose Smc5 en Smc6 proteïnen vormen een heterodomere ringachtige structuur en samen met andere niet-SMC-elementen vormen het SMC5/6 complex. In de worm Caenorhabditis elegans interageert dit complex met de HIM-6(BLM) helicata ter bevordering van de meiotische recombination tussenprocessing en chromosoomrijping. Het SMC5/6 complex in de muisocellen is essentieel voor de vorming van segregatie competente bivalenten tijdens de meiose. Bij mensen is een chromosoombreuksyndroom gekenmerkt door ernstige longziekte in de vroege kindertijd geassocieerd met een mutatie in een component van het SMC5/6 complex. | 131 | 121 |
6165a454e153b0990875160308e483878f6299dc | wikidoc | SMC6 SMC6 Structurele instandhouding van chromosoomeiwit 6 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SMC6-gen. Het is betrokken bij de alternatieve verlenging van het kankermechanisme van telomeren. Smc6 en Smc5 proteïnen vormen een heterodimere ringachtige structuur en samen met andere niet-SMC-elementen vormen ze het SMC5/6 complex. In de worm Caenorhabditis elegeert dit complex een wisselwerking met de HIM-6(BLM) helicase om de meiotische rebinatie tussenbewerking en chromosoomrijping te bevorderen. Het SMC5/6 complex in de muizen-oöcyten is essentieel voor de vorming van segregatie competente bivalente bivalenten tijdens de meiose. In de gist Saccharomyces cerevisiae is SMC6 noodzakelijk voor de resistentie tegen schade aan het DNA en voor schade-geïnduceerde interchromosomale en zus chromatide-recombinatie. Bij mensen wordt een chromosoombreuksyndroom gekenmerkt door ernstige longziekte in het begin van de kindertijd, geassocieerd met een mutatie in een component van het SMC5/6 complex. | 157 | 140 |
fb33cddd8d5882323f72a9b8ec8e00b037a8f046 | wikidoc | SMG1 SMG1 Serine/threonine-eiwitkinase SMG1 is een enzym dat bij de mens wordt gecodeerd door het SMG1-gen. SMG1 behoort tot de familie van de fosfatidylinositol 3-kinase-related kinase-eiwit. # Functional Dit gen codeert een eiwit dat als onderdeel van het mRNA-bewakingscomplex betrokken is bij het nonsense-mortem (NMD) -bevalling. Het eiwit heeft kinaseactiviteit en wordt geacht te functioneren in NMD door de regulator van de nonsense-transcripts 1-eiwit te verbroederen. Er zijn alternatieve, gepliceerde transcriptvarianten beschreven, maar hun full-length naturen is niet vastgesteld. | 89 | 79 |
b912b2c3311f6bdc1376e321b2019f7b6f69fd6e | wikidoc | SMG6 SMG6 Telomerase-bindend eiwit EST1A is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het SMG6-gen op chromosoom 17. Het wordt alom in veel weefsels en celtypes uitgedrukt. De C-terminus van het EST1A-eiwit bevat een PilT N-terminus (PIN) domein. Deze structuur voor dit domein is bepaald door X-ray kristallografie. SMG6 functies voor het binden van single-stranded DNA in telomere handhaving en single-stranded RNA in nonsense-mediated mRNA verval (NMD). Het SMG6 gen bevat ook een van de 27 SNPs geassocieerd met een verhoogd risico op kransslagaderziekte. SMG6 is een van de drie humane homologen voor Est1p, aangetroffen in Saccharomyces cerevisiae. Het bevat een PIN-domein, dat kenmerkend is voor eiwitten met ribonuclease-activiteit. Het PIN-domein vormt een alpha/beta-fold-structuur die vergelijkbaar is met die in 5'nucleases. Binnen het PIN-domein is een canonische triade van zure residuen die werkt om enkel-gestrand RNA te verankeren. SMG6 deelt ook een fosforbindingsdomein dat lijkt op het ene in 1433 proteïnen met zijn andere twee homologen, SMG5 en SMG7. Dit 143 3-achtige domein en een C-terminaal helicale haarspelddomein met zeven α-helices die staan haaks staan op het 143 3 3-achtige domein, samen een monomeren-tetratricopeptide-gebied (TPR). Verschillen in de oriëntatie en de specifieke residuen in de TPR tussen SMG6 en de homologen kunnen verklaren waarom SMG6 geen complex met SMG5 en SMG7 vormen wanneer het door UP1 wordt gerekruteerd. SMG6 bindt enkelgestrand telomeer-DNA en werkt samen met telomerase reverse transcriptase om telomeren te verlengen. Overexpressie van SMG6 veroorzaakt anafasebruggen als gevolg van chromosoom-endfusies en werkt dus samen met telomerase reverse transcriptase om telomeren te verlengen. SMG6 functioneert ook als een endonuclease in het NMD-pathway. De katalytische activiteit van SMG6 bevindt zich in het PIN-domein, dat nodig is voor de degradatie van premature vertaalterminatiecodons (PTC) die mRNA's bevatten in menselijke cellen. SMG6 laat mRNA in de buurt van de premature translocatie-termination codons en vereist UPF1- en SMG1 om de concentratie van reporter mRNA te verlagen. Bij de mens werden geselecteerde genomica op basis van 150 SNP's geïdentificeerd in een genoom-brede associatiestudie (GWAS) over kransslagaderziekten. Zo werd de associatie tussen recent roken en de CpG-locaties in en in de buurt van deze kransslagaderziekte-gerelateerde genen onderzocht bij 724 blanke personen uit de studie in Rotterdam. De geïdentificeerde methyleringsplaatsen werden gevonden in SMG6 samen met andere genen, en een aantal van deze plaatsen vertoonde een lagere methylering bij personen die op dit moment roken in vergelijking met nooit roken. | 512 | 396 |
ebf517ac471a73b18e1bfa1f33582412352ada9f | wikidoc | SMN1 SMN1 Survival of motor neuron 1 (SMN1), ook bekend als component van gems 1 of van Gemin1 is een gen dat het SMN-eiwit in de mens codeert. # Gene SMN1 is het telomerische exemplaar van het gen dat het SMN-eiwit codeert; de centromeric copy wordt genoemd: smN2; smN1 en smN2 maken deel uit van een 500 kb omgekeerde doublure op chromosoom 5q13. Deze dubbele regio bevat ten minste vier genen en repetitieve elementen waardoor het gevoelig is voor herschikkingen en verwijderingen. De recompatibiliteit en complexiteit van de reeks hebben ook problemen veroorzaakt bij het bepalen van de organisatie van dit genoomgebied. SMN1 en smN2 zijn vrijwel identiek en coderen hetzelfde eiwit. Het kritische sequentieverschil tussen de twee is een enkele nucleotide in exon 7, waarvan men denkt dat het een exon splice versterker is. Veranderingen in smN1 worden geassocieerd met spinale spieratrofie, veranderingen in alleen smN2 leiden niet tot ziekte, hoewel veranderingen in zowel smN1 als smN2 leiden tot de embryonale dood. | 179 | 163 |
bb43e3413b974519316fd86509a9718592b4a44a | wikidoc | SMN2 SMN2 Survival of motor neuron 2 (SMN2) is een gen dat het SMN-eiwit (volledige en afgeknotte) in de mens codeert. De genen van het SMN2 maken deel uit van een 500 kb omgekeerde doublure op chromosoom 5q13. Dit gedupliceerde gebied bevat ten minste vier genen en repetitieve elementen die het gevoelig maken voor herschikkingen en verwijderingen. De recondominantie en complexiteit van de reeks hebben ook problemen veroorzaakt bij het bepalen van de organisatie van dit genoomgebied. De telomerische kopieën (SMN1) en centromerische kopieën (SMN2) van dit gen zijn vrijwel identiek en coderen hetzelfde eiwit. Het kritische sequentieverschil tussen de twee genen is een enkel nucleotide in exon splice versterker, waarvan men denkt dat het een exon splice versterker is. De nucleotide vervangende stof in smN2 resulteert in ongeveer 80-90% van de transcripten die een getrinuleerde, instabiele proteïne van geen biologische functie zijn (sp. Merk op dat de negen exonen van zowel de telomerische als de centromerische kopieën historisch worden aangeduid als exon 1, 2a, 2b en 3-8. Men denkt dat de genenomzettingen de twee genen kunnen omvatten, wat leidt tot verschillende kopieën van elk gen. # De klinische betekenis Terwijl de mutaties in het telomerische exemplaar geassocieerd worden met de spinale spieratrofie, leiden de mutaties in dit gen, de centromerische kopie, niet tot ziekte. | 227 | 215 |
60a69251b4f59a839d8dd640be6245aa898b2358 | wikidoc | SNF8 SNF8 Vacuolar-sorteringseiwit SNF8 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SNF8-gen. In de studie van de functie SNF8 is gebruik gemaakt van modelorganisatoren. Een voorwaardelijke knockout-muislijn, Snf8tm1a(EUCOMM)Wtsi, werd geproduceerd in het kader van het International Knockout Mouse Consortiumprogramma een high-throughput mutagenesis project voor het genereren en verspreiden van diermodellen aan geïnteresseerde wetenschappers. Mannelijke en vrouwelijke dieren onderging een gestandaardiseerde fenotypeerd scherm om de effecten van verwijdering vast te stellen. Er werden vijfentwintig tests uitgevoerd op mutantmuizen en twee significante afwijkingen. Er werden geen homozygote mutant-embryo's waargenomen tijdens de zwangerschap, en daarom overleefden ze niet totdat spen. De overige tests werden uitgevoerd op heterozygote mutant volwassen muizen; er werden geen significante afwijkingen waargenomen bij deze dieren. | 125 | 121 |
7ce66b66f6598b8bbeec05d24087e539e5eedad4 | wikidoc | SNX5 SNX5 Sorteren op nexin 5 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het gen SNX5. Dit gen codeert een lid van de sorteernexin familie. Leden van deze familie bevatten een fox (PX) domein, dat een fosfonositide binding domein, en zijn betrokken bij intracellulaire handel. Dit eiwit is een bestanddeel van het zoogdier retromeer complex, dat lading retrieval van endosomes naar het trans-Golgi netwerk vergemakkelijkt. Het is ook aangetoond te binden aan de Fanconi-anemie, complementatiegroep A-eiwit. Dit gen resulteert in twee transcriptvarianten die hetzelfde eiwit coderen. In de studie van de SNX5-functie is gebruik gemaakt van modelorganismen. Een voorwaardelijke knock-out-muislijn, Snx5tm1a(KOMP)Wtsi, een project van het International Knockout Mouse Consortium, werd ontwikkeld voor de productie en distributie van diermodellen aan geïnteresseerde wetenschappers in het Wellcome Trust Sanger-instituut. Mannelijke en vrouwelijke dieren hebben een gestandaardiseerd fenotypeerd scherm ondergaan om de effecten van verwijdering te bepalen. | 183 | 146 |
6fc528794e1b966535a55e218837e73028a7b689 | wikidoc | SNX9 Sortering nexin-9 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het gen SNX9. Dit gen codeert een lid van de sorteernexinfamilie. De leden van deze familie bevatten een phox (PX) domein, dat een fosfonositide binding domein is, en zijn betrokken bij intracellulaire handel. Dit eiwit bevat geen spoelgebied, zoals sommige familieleden, maar bevat een SH3 domein in de buurt van de N-terminus. Dit eiwit interacteert met de cytoplasmische domeinen van de precursor, maar niet de verwerkte vormen van een disintegrine en metalloprotease domein 9 en 15. Dit eiwit bindt het beta-adappendage domein van adaptor proteïne 2 en kan functioneren om adaptor proteïne 2 in de rol van het plasmamembraan te ondersteunen. | 143 | 114 |
359689c08e29acb1a17d962e954b1334364baf34 | wikidoc | SOAP SOAP (zie hieronder voor naam en herkomst) is een protocol voor het uitwisselen van XML-berichten via computernetwerken, doorgaans met HTTP/HTTPS. SOAP vormt de basislaag van de web services protocol stack die een fundamenteel messaging kader biedt waarop abstracte lagen gebouwd kunnen worden. Als voorbeeld van een leek van hoe de procedures van SOAP gebruikt kunnen worden, zou een correct geformatteerde oproep naar een website kunnen worden gestuurd - bijvoorbeeld een database van huisprijzen - met de gegevensbereiken die nodig zijn voor een zoekopdracht. De site kan dan een geformatteerd XML-document met alle benodigde resultaten en bijbehorende gegevens (prijzen, locatie, kenmerken, etc.) terugsturen naar een site van derden. Er zijn verschillende soorten messaging-patronen in SOAP, maar veruit het meest voorkomende is het remote Procedure Call (RPC) -patroon, waarin de ene netwerknode (de client) een verzoekboodschap stuurt naar een andere knooppunt (de server) en de server onmiddellijk een reactieboodschap stuurt naar de cliënt. SOAP is de opvolger van XML-RPC, al leent het zijn transport- en interactieneutraliteit en de envelop/header/body van elders, waarschijnlijk van WDDX. # History SOAP stond ooit voor "Simple Object Access Protocol" maar dit acroniem werd geschrapt met versie 1.2 van de norm, omdat het misleidend werd geacht. SOAP werd oorspronkelijk ontworpen door Dave Winer, Don Box, Bob Atkinson en Mohsen Al-Ghosein in 1998, met steun van Microsoft (waar Atkinson en Al-Ghosein destijds gewerkt hebben), als een protocol voor toegang tot objecten. De SOAP-specificaties worden momenteel gehandhaafd door de XML Protocol Working Group van het World Wide Web Consortium. # Transportmethodes SOAP maakt gebruik van een protocol voor het transport van een Internet applicatielaag als transportprotocol. Critici hebben aangevoerd dat dit misbruik van dergelijke protocollen is, omdat het niet hun doel is en dus niet een rol vervullen. Backers van SOAP hebben analogieën getrokken voor succesvolle gebruik van protocollen op verschillende niveaus voor het tunnelen van andere protocollen. Zowel de SMTP als de HTTP zijn geldige toepassingslaag protocollen die gebruikt worden als Transport voor SOAP, maar HTTP heeft een bredere acceptatie gekregen omdat het goed werkt met de Internet-infrastructuur van vandaag de dag; met name HTTP werkt goed met netwerk firewalls. SOAP kan ook gebruikt worden via HTTPS (hetzelfde protocol als HTTP op het niveau van de toepassing, maar maakt gebruik van een versleuteld transportprotocol eronder) in zowel eenvoudige als wederzijdse authenticatie; dit is de aanbevolen WS-I methode om de veiligheid van webdiensten te bieden zoals vermeld in het WS-I Basic Profile 1.1. Dit is een groot voordeel ten opzichte van andere verspreide protocollen zoals GIOP/IIOP of DCOM die gewoonlijk gefilterd worden door firewalls. XML werd gekozen als het standaard berichtformaat vanwege het wijdverbreide gebruik door grote bedrijven en de open source development-inspanningen. Bovendien maakt een grote verscheidenheid aan vrij beschikbare hulpmiddelen de overgang naar een SOAP-based implementation aanzienlijk eenvoudiger. De enigszins langdurige syntaxis van XML kan zowel een voordeel als een nadeel zijn. Hoewel het de leesbaarheid van de mens bevordert, kan het de verwerkingssnelheid vertragen en omslachtig zijn. Bijvoorbeeld CORBA, GIOP, ICE en DCOM gebruiken veel kortere, dubbele berichtsformaten. Aan de andere kant zijn hardware-apparaten beschikbaar om de verwerking van XML-berichten te versnellen.. Binaire XML wordt ook onderzocht als een middel om de doorvoervereisten van XML te stroomlijnen. Technische critique Tal van commentatoren en specialisten hebben de technische voordelen en nadelen van SOAP besproken ten opzichte van alternatieve technologieën, en ten opzichte van de context van het beoogde gebruik ervan. # Voordelen - Het gebruik van SOAP ten opzichte van HTTP maakt een eenvoudigere communicatie mogelijk door middel van proxies en firewalls dan de vorige technologie voor uitvoering op afstand. SOAP is veelzijdig genoeg voor het gebruik van verschillende transportprotocollen. De standaard stapels maken gebruik van HTTP als transportprotocol, maar andere protocollen zijn ook bruikbaar (e. SMTP, RSS). - SOAP is onafhankelijk. Om de prestaties te verbeteren voor het speciale geval van XML met embedded binary objects, werd er een systeem ingevoerd voor het optimaliseren van de overdracht van berichten. Om de prestaties van XML in het algemeen te verbeteren, zijn er nieuwe, niet-digitale XML-verwerkingsmodellen, zoals CTD-XML. Bij het gebruik van HTTP als transportprotocol en niet via WS-Adressing of een ESB, zijn de rollen van de interagerende partijen vastgelegd. Slechts één partij (de cliënt) kan gebruik maken van de diensten van de andere partij. Ontwikkelaars moeten gebruik maken van polling in plaats van aanmelding in deze gebruikelijke gevallen. De meeste toepassingen van HTTP als transportprotocol worden gedaan in onwetendheid over de manier waarop de operatie zou worden gemodelleerd in HTTP. Dit is bij wijze van model (naar analogie met hoe verschillende protocollen op elkaar zitten in de IP stack) maar de analogie is niet correct (omdat de protocollen voor de toepassing van de toepassing als transportprotocols niet echt transportprotocols zijn). Hierdoor is er geen manier om te weten of de gebruikte methode geschikt is voor de operatie. Dit maakt een goede analyse van de operatie op het niveau van het toepassingsprotocol problematischer met resultaten die sub-optimaal zijn (als de op de postest gebaseerde binding wordt gebruikt voor een toepassing die in HTTP natuurlijker zou zijn gemodelleerd als een GET-operatie). | 1,061 | 844 |
5d53c8fc65c6e3cdddab238ea85e2862aa7b5929 | wikidoc | SOD1 is een 32 kDa-homodimeer dat een β-vat vormt en een intramoleculaire disulfidebinding en een bionuclear Cu/Zn-plaats in elke subeenheid bevat. Deze Cu/Zn-plaats bevat het koper en het zinkion en is verantwoordelijk voor het katalyseren van de disproporatie van superoxide tot waterstofperoxide en dioxide. Het rijpingsproces van dit eiwit is complex en niet volledig begrepen, met inbegrip van de selectieve binding van koper en zinkionen, de vorming van de intra-subunit disulfidebinding tussen Cys-57 en Cys-146, en de dimerisering van de twee subeenheden. De koperkapperon voor Sod1 (CCS) vergemakkelijkt het inbrengen van koper en disulfideoxide. Hoewel SOD1 in het cytosol is gesynthetiseerd en daar kan rijpen, is de fractie van Exfered, en nog steeds onvolgroeid, SOD1 gericht op de monochroniden in de intertermembrane ruimte. Dit blijkt in-vitro, omdat het verlies van metaalionen leidt tot een toename van de SOD1-aggregatie, en in ziektemodellen, waar een lage metaalvorming wordt waargenomen voor onoplosbaar SOD1. Bovendien kunnen de aan het oppervlak blootgestelde gereduceerde cysten deelnemen aan de disulfide-crosslinking en dus aan de samenvoeging. SOD1 SOD1 superoxide dismutase, ook bekend als superoxide dismutase 1 of SOD1, is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het SOD1-gen, dat zich bevindt op chromosoom 21. SOD1 is een van de drie superoxide dismutases van de mens. Het is betrokken bij apoptose en amyotrofe laterale sclerose. # structuur # functie SOD1 bindt koper en zinkionen en is een van de drie superoxide dismutases die verantwoordelijk zijn voor de vernietiging van vrije superoxide radicalen in het lichaam. Het encodeerde isozyme is een oplosbaar cytoplastisch en mitochondrial intertermambrane ruimteeiwit, dat werkt als een homodimeer om natuurlijke, maar schadelijke superoxide radicalen om te zetten op moleculaire zuurstof en waterstofperoxide. Vooral SOD1 is van cruciaal belang voor reactieve zuurstofsoorten (COS) die vrijkomen bij oxidatieve stress door ischemia-reperfusiewonden, met name in het myocard als onderdeel van een hartinfarct (ook bekend als ischemic heart disease). Ischemische hartziekte, die het gevolg is van een occlusie van een van de belangrijkste kransslagaders, is momenteel nog steeds de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en sterfte in de westerse samenleving. Tijdens de ischemia reperfusie, draagt de afgifte van OS aanzienlijk bij aan de celschade en de dood via een direct effect op de cel en via apoptotische signalen. SOD1 is bekend dat het de schadelijke effecten van OS kan beperken. SOD1 is daarom belangrijk voor de cardioprotectieve effecten ervan. Ischemia kan een belangrijke rol spelen in de signaaltransductie van ischemische conditioneringen die leiden tot vermindering van de celschade, en heeft zelfs kunnen constateren dat SOD1 bij deze introductie van OS een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de apoptotische signaalvorming en de celdood. De exacte mechanismen voor de lokalisatie van SOD1 blijven onbekend, maar de samenvoeging ervan met de OMM wordt toegeschreven aan de associatie met BCL-2. Wildtype SOD1 vertoont antiapoptotische eigenschappen in neurale culturen, terwijl mutant SOD1 is waargenomen om apoptose in spinale corpus mitochondria te bevorderen, maar niet in levermitochondria, hoewel het in beide gevallen gelijk wordt uitgedrukt. Twee modellen suggereren dat SOD1 apoptose remt door interactie met BCL-2 proteïnen of de mitochondria zelf. In één onderzoek werd melding gemaakt van verwijderingen in het gen in twee familiaire gevallen van keratoconus. Muizen zonder SOD1 hebben een verhoogd leeftijdsgebonden verlies aan spiermassa (sarcopenia), vroegtijdige ontwikkeling van cataract, macula degeneratie, thymische invoulation, hepatocellulair carcinoom en kortere levensduur. Onderzoek wijst uit dat verhoogde SOD1-concentraties een biomarker kunnen zijn voor chronische toxiciteit van zware metalen bij vrouwen met langdurige tandheelkundige amalgaamvullingen. ## Amyotrofische laterale sclerose (de ziekte van Lou Gehrig) Mutaties (meer dan 150 geïdentificeerd tot op heden) in dit gen zijn gekoppeld aan familiaire amyotrofische laterale sclerose. De meest voorkomende besmetting is A4V (in de VS) en H46R (Japan). In IJsland is alleen SOD1-G93S aangetroffen. Het meest bestudeerde ALS-muismodel is G93A. Er zijn zeldzame transcriptvarianten gemeld voor dit gen. Vrijwel alle bekende ALS-veroorzakende SOD1-mutaties handelen op dominante wijze; een enkele mutant van het SOD1-gen is voldoende om de ziekte te veroorzaken. Het exacte moleculaire mechanisme (of mechanismen) waardoor SOD1-mutaties ziekte veroorzaken is onbekend. Het lijkt erop dat het een soort van giftig voordeel is voor de werking, omdat veel met de ziekte geassocieerde SOD1-mutanten (met inbegrip van G93A en A4V) de enzymatische activiteit behouden en Sod1-knockoutmuizen geen ALS ontwikkelen (hoewel ze een sterke leeftijdafhankelijke distal motorische neuropathie vertonen). Het DNA-oxiderende product 8-OHdG is een gevestigde marker van oxidatieve schade aan het DNA. 8-OHdG accumuleert zich in de mitochondria van de motorische spinale neuronen van personen met ALS. Bij transgene ALS-muizen die een gen van mutant SOD1 bevatten, accumuleert 8-OHdG zich ook in mitochondrial DNA van de motorische spinale neuronen. Deze bevindingen wijzen erop dat oxidatieve schade aan het mitochondrial DNA van motorische neuronen door gewijzigde SOD1 een belangrijke factor kan zijn in de etiologie van de ALS. A4V (alanine at codon 4 changed to valine) is de meest voorkomende ALS-veroorzakende mutatie in de Amerikaanse populatie, met ongeveer 50% van de SOD1-ALS-patiënten die de A4V-mutatie dragen. Ongeveer 10 procent van alle gevallen van de Amerikaanse familiaire ALS worden veroorzaakt door heterozygote A4V-mutaties in SOD1. De besmetting wordt zelden als ooit buiten Amerika aangetroffen. Onlangs werd geschat dat de A4V-mutatie 540 generaties (~12.000 jaar) geleden heeft plaatsgevonden. Het haplotype rondom de mutatie suggereert dat de A4V-mutatie is ontstaan in de Aziatische voorouders van Native Americans, die via de Beringstraat de Amerika's bereikten. De A4V-mutant behoort tot de WT-achtige mutanten. De patiënten met A4V-mutaties vertonen een variabele leeftijd, maar een uniforme zeer snelle ziekteloop, met een gemiddelde overleving na het begin van 1,4 jaar (versus 3,5 jaar met andere dominante SOD1-mutaties, en in sommige gevallen zoals H46R, aanzienlijk langer). Deze overleving is aanzienlijk korter dan non-mutant SOD1-linkedALS. G93A (G93A is een pseudo-WT-mutatie die de activiteit van het enzym intact laat. Vanwege de beschikbaarheid van de G93A-muis in het laboratorium van Jackson is er in dit model veel onderzoek gedaan naar mogelijke drugsdoelen en toxiciteitsmechanismen. Tenminste één particulier onderzoeksinstituut (ALS Therapy Development Institute) voert uitsluitend grootschalige geneesmiddelenschermen uit in dit model. Of de bevindingen specifiek zijn voor G93A of van toepassing zijn op alle ALS veroorzakende SOD1-mutaties is op dit moment onbekend. Er is aangevoerd dat bepaalde pathologische kenmerken van de G93A-muis te wijten zijn aan overexpressie-artefacten, met name die welke betrekking hebben op de mitochondriale vacuolatie (de G93A-muis die gewoonlijk wordt gebruikt vanuit Jackson Lab, heeft meer dan 20 kopieën van het gen van het menselijk SOD1-gen). Andere studies hebben aangetoond dat de pathogenese van de G93A- en H46R-modellen duidelijk verschillend is; sommige geneesmiddelen en genetische interventies die in het ene model zeer nuttig zijn, hebben ofwel het tegenovergestelde ofwel geen effect in het andere model. H46R (histidine in codon 46 veranderd in arginine) is de meest voorkomende ALS-veroorzakende mutatie in de Japanse populatie, met ongeveer 40% van de Japanse SOD1-ALS-patiënten die deze mutatie dragen. H46R veroorzaakt een diepgaand verlies van koperbinding in de actieve plaats van SOD1 en als zodanig is H46R enzymatisch inactief. De ziekteloop van deze mutatie is extreem lang, waarbij de typische tijd van het begin tot de dood meer dan 15 jaar is. Muismodellen met deze mutatie vertonen geen de klassieke mitochondriale vacuolatiepathologie gezien in G93A en G37RALS-muizen en in tegenstelling tot G93A-muizen, de fecieniteit van het belangrijkste antioxiderende enzym SOD2 van de mitochondrial heeft geen effect op hun ziekte. De oxidatieve stress lijkt te zijn te wijten aan de triplicatie en de verhoogde expressie van het SOD1-gen in chromosoom 21. Een verhoogde expressie van SOD1 kan leiden tot een verhoogde productie van waterstofperoxide, wat kan leiden tot verhoogde cellulaire letsels. De niveaus van 8-OHdG in het DNA van personen met DS, gemeten in speeksel, bleken significant hoger te zijn dan in de controlegroepen. 8-OHdG-concentraties werden ook verhoogd in de leukocyten van personen met DS vergeleken met controles. Deze bevindingen wijzen erop dat oxidatieve DNA-schade kan leiden tot een aantal van de klinische kenmerken van DS. | 1,516 | 1,299 |
3d9cc6ee6c1e0f6edaeed92f4862d3f586545407 | wikidoc | Het SOD2-gen bevat vijf exonen onderbroken door vier intronen, een niet-karakteristiek 5'-proximaalpromotor die beschikt over een GC-rijk gebied in plaats van de TATA of de CAT, en een versterker in de tweede intron.De proximale promotor regio bevat meerdere bindingsplaatsen voor transcriptiefactoren, waaronder specifieke 1 (Sp1), activatoreiwit 2 (AP-2), en vroegtijdige groeireactie 1 (Egr-1). Dit gen is een mitochondrial lid van de ijzer- en Mangaan superoxide dismutase familie. Het codeert een mitochondrial matrixeiwit dat een homotetrameer vormt en bindt een mangaanion per subeenheid. De mangaanplaats vormt een trigonal bipiramidale geometrie met vier ligands uit het eiwit en een vijfde solventligand. Dit solventligand is een hydroxide waarvan wordt aangenomen dat het een elektronacceptor van het enzym is. Tyr34 speelt een belangrijke rol in het waterstofbindingsnetwerk, omdat de nitrificatie van dit restant het katalysatorvermogen van het eiwit remt. Dit eiwit beschikt ook over een N-terminale mitochondriale leider die zich richt op de mitochondriale matrix, waarbij de mitochondriale reactieve zuurstofsoorten van de ademhalingsketen worden omgezet in H2. Alternate transcriptional splice varianten, die verschillende isovormen coderen, zijn gekenmerkt. SOD2 SOD2 superoxide dismutase 2, mitochondrial (SOD2), ook bekend als mangaan-afhankelijke superoxide dismutase (MnSOD), is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het SOD2-gen op chromosoom 6. Een verwante pseudogene is geïdentificeerd op chromosoom 1. Alternatieve vermenging van dit gen resulteert in meervoudige transcriptvarianten. Dit gen is een lid van de familie van ijzer/mangaan superoxide dismutase. Het codeert een mitochondriaal eiwit dat een homotetrameer vormt en bindt een mangaanion per subeenheid. Dit eiwit bindt aan de superoxide-bijproducten van oxidatieve fosforylering en zet ze om tot waterstofperoxide en diatomische zuurstof. Het SOD2-enzym is een belangrijk bestanddeel van de apoptotische signaal- en oxidatieve stress, met name als onderdeel van de mitochondriale doodsweg en de apoptose van de hartmyocyte. Geprogrammeerde celdood is een afzonderlijke genetische en biochemische route die essentieel is voor de metazoën. Een intacte doodsweg is vereist voor een succesvolle embryonale ontwikkeling en het behoud van de normale weefselhomeostase. Apotoptose is nauw verweven met andere essentiële celbanen. De identificatie van kritieke controlepunten in de celdoodroute heeft fundamentele inzichten opgeleverd voor de basisbiologie, evenals rationele doelwitten voor nieuwe therapeutische behandelingen, een normale embryologische processen, of tijdens celwonden (zoals ischemia-reperfusiewonden tijdens hartinslagen en hersenbloedingen) of tijdens ontwikkelingen en processen in kanker, een apoptotische cel ondergaat structurele veranderingen, waaronder celkrimp, krimping van het plasmamembraan, nucleaire condensatie en fragmentatie van het DNA. In latere stadia van apoptose wordt de gehele cel gefragmenteerd, waardoor een aantal in het bloed gebonden apoptotische organen ontstaat die nucleaire en of cytoplasmische elementen bevatten. Het ultrastructurele voorkomen van necrose is vrij verschillend, de belangrijkste kenmerken zijn de opzwellende, de afbraak van het plasma membraan en cellulaire desintegratie. Adoptose treedt op in vele fysiologische en pathologische processen. Het speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van embryonale cellen, zoals geprogrammeerde celdood, en begeleidt een verscheidenheid van normale involutionaire processen waarin het dient als een mechanisme om "ongewenste" cellen te verwijderen. Vooral SOD2 is van cruciaal belang voor reactieve zuurstofsoorten (COS) die vrijkomen bij oxidatieve stress door ischemia-reperfusiewonden, met name in het myocard als onderdeel van een hartinfarct (ook bekend als ischemic heart disease). Ischemische hartziekte, die het gevolg is van een occlusie van een van de belangrijkste kransslagaders, is momenteel nog steeds de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en sterfte in de westerse samenleving. Tijdens de ischemia reperfusie, draagt de afgifte van OS aanzienlijk bij aan de celschade en de dood via een direct effect op de cel en via apoptotische signalen. SOD2 is bekend dat het de schadelijke effecten van OS kan beperken. SOD2 is daarom belangrijk voor de cardioprotectieve effecten ervan. Ischemia kan een belangrijke rol spelen in de signaaltransductie van ischemische conditioneringen die leiden tot vermindering van de celschade, en heeft zelfs kunnen constateren dat SOD2 bij deze introductie van OS een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de apoptotische signaalvorming en de celdood. Als lid van de ijzer/mangaan superoxide dismutase-familie, transformeert dit eiwit giftige superoxide, een bijproduct van de mitochondriale elektronentransportketen, in waterstofperoxide en diatome zuurstof. Deze functie maakt het mogelijk om de mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (COS) te ontruimen en als gevolg daarvan bescherming te bieden tegen celdood. Hierdoor speelt dit eiwit een antiapoptotische rol tegen oxidatieve stress, ioniserende straling en inflammatoire cytokinen. SOD2 is een belangrijke rol in het oxidatieve stressmanagement en maakt van SOD2 een essentieel bestanddeel van de mitochondria, waardoor SOD2 op dezelfde manier als SOD1 en SOD3 sterk wordt behouden in gewervelde dieren en in ongewervelden (organismen die geen wervelkolom bezitten). In de studie waren meerdere maatregelen van de functies een progressieve achteruitgang op een parallelle, stochastische wijze in Drosophilla Sod2-mutanten. In SOD2-mutanten was er een cascade van verslechtering binnen de organen. Deze verslechtering was niet lineair in die zin dat het ene orgaansysteem zou falen, integendeel, de verslechtering was parallel, wat zou betekenen dat verschillende systemen op elk moment zouden worden aangetast. De opbouw van OS's in de vliegen speelde een belangrijke rol in het beïnvloeden van het orgaansysteem s van de vliegen op een zodanige wijze dat, hoewel niet alle waargenomen vliegen permanent schade hebben geleden, de schade die werd waargenomen bij volwassen fruitvliegen. Het effect van SOD2 op dit weefsel leidt niet alleen tot verlies van de cellulaire functie in de meeste gevallen, maar ook tot een aanzienlijk verlies in de lange levensduur. Hoewel de rol van SOD2 in het oxidatieve stressmanagement is aanvaard voor zowel gewervelde als ongewervelde dieren, is de noodzaak van dit onderzoek in twijfel getrokken door een onderzoek dat werd uitgevoerd op Caenorhabditis elegans (C. elegans). De correlatie tussen het gebrek aan/de defecte SOD2 en het verlies van langlevendheid en functie is algemeen bekend, hoewel men ontdekte dat de verwijdering van sommige van de vijf leden van de SOD-familie, waaronder SOD2, leidde tot een toename van de levensverwachting in mutant C. elegans ten opzichte van het wilde type. Door de cytoprotectieve effecten van SOD2 is de overexpressie van SOD2 in verband gebracht met een verhoogde invasiviteit van de tumormetastase. De rol van dit gen in de controle van de OS-spiegel is ook in de veroudering, de kanker en de neurodegeneratieve ziekte. De veranderingen in dit gen zijn in verband gebracht met idiopathischecardiomyopathie (IDC), sporadische motorische neuroneziekte en kanker. Een veelvoorkomende polymorphisme geassocieerd met een grotere gevoeligheid voor verschillende pathologieën wordt aangetroffen in de mitochondriale leider targeting sequentie (Val9Ala). Muizen zonder Sod2 sterven kort na de geboorte, wat aangeeft dat niet-gecontroleerde superoxideniveaus onverenigbaar zijn met het leven van zoogdieren. Muizen met 50% tekort in Sod2 hebben echter een normale levensduur en minimale fenotypische afwijkingen, maar hebben wel een verhoogde DNA-schade en verhoogde incidentie van kanker. In Drosophila melanogaster, over-expressie van Sod2 is aangetoond om de levensduur met 20% te verhogen. Wanneer dieren met een relatief hoge werkfrequentie worden beoefend, bevordert de training een toename van de myocardiale MnSOD-activiteit. Er is een verhoogde MnSOD-activiteit nodig om een optimale trainings-geïnduceerde bescherming tegen zowel ischemia/reperfusie(IR) -geïnduceerde hartaritmieën en infarct te bereiken door middel van een antisense oligonucleotide tegen MnSOD om ExTr-geïnduceerde toename van de myocardiale MnSOD-activiteit te voorkomen, werd aangetoond dat een toename van de myocardiale MnSOD-activiteit noodzakelijk is om door training veroorzaakte bescherming tegen IR-infarct te bieden. Het SOD2-eiwit vertoont een interactie met HIV-1-Tat en HIV-1-Vif. | 1,412 | 1,192 |
5118eae19de678738dc491238534545706a800ab | wikidoc | SOS1 SOS1 De zoon van zevenloze homologe 1 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SOS1-gen. De genen van het RAS (bijvoorbeeld MIM 190020) coderen membraangebonden guaninenucleotidebindingsproteïnen die functioneren in de transductie van signalen die de groei en differentiatie van cellen controleren. De binding van GTP activeert RAS-proteïnen, en de daaropvolgende hydrolyse van de gebonden GTP naar het BBP en de inactiveert deze proteïnen. De binding van GTP kan worden gekataliseerd door guaninenucleotidewisselfactoren voor RAS, en GTP hydrolyse kan worden versneld door GTPase-activerende proteïnen (GAP's). De eerste ruilfactor voor RAS was het S. cerevisiae CDC25-genproduct. Genetische analyse gaf aan dat CDC25 essentieel is voor de activatie van RAS-proteïnen. In Drosophila, het eiwit dat is gecodeerd met het "zoon van het gen van zevenloze SOS", bevat een domein dat sequentie vertoont met het katalytische domein van CDC25. Recente studies hebben ook aangetoond dat veranderingen in Sos1 het Noonansyndroom en erfelijke fibromatose type 1 kunnen veroorzaken. Het syndroom van Noonan is ook veroorzaakt door veranderingen in de genen KRAS en PTPN11. activatoren van de MAP-kinasepathway. | 221 | 177 |
f16764fbc60f7e5ccdb78beb8b67d9ab6a47b183 | wikidoc | SOX2 SOX2 SRY (seks determining area Y) -box 2, ook bekend als SOX2, is een transcriptiefactor die essentieel is voor het behoud van de zelfvernieuwing, of pluripotentie, van niet-gesplitste embryonale stamcellen. Sox2 speelt een cruciale rol in het behoud van embryonale en neurale stamcellen. Sox2 is een lid van de Sox-groep van transcriptiefactoren, waarvan is aangetoond dat ze een sleutelrol spelen in vele stadia van de ontwikkeling van zoogdieren. Deze eiwitfamilie deelt sterk bewaarde DNA-bindende domeinen, bekend als HMG (High mobility group) boxdomeinen met ongeveer 80 aminozuren. Sox2 houdt grote belofte in onderzoek waarbij sprake is van pluripotency, een opkomende en zeer veelbelovende gebied van regenerative geneeskunde. LIF (Leukemie remmende factor) signalering, die pluripotentie in de embryonale stamcellen van de muizen handhaaft, activeert Sox2 beneden de Jak-STAT signaalroute en vervolgens activatie van Klf4 (een lid van de familie van Krompel-achtige factoren). Oct-4, Sox2 en Nanog reguleren positief de transcriptie van alle pluripotency circuit proteïnen in de LIF-route. Deze drie pluripotentiefactoren dragen bij aan een complex moleculair netwerk dat een aantal genen regelt die de pluripotentie controleren. Sox2 bindt zich aan het DNA in samenwerking met Oct4 in niet-pelindrome sequenties om de transcriptie van belangrijke pluripotencyfactoren te activeren. Verrassend genoeg kan de regulering van Oct4 -Sox2 versterkers plaatsvinden zonder Sox2, waarschijnlijk als gevolg van de expressie van andere Sox-proteïnen. Echter, een groep onderzoekers kwam tot de conclusie dat de primaire rol van Sox2 in de embryonale stamcellen de Oct4 -expressie controleert, en beide bestendigden hun eigen expressie, wanneer deze gelijktijdig tot uiting kwam. In een experiment met muizenstamcellen, werd ontdekt dat Sox2 in combinatie met Oct4 - c-Myc en Klf4 voldoende was voor de productie van opgewekte pluripotente stamcellen. Het verlies van pluripotentie wordt gereguleerd door middel van hypermethylering van sommige Sox2- en Oct4 bindingsplaatsen in mannelijke kiemcellen en post-transcriptional onderdrukking van Sox2 door miR134. Variërende niveaus van Sox2 beïnvloeden het lot van differentiatie van embryonale stamcellen. Sox2 remt differentiatie in de mesendoderm kiemlaag en bevordert differentiatie in de neurale ectoderm kiemlaag. Npm1/Sox2-complexen worden gehandhaafd wanneer differentiatie wordt opgewekt langs de ectodermallineage, waarbij een belangrijke functionele rol wordt benadrukt voor Sox2 in ectodermal differentiatie. Een onderzoek uitgevoerd in Milano, Italië, heeft aangetoond, door de ontwikkeling van een knockoutmodel, dat de afwezigheid van Sox2-resultaten in neurale malformaties en uiteindelijk de dood van foetus, verder de onderlijning van Sox2 zijn vitale rol in de embryonale ontwikkeling. In de neurogenese wordt Sox2 gedurende de gehele ontwikkeling van de cellen in de neuralebuis tot uitdrukking gebracht, evenals in de prolifererende voorouders van het centrale zenuwstelsel. Sox2 wordt echter tijdens de laatste celcyclus van de stamcellen gedownreguleerd, wanneer ze post-mitotisch worden. Celcellen die Sox2 uitdrukken, kunnen zowel cellen produceren die identiek zijn aan zichzelf als gedifferentieerde neurale celtypes, twee noodzakelijke kenmerken van stamcellen. De verspreiding van Sox2+ neurale stamcellen kan neurale precursoren en Sox2+ neurale stamcellen genereren. De pluripotentie is mogelijk met behulp van volwassen neurale stamcellen, die hogere niveaus van Sox2 en c-Myc uitdrukken dan embryonale stamcellen. Daarom zijn slechts twee exogene factoren voldoende om pluripotente cellen uit neurale stamcellen te wekken, waardoor de complicaties en de risico's van de introductie van meerdere factoren worden verminderd. Bij de ontwikkeling van de longen controleert Sox2 de vertakkende morfogenese van de bronchiale boom en de differentiatie van het epitheel van de luchtwegen. Overexpressie veroorzaakt een toename van de neuro-endocrine, maag-darm- en basale cellen. Onder normale omstandigheden is Sox2 van cruciaal belang voor het behoud van de zelfvernieuwing en het juiste aandeel van de basale cellen in het volwassen tracheale epitheel. De overexpressie van Sox2 leidt echter tot uitgebreide hyperplasie en uiteindelijk carcinoom in zowel ontwikkelende als volwassen muizenlongen. In plaveiselcelcarcinoom richt men zich vaak op het 3q26.3 gebied. Het gen voor Sox2 bevindt zich in dit gebied, dat in feite kenmerkt Sox2 als een oncogene. Sox2 is een zeer verhoogde factor in plaveiselcelcarcinoom, waarbij veel genen betrokken zijn bij de ontwikkeling van de tumor. Sox2-expressie wordt ook aangetroffen in prostaatkanker van hoge kwaliteit, en bevordert castratie-resistente prostaatkankergroei. De ectopische uitdrukking van SOX2 kan gerelateerd zijn aan een abnormale differentiatie van colorectale kankercellen. Sox2 is relevant gebleken voor de ontwikkeling van Tamoxifenresistentie bij borstkanker. # Regulering door thyroid hormoon Er zijn drie thyroid hormoonreactie-elementen (tres) in de regio vóór de Sox2-promotor. Dit gebied is bekend als het versterkergebied. Studies hebben aangetoond dat thyroid hormoon (T3) de Sox2-expressie via het versterkergebied controleert. De expressie van TRα1 (thyroid hormoonreceptor) wordt verhoogd in de proliferatie en migratie van neurale stamcellen. Een verdere ondersteuning van deze conclusie is het feit dat hypothyreoïdie tijdens de ontwikkeling van de foetus kan leiden tot een verscheidenheid van neurologische tekortkomingen, waaronder cretinisme, gekenmerkt door verstikkende lichamelijke ontwikkeling en mentale achterstand. Hypothyreoïdie kan ontstaan uit een veelheid van oorzaken, en wordt vaak verholpen met hormoonbehandelingen zoals de algemeen gebruikte Levothyroxine. | 931 | 793 |
333fc3f29c0ecd019d3149d0d8daee9ba64d14a3 | wikidoc | SOX4 SOX4 Transcription factor SOX4 is een eiwit dat in de mens is gecodeerd door het SOX4 gen. # Function Dit intronless gen codeert een lid van de SOX (SRY-related HMG-box) -familie van transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de regulering van de embryonale ontwikkeling en bij de bepaling van het cellot. Het versleutelde eiwit kan fungeren als een transcriptionaire regulator na het vormen van een eiwitcomplex met andere eiwitten, zoals syndecaan bindingseiwit (synthetine). Het eiwit kan functioneren in de apoptoseroute die leidt tot de dood van de cel en tot de tumorigenese en kan de downstream effecten van parathyrolidcolide (PTH) en aan PTH gerelateerde proteïne (PTHrP) in botontwikkeling. Het is aangetoond dat SOX4 een wisselwerking heeft met SDCBP. | 153 | 118 |
eaf772c82ffeaf037a05300c8c851c0b3b486634 | wikidoc | SOX6 SOX6 Transcription factor SOX-6 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SOX6-gen. # Function De SOX-genfamilie codeert een groep van transcriptiefactoren gedefinieerd door de behouden hoge mobiliteitsgroep (HMG) DNA-bindend domein. In tegenstelling tot de meeste transcriptiefactoren, binden SOX-transcriptiefactoren aan de kleine groef van het DNA, waardoor een bende van 70 tot 85 graden ontstaat en lokale conformationale veranderingen worden geïntroduceerd. | 130 | 65 |
a9869837191b5c45e124d60b2ec6e2bb99c18c47 | wikidoc | SOX9 SOX9 Transcription factor SOX-9 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SOX9-gen. # Function SOX-9 herkent de sequentie CCTGGAG samen met andere leden van de HMG-box-klasse DNA-bindende eiwitten. Het werkt tijdens chondromyldifferentiatie en reguleert, met steroïdogene factor 1, de transcriptie van het anti-Mülleriaanse hormoon (AMH) gen. SOX-9 speelt ook een cruciale rol in de mannelijke seksuele ontwikkeling; door te werken met Sf1-SOX-9 kan men AMH in Sertoli-cellen produceren om de aanmaak van een vrouwelijk voortplantingssysteem te remmen. Het werkt ook met een paar andere genen om de ontwikkeling van mannelijke seksuele organen te bevorderen. Het proces begint wanneer de transcriptie factor Testis bepalende factor (gecodeerd door de geslachtsdeterminerende regio SRY van het Y-chromosoom) SOX-9 activiteit activeert door binding aan een enhancer sequentie voorafgaand aan het gen. Vervolgens activeert Sox9 FGF9 en vormt feedforward loops met FGF9 en PGD2. Deze loops zijn belangrijk voor de productie van SOX-99 zonder deze lussen, SOX-9 zou verdwijnen en de ontwikkeling van een vrouw vrijwel zeker tot gevolg hebben. Veranderingen leiden tot camouflagedysplasie, vaak met autosomale sex-reversale en gespleten gehemelte. SOX9 bevindt zich in een gen woestijn op 17q24 bij mensen. Schrappingen, verstoringen door translocatie breekpunten en een enkelepuntsmutatie van sterk bewaarde niet-coderende elementen, gelegen > 1 Mb uit de transcriptie-eenheid aan weerszijden van SOX9 zijn geassocieerd met Pierre Robin Sequence, vaak met een gespleten gehemelte. Als Fgf9 niet aanwezig is, kan een foetus met zowel X- als Y-chromosomen vrouwelijke geslachtsorganen ontwikkelen; hetzelfde geldt als Dax1 niet aanwezig is. De aanverwante verschijnselen van hermafroditis kunnen worden veroorzaakt door ongebruikelijke activiteit van de SRY, meestal wanneer het op het X-chromosoom is getranslokeerd en de activiteit ervan alleen in sommige cellen wordt geactiveerd. | 365 | 281 |
271bdfdb7d61a10e105ed590f8b92173cc6f5990 | wikidoc | SPEN SPEN Msx2-interactieve proteïne is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SPEN-gen. Dit gen codeert een induceerbare transcriptionale repressor van het hormoon. Repressie van de transcriptie door dit genproduct kan optreden door middel van interactie met andere repressoren, door het rekruteren van eiwitten die betrokken zijn bij histondeacetylatie, of door het sequestreren van transcriptionele activatoren. Het product van dit gen bevat een carboxyterminaal domein dat binding mogelijk maakt met andere corepressor-proteïnen. Dit domein maakt ook de interactie mogelijk met leden van het NuRD-complex, een nucleosome remodeling-eiwitcomplex dat deacetylase-activiteit bevat. Bovendien bevat deze repressor verschillende RNA-erkenningsmotieven die binding met een steroïde receptor RNA-coactivator mogelijk maken; deze binding kan de activiteit van zowel liganded als niet-liganded steroïde receptoren. | 131 | 120 |
092810f8b6160175abd53e78f13ecb2bc8444270 | wikidoc | SPI1 SPI1 Transcription factor PU.1 is een eiwit dat in de mens door het SPI1-gen wordt gecodeerd. # Function Dit gen codeert een ETS-domein transcriptiefactor die genexpressie activeert tijdens de ontwikkeling van myeloïde en B-lymphoidcellen. Het nucleaire eiwit bindt aan een purinerijke reeks, bekend als de pul-box die gevonden wordt op versterkers van doelgenen, en regelt hun expressie in coördinatie met andere transcriptiefactoren en cofactoren. Het eiwit kan ook alternatieve splicering van doelgenen reguleren. Meerdere transcriptvarianten die verschillende isovormen coderen, zijn gevonden voor dit gen. | 110 | 85 |
90267c3061f0a6a124f9f2ed6a0c39cfc1be4507 | wikidoc | SPOP SPOP Speckle-type POZ-eiwit is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SPOP-gen. Dit gen codeert een eiwit dat de transcriptiere repressieve activiteiten van met de dood geassocieerd eiwit 6 (DAXX) kan moduleren, dat interageert met histon deacetylase, kernhistones en andere histon-geassocieerde eiwitten. In de muis, het versleutelde eiwit bindt aan het putative leucine rits domein van macroH2A1.2, een variant H2A histone die is verrijkt op geïnactiveerde X-chromosomen. Het BTB/POZ-domein van dit eiwit is aangetoond in andere eiwitten om transcriptionaire onderdrukking te bemiddelen en om te interageren met componenten van histon deacetylase co-repressor complexen. Alternatieve interpretatie van dit gen resulteert in meervoudige transcriptvarianten die dezelfde proteïne coderen. | 129 | 110 |
15e478cd435005e1abdfcdc2344113e2f2e14d2a | wikidoc | SRA1 SRA1 Steroid receptor RNA activator 1 ook bekend als steroïde receptor RNA activator protein (SRAP) is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SRA1-gen. De mRNA trancribated from the SRA1-gen is een component van het ribonucleoprotein complex dat NCOA1 bevat. Dit functionele RNA codeert ook een eiwit. # Function Dit gen is betrokken bij de transcriptional coactivation by steroïde receptor. Er zijn momenteel gegevens die erop wijzen dat dit gen zowel een niet-coderings-RNA codeert dat functioneert als onderdeel van een ribonucleoprotein complex en een eiwitcodering mRNA. Er is aangetoond dat de SRAP indirect interageert met zijn SRA RNA-tegendeel met de functionele substructuur STR7 van SRA RNA. Oorspronkelijk werd voorgesteld om RRM te bevatten, SRAP bleek een helix-bundel te hebben aan het C-terminale einde, terwijl N-terminaal aan dit domein ongestructureerd lijkt te zijn. | 162 | 136 |
365c9a7097f1151a0020b88c248dc378576a5533 | wikidoc | SS18 SS18 Protein SSXT is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SS18-gen. # Functional SS18 is een lid van het humane SWI/SNF chromatin remodeling complex. # Clinical significantion SS18 is betrokken bij een chromosomale translocatie die algemeen voorkomt in synoviale sarcoom. | 50 | 45 |
a9fa84dd393964d0c4fa2278c23cf28fef9553e7 | wikidoc | SSX6 SSX6 SSX-gezinslid 6, pseudogene is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SSX6-gen. Dit gen behoort tot de familie van zeer homologe synoviale sarcoom X (SSX) breakpoint-proteïnen. Deze eiwitten kunnen functioneren als transcriptionaire repressors. Ze zijn ook in staat om spontane humorale en cellulaire immuunreacties bij kankerpatiënten uit te roepen, en zijn potentieel nuttige doelwitten in op kankervaccin gebaseerde immuuntherapie. SSX1, SSX2 en SSX4 genen zijn betrokken bij de translocatie van de t(X;18) die kenmerkend is voor alle synoviale sarcomen. Dit gen is ingedeeld als pseudogene omdat een splice donor in de 3' UTR's is veranderd in vergelijking met andere familieleden, waardoor de transcriptie een kandidaat is voor nonsensus-medied mRNA deval (NMD). | 113 | 116 |
3087a3dc5233e6678b43816da441c49eaf4bdddd | wikidoc | ST14 ST14 Suppressor of tumorigengency 14 protein, ook wel bekend als matriptase, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het ST14-gen. ST14 orthologs zijn geïdentificeerd bij de meeste zoogdieren waarvoor volledige genoomgegevens beschikbaar zijn. # Functional Matriptase is een uit epitheel afgeleid, integraal membraan-serineprotease. Deze protease vormt een complex met de Kunitz-type serineproteaseremmer, HAI-1, en wordt geactiveerd door sphingosine-1-fosfaat. Matriptase is een type II transmembrane serineproteas, uitgedrukt in de meeste humane epithelia, waarin het gelijktijdig wordt uitgedrukt met zijn cognate transmembrane inhibitor, hepatombrane groeifactor activator inhibitor (HAI) -1. De activatie van de matriptase zomogen vereist een sequentiële N-terminale decollection, activation site autocleavage, en een tijdelijke associatie met HAI-1-. Matriptase heeft een essentiële fysiologische rol in de verwerking van profilagrin, corneocyte maturation, en lipide matrixformatie geassocieerd met de terminale differentiatie van het oraal epitheel en de epidermis, en is ook van cruciaal belang voor de groei van haarzakjes. Matriptase is een 80- tot 90-kDa-celoppervlak-glycoproteïne met een complexe modulaire structuur die alle matriptase gemeen heeft. Matriptase en HAI-uitdrukkingen worden vaak dysreguleerd in menselijke kanker, en matriptase-uitdrukkingen die niet door HAI-1-uitdrukkingen worden tegengehouden, bevorderen de Carcinogenese en de Uitgezaaide verspreiding in diermodellen krachtig. | 250 | 193 |
b58017e2187ec8ec6042bb8c0916c7f8aa06945c | wikidoc | Dit gen codeert een cytoplasmisch eiwit dat betrokken is bij de regulering van het checkpoint van de mitotische spindel, een regulerend pad dat de segregatie van het chromosoom tijdens de celdeling controleert om de juiste verdeling van chromosomen naar dochtercellen te garanderen. Het eiwit wordt gesymboliseerd in de mitose en in reactie op de activatie van het spindelcontrolepunt, en verdwijnt wanneer cellen overgaan naar de G1-fase. Het interageert met een metotische regulator, en zijn uitdrukking is nodig om het spindelcontrolepunt efficiënt te activeren. Het wordt voorgesteld om de activiteit van CDC2-kinase te reguleren tijdens de val van het spindelcontrolepunt. Chromosomale verwijderingen die dit gen en de aangrenzende locus veroorzaken in T-cel leukemieën, en worden verondersteld te ontstaan door clandestiene recombinerende gebeurtenissen. Meerdere transcriptvarianten die verschillende isovormen coderen zijn gevonden voor dit gen. | 149 | 132 |
379cc7a8733705e8dded4081fed359b7749b1070 | wikidoc | STK4 STK4 Serine/threonine-eiwitkinase 4 is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het STK4-gen. De functie van het door dit gen gecodeerde eiwit is een cytoplasmisch kinase dat structureel vergelijkbaar is met de gist Ste20p (steriel 20-eiwit) kinase, dat vóór de stress-geïnduceerde mitogen-activerende proteïnekinase (MAPK) cascade werkt. Het encoded eiwit kan myeline basiseiwit fosforyliseren en autosorbitaliseren. Een caspase-cleaved fragment van het encoded proteïne is gebleken in staat te zijn tot fosforhoudende histon H2B. De specifieke fosforylering die door dit eiwit is gecallyteerd, is afgestemd op apoptose, en het is mogelijk dat dit eiwit de chromatinecondentactie veroorzaakt die in dit proces wordt waargenomen. Ook is aangetoond dat STK4 via Yap1-coactivatormodulatie hematologische apotose van de tumorcellen voorkomt. | 124 | 117 |
019568b62816c92105aba88f1bda12acdd114a3a | wikidoc | Het product van dit gen behoort tot de syntaxine/epimorphin familie van eiwitten. De syntaxinen zijn een grote eiwitfamilie die betrokken is bij de doelgerichtheid en fusie van intracellulaire transportvesikels. Het product van dit gen reguleert epitheel-mesenchymale interactie en epidemiologische celmorphogenese en activatie. Als alternatief zijn gespliceerde transcriptvarianten geïdentificeerd die verschillende isovormen coderen. Wanneer de N terminus op het cytosolisch gezicht staat, werkt het als een t-SNARE die betrokken is bij intracellulaire vesicle docking en heet het Syntaxin-2. Wanneer het van binnenuit wordt geflipt, dat wil zeggen Nterminus hangt op het extracellulaire oppervlak (door een of andere niet-klassssiek secretieroute) dan wel als een veelzijdig morfogeen. Dit membraaneiwit heeft de dubbele keuze van topologische alternatieven. epitheliale morphogenese op epitheliale mesenchymale interfaces. STX2 STX2 Syntaxin-2, ook bekend als epimorphin, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het STX2-gen. | 184 | 138 |
e20f35d28f593323a9daf2d99676ad13be3db4f5 | wikidoc | STX7 STX7 Syntaxin-7 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het STX7-gen. In melanocytische cellen kan STX7 genexpressie worden gereguleerd door MITF. | 38 | 25 |
8dfbe49f29879c27ad23eb01f0127d7205b15a7c | wikidoc | STX8 STX8 Syntaxin-8 is een eiwit dat in de mens is gecodeerd door het STX8-gen. Syntaxin 8 is direct in wisselwerking met HECTd3 en heeft een vergelijkbare subcellulaire localisatie. Het is aangetoond dat het eiwit het SNARE-complex vormt met syntaxine 7, vti1b en endobrevin. Deze functie is de machinerie voor de homotypische fusie van late endosomen. Het is aangetoond dat STX8 een wisselwerking heeft met Vesicle-geassocieerd membraaneiwit 8, VTI1B en STX7. | 146 | 71 |
9c1d8ca9bd9c531dfcf5079f5ae38a2fe192a144 | wikidoc | SUFU SUFU-onderdrukker van gesmolten homolog is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SUFU-gen. # Function SUFU codeert een component van de sonische egel (SHH) / patched (PTCH) signaalroute. De modificaties in genencoderingscomponenten van dit pathway zijn schadelijk voor de normale ontwikkeling en worden geassocieerd met kanker-voorkomende syndromen (bijvoorbeeld holoprosencephaly, HPE3), het basale cell nevussyndroom, BCNS; en het Greig cephalopolysyndactylsyndroom; GCPS). | 73 | 64 |
f9654674a34a67cf4b9115a97b5e9dc83262ecc3 | wikidoc | SYT1 SYPT1 Synaptotagmin-1 is een eiwit dat bij de mens door het SYT1-gen wordt gecodeerd. De synaptotagminen zijn integraal membraanproteïnen van synaptische vesikels die worden geacht te dienen als sensoren voor calciumionen (Ca2+) in het proces van Veesachtige handel en exocytose. Calciumion binding aan synaptotagmine I neemt deel aan het activeren van de neurotransmitters-remissie bij de synapse (Fernandez-Chacon et al., 2001). SYT1 is de master switch verantwoordelijk voor het laten vrijkomen van de menselijke hersenen van de neurotransmitters. SYT1 voelt de calciumionconcentraties van 10 ppm en geeft vervolgens de SNARE complex weer om fusiepores te openen. | 101 | 96 |
083fbe70b73310be65909633f801014efa19f95f | wikidoc | SZT2 SZT2 Incidctiedrempel 2 homolog is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het SZT2-gen. De functie van het door dit gen gecodeerde eiwit wordt uitgedrukt in de hersenen, voornamelijk in de pariëtale en frontale cortex alsook in de rugwortelganglia. Het wordt gelokaliseerd aan het peroxicolaat en is betrokken bij de resistentie tegen oxidatieve stress. Het werkt waarschijnlijk door het verhogen van de superoxide dismutase (SOD) activiteit, maar zelf heeft geen directe SOD activiteit. Onderzoek bij muizen toont aan dat dit gen een lage inbeslagdrempel verleent, en kan ook de epileptogenese versterken. | 105 | 94 |
6791c4a9bff2c7e2231426d35ad0149647753887 | wikidoc | Zaadzaad A is een kleine embryonale plant die wordt ingesloten in een omhulsel dat de zaadvacht heet, meestal met wat opgeslagen voedsel. Het is het product van de rijpe eicel van gymnosperm en angiospermplanten die na bevruchting en een bepaalde groei in de moederplant plaatsvindt. De vorming van het zaad maakt het voortplantingsproces in de zaaddragende planten (gestart met de ontwikkeling van bloemen en bestuiving), met het embryo ontwikkeld uit de zygote en de zaadvacht van de inleggetjes van de eivruchten. Zaden zijn een belangrijke ontwikkeling geweest in de voortplanting en verspreiding van bloeiende planten, in vergelijking met primitievere planten zoals mossen, varens en leverworts, die geen zaden hebben en andere middelen gebruiken om zich voort te planten voort te planten. De vorm van de opgeslagen voeding varieert afhankelijk van het soort plant. In angiospermen begint het opgeslagen voedsel meestal als een weefsel dat het endosperm wordt genoemd, dat via dubbele bevruchting van de moederplant wordt afgeleid. Het meestal triploïde endosperm is rijk aan olie of zetmeel en eiwit. In gymnospermen, zoals coniferen, is het voedselopslag weefsel deel van het vrouwelijke gametofyte, een haploïde weefsel. In sommige soorten, het embryo is ingebed in het endosperm of vrouwelijke gametofyte, die het zaaisel zal gebruiken bij kieming. In andere, het endosperm wordt opgenomen door het embryo als het laatste groeit in het ontwikkelende zaad, en de cotyledons van het embryo worden gevuld met dit opgeslagen voedsel. Zaden van deze soorten hebben geen endosperm en worden exalbumine zaden genoemd. Squash, zonnebloemen en radijs. Zaden met een volwassen endosperma worden albuminezaden genoemd. De meeste monocotten (grassen en handpalmen) en vele dicotten (b.v. brazilnoten en ricinusbonen) hebben albuminezaden. Alle turnzaden zijn albumine. In het geval van zonnebloemen en maïs "zaden" wordt het zaad in een schaal of romp gezaaid, en de aardappel is een knol. De zaadstructuur Een typisch zaaigoed bestaat uit drie basisonderdelen: een embryo, een voeding van het embryo, en een zaadlaag. Het embryo is een onvolwassen plant waarvan een nieuwe plant onder goede omstandigheden zal groeien. Het embryo heeft één cotyledon of zaadblad in monocotyledon, twee cotyledons in bijna alle dicotylons en twee of meer gymoscospermen. De radikel is de embryonale wortel. De pruimule is de embryonale scheut. De embryonale stam boven het punt van de hechting van de cotyledon(s) is de epicotyl. De embryonale stam onder het punt van de hypocotyl. De zaadvacht in het rijpe zaad kan een papierdunne laag zijn (b.v. pinda) of een meer substantiële laag (b.v. dik en hard in honing sprinkhanen en kokos), de zaadvacht beschermt het embryo tegen mechanische verwondingen en tegen uitdroging. Naast de drie basiszaaddelen hebben sommige zaden een bijlage op de zaadvacht van een dergelijke garel (zoals in taxus en nootmus) of een elaiosoom (zoals in Corydlis) of haren (als in katoen). Er kan ook een litteken op de zaadvacht zitten, de hilum, waar het zaad aan de ovariumwand is bevestigd door de funiculus. Zaden worden geproduceerd in verschillende aanverwante groepen planten, en hun manier van produceren onderscheidt de angiospermen ("gesloten zaden") van de gymnospermen ("naked seeds"). Angiosperm zaden worden geproduceerd in een harde of vlezige (of met lagen van beide) structuur, een vrucht die de zaden omsluit, vandaar de naam. In gymnospermen ontwikkelt zich geen speciale structuur om de zaden te omsluiten, die hun ontwikkeling beginnen "naakt" op de bellen. Echter, de zaden worden bedekt door de kegels zoals ze zich ontwikkelen in sommige soorten conifer. ## Soorten van zaden Er zijn een aantal modificaties aan zaden door verschillende groepen planten. Angiosperm-zaden bestaan uit drie genetisch verschillende bestanddelen: 1) het embryo dat uit de zygote is gevormd, 2) het endosperm, dat normaal gesproken triploïde is, 3) de zaadvacht uit weefsel dat afkomstig is van de moedercellen van de eicellen. In angiospermen begint het zaadontwikkelingsproces met dubbele bevruchting en brengt het de fusie van de ei- en zaadcellen tot een zygote. Het tweede deel van dit proces is de fusie van de polaire kernen met een tweede zaadcellenkern, waardoor een primaire endosperm wordt gevormd. Direct na de bevruchting is de zygote meestal inactief, maar het primaire endosperm verdeelt zich snel tot het endosperm. Dit weefsel wordt het voedsel dat de jonge plant zal consumeren totdat de wortels zich hebben ontwikkeld tot een harde zaadvacht. De zaadvacht vormt slechts uit één laag en wordt ook wel de testa genoemd, hoewel niet alle testa's van de ene soort tot de andere homoseksueel zijn. Veel structuren die gewoonlijk "zaden" worden genoemd, zijn droge vruchten. Zonnebloemzaden worden commercieel verkocht terwijl ze nog steeds in de harde wand van de vrucht zitten, die open moet worden gekapt om het zaad te bereiken. ## Zaadontwikkeling Het zaad, dat een embryo is met twee groeipunten (een daarvan vormt de stengels de andere wortels) is ingesloten in een zaadvacht met een aantal voedselreserves. In gymnospermen ontwikkelen de twee zaadcellen die uit het stuifmeel worden overgedragen, zich niet door dubbele bevruchting, maar in plaats daarvan bevruchten slechts één zaadje het ei terwijl het andere zaad niet wordt gebruikt. Het zaad is samengesteld uit het embryo (het resultaat van bevruchting) en weefsel van de moederplant, dat ook een conus vormt rond het zaad in conyle planten zoals Pine en Spruce. De eitjes na de bevruchting ontwikkelen zich tot de zaden; de belangrijkste delen van de eicel zijn de eicel, die de eicel aan de placenta, de nucellus hecht; het belangrijkste deel van de eicel was de embryozak, de micropyle, een kleine porie of opening in de eicel waar de stuifmeelbuis gewoonlijk binnenkomt tijdens het bevruchtingsproces, en de chalaza; de basis van het eitje tegenover de micropyle, waar integument en nucellus samenkomen. De vorm van de eitjes zoals ze zich vaak ontwikkelen heeft invloed op de uiteindelijke vorm van de zaden. Planten produceren doorgaans eitjes van vier vormen: de meest voorkomende vorm wordt anatropoes genoemd, met een gebogen vorm. Orthotropische eitjes zijn recht met alle delen van de eierstok die op een lange rij staan en een niet gebogen zaadje produceren. Campylotropus eierstokjes hebben een gebogen embryozakje dat het zaad vaak een strakke vorm geeft. De laatste eierstokvorm wordt amfitropus genoemd, waarbij de eierstok gedeeltelijk omgekeerd is en 90 graden op de steel of de funicle wordt teruggedraaid. Het embryo bestaat uit verschillende delen, de epicotyle groeit uit tot de schedel, de radikel groeit uit tot de primaire wortel, de hypocotyle verbindt de epicotyle en de radikelen, de cotyledons vormen de bladeren, de testa of zaadvacht vormen de buitenkant van het zaad. Monocotyledone planten zoals maïs, hebben andere structuren; in plaats van de hypocotyle-epicotyle, heeft het een coleoptile dat het eerste blad vormt en verbindt met de coleorhiza die de primaire wortel en de adventuele wortels van de zijkanten verbindt. De zaden van maïs zijn opgebouwd met deze structuren; pericarp, scutellum (single large cotyledon) die de voedingsstoffen van het endosperm, het endosperm, het endosperm, de plumule, de radicula, de coleoptile en de coleorhiza opnemen; de laatste twee structuren zijn schedeachtige en de radikel, die als een beschermende laag fungeren. Dicotten zijn vaak voorzien van motieven en getextureerde kenmerken, of hebben vleugels of haren. Zaden zijn zeer divers: de stofachtige orchideeën zijn de kleinste met ongeveer een miljoen zaden per gram. Embryotische zaden hebben onvolgroeide embryo's en geen significante energiereserves. Het zijn myco-heterotrofeeën, afhankelijk van mycorrhizalschimmels voor voeding tijdens de kieming en de vroege groei van de zaailing, in feite sommige terrestrische orchideeën die de eerste jaren van hun leven energie uit de schimmel halen en geen groene bladeren produceren. Bij meer dan 20 kg is het grootste zaaigoed de coco de mer. Planten die kleinere zaden produceren kunnen nog veel meer zaden produceren, terwijl planten met grotere zaden meer middelen investeren in die zaden en gewoonlijk minder zaden produceren. Kleine zaden zijn sneller rijp en kunnen sneller worden gedispergeerd, dus vallen bloeiende planten hebben vaak kleine zaden. De kiem- en zaailingengroei en de productie van grotere, meer gevestigde zaailingen. In het merendeel van de bloeiende planten is de zygoten de eersteling dwars georiënteerd op de lange as en dit stelt de polariteit van het embryo vast. De boven- of chalazalpaal wordt het belangrijkste groeigebied van het embryo, terwijl de onderste of micropylarpaal de steelachtige spanning produceert die aan de micropyle vasthoudt. De schorsing absorbeert en produceert de voeding van het endosperm dat wordt gebruikt bij de groei van embryo's. De zaadschaal en de zaaigoedset zijn een aantal functies voor de planten die ze produceren. De belangrijkste functies van de zaden zijn de voeding van het embryo, de verspreiding naar een nieuwe locatie, en de slaapzaamheid tijdens ongunstige omstandigheden. Zaden zijn fundamenteel een voortplantingsmiddel en de meeste zaden zijn het product van seksuele voortplanting dat een hermixing van genetisch materiaal en fenotype variabiliteit produceert die de natuurlijke selectie activeert op. Zaden beschermen en voeden het embryo of de babyplant. Zaden geven doorgaans een zaailing een snellere start dan een sporling van een spore krijgt vanwege de grotere voedselreserves in het zaad. ## Zaad verspreiding In tegenstelling tot dieren, planten zijn beperkt in hun vermogen om gunstige voorwaarden voor leven en groei te zoeken. Als gevolg daarvan, planten hebben veel manieren ontwikkeld om hun nakomelingen te verspreiden door verspreiding van hun zaden (zie ook vegetatieve voortplanting). Een zaadje moet op een of andere manier "arriveren" op een plaats en er zijn op een tijd die gunstig is voor kiem- en groei. Wanneer de vruchten openen en hun zaden op een regelmatige manier vrijgeven, wordt het dehistorisch genoemd, wat vaak onderscheidend is voor aanverwante groepen planten, onder andere deze vruchten: Capsules, follikels, legumes, silicles en siliques. Als vruchten niet worden geopend en hun zaden in een normale vorm vrijgeven, zoals deze vruchten; Achenes, caryopsis, noten, samara's en tricles. Zaadverspreiding is het duidelijkst te zien in fruit, hoe veel zaden ook in de eigen verspreiding worden gebruikt. Sommige zaden worden verspreid terwijl ze nog in een vrucht of een conus zitten, die later de zaden opent of desintegreert. Andere zaden worden vóór de verspreiding uit de vrucht verdreven of uit de vrucht vrijkomen. Melkbloemen produceren bijvoorbeeld een fruitsoort, bekend als een follikel, die aan één kant opensplijt om de zaden vrij te geven. Iris-capsules worden in drie "valven" gesplitst om hun zaden vrij te geven. ## Door de wind (anemochory) - Vele zaden (bijvoorbeeld esdoorn, dennen) hebben een vleugel die in winddispersen helpt. - De stofachtige zaden van orchideeën worden efficiënt door de wind gedragen. - Sommige zaden, zoals paarden, melkweed, popular, hebben haren die in winddispersen helpen. Myrmecochory is de verspreiding van zaden door mieren. Foeragerende mieren verspreiden zaden die elaiosomes hebben, zoals bloedwortels, trilliums, acacias en vele soorten van Proteaceae. Elaiosomes zijn zachte, vlezige structuren die voeding bevatten voor dieren die ze eten. De mieren dragen dergelijke zaden terug naar hun nest, waar de elaiosomes worden opgegeten. De rest van het zaad, dat hard en oneetbaar is voor de mieren, ontkiemt ofwel in het nest, ofwel op een plaats waar het zaad door de mieren is weggedaan. Deze verspreidingsrelatie is een voorbeeld van wederzijdsheid, omdat de planten afhankelijk zijn van de mieren om zaden te verspreiden, terwijl de mieren afhankelijk zijn van de plantenzaden voor voedsel. Als gevolg daarvan kan een daling van het aantal van de ene partner het succes van de anderen verminderen. In de gebieden waar deze mieren zijn binnengedrongen, is het aantal Mimetes zaailingen gedaald. Sommige planten, zoals Mucuna en Dioclea, produceren drijfzaden die zee- of drijfzaden worden genoemd omdat ze in rivieren naar de oceanen drijven en zich op stranden aanspoelen. Door dieren (zoochory) - Zaden (bramen) met barbaren of haken (b.v. acaena, holdock, dok die aan dierbont of veren hechten, en vervolgens later afdrogen. - Zaden met een vlezige omhulsel (b.v. appel, kers, jeneverbes) worden opgegeten door dieren (vogels, zoogdieren) die deze zaden vervolgens in hun uitwerpselen verspreiden. - Zaden (nuts) die een aantrekkelijke, op lange termijn storabele voedselbron voor dieren zijn (b.v. acorns, hazelnoten, walnoten); de zaden worden opgeslagen op enige afstand van de moederplant en een vlucht die wordt opgegeten als het dier ze vergeet. Een belangrijke functie van de meeste zaden is het vertragen van de kieming, waardoor de tijd voor verspreiding wordt vrijgemaakt en de kiembaarheid van alle zaden op een gegeven moment wordt tegengehouden wanneer de omstandigheden gunstig zijn. De ontkieming van kiemcellen zorgt ervoor dat sommige zaden of zaailingen tijdens korte periodes van slecht weer, tijdelijke herbivoren of concurrentie van andere planten voor lichte en voedingsstoffen kunnen lijden.Veel plantensoorten hebben zaden die gedurende vele maanden of jaren ontkiemen, en sommige zaden kunnen langer dan 50 jaar in de bodembank blijven voor kieming. Zaadslaperigheid wordt gedefinieerd als een zaad dat niet ontkiembaar is onder milieuomstandigheden die normaal gesproken optimaal zijn voor kiemkracht, wanneer het zaad op de juiste temperatuur is met de juiste bodemvochtomstandigheden. De echte slaapstand of de aangeboren slaapstand wordt veroorzaakt door omstandigheden in het zaad die kieming onder normale omstandigheden verhinderen. Vaak is de slaapstand van het zaad in vier grote categorieën verdeeld: exogene; endogene; combinatieve; en secundaire. Exogene slaapstand wordt veroorzaakt door omstandigheden buiten het embryo waaronder: - harde jassen of fysieke slaapstand optreedt wanneer zaden aan het water worden blootgesteld of gassen worden uitgewisseld. In sommige zaden voorkomt de zaadvacht fysiek dat het zaaisel groeit. - chemische slaaphouding omvat groeiregulators etc. Endogene slaaphouding wordt veroorzaakt door omstandigheden binnen het embryo zelf, waaronder: - immature embryo's waar sommige planten hun zaden vrijgeven voordat de weefsels van de embryo's volledig zijn gedifferentieerd, en de zaden die rijp zijn nadat ze op de grond in water worden genomen, kunnen worden uitgesteld van een paar weken tot een paar maanden. - Morfologische slaapzaamheid waar zaden meer gedifferentieerde embryo's hebben die nodig zijn voordat de kiemcellen van het zaad moeten groeien, de embryo's zijn nog niet volledig ontwikkeld. Deze zaden vereisen daarom een slapende behandeling en een periode waarin volledige embryo's ontwikkeld kunnen worden. - Fysiologische slaapzaamheid voorkomt kieming van zaden totdat de chemische middelen worden afgebroken of niet meer door het zaaigoed worden geproduceerd, vaak wordt de fysiologische slaaptijd gebroken door een periode van koele vochtige omstandigheden, normaal gesproken beneden +4C) 39F, of in het geval van veel soorten in Ranunculaceae en enkele andere,(5C) 24F. Andere chemische stoffen die kiemkracht voorkomen, worden uit de zaden gewassen door regenwater of sneeuwmelting. Abscis zuur is meestal de groeiremmer in zaden en de productie ervan kan worden beïnvloed door lichte. Sommige planten zoals Peony soorten hebben meerdere soorten fysiologische slaapzaamheid, de ene beïnvloedt radicale groei, terwijl de andere invloed heeft op de groei van de scheuten. Als de zaden na de verspreiding vochtig blijven, kan de kiemkracht gedurende vele maanden of zelfs jaren worden uitgesteld. Veel kruidachtige planten uit gematigde klimaatzones hebben een fysiologische slaapstand die verdwijnt bij het drogen van de zaden. Andere soorten ontkiemen na verspreiding alleen onder zeer nauwe temperatuurbereiken, maar omdat de zaden droog zijn, kunnen ze over een groter temperatuurbereik ontkiemen. De gevoeligheid van licht of licht heeft invloed op de kiembaarheid van sommige zaden. Deze fotoblastic zaden hebben een periode van donkere of lichte ontkieming nodig. In soorten met dunne zaadvlekken, kan licht in het slapende embryo doordringen. De aanwezigheid van licht of de afwezigheid van licht kan leiden tot het kiemproces, waardoor de kieming in sommige zaden die te diep of in andere niet in de bodem zijn begraven, wordt geremd. Thermodormancy is zaadgevoeligheid voor warmte of koude. Sommige zaden, waaronder kokkel en amaranth, ontkiemen alleen bij hoge temperaturen (30C of 86F) veel planten die zaaigoed hebben dat in het begin van de zomer ontkiemt, hebben een thermodormancy en ontkiemen alleen wanneer de bodem temperatuur warm is. Andere zaden hebben koele bodems nodig om te ontkiemen, terwijl andere zoals selderij worden geremd wanneer de temperatuur van de bodem te warm is. Vaak zijn de eisen inzake thermodormancy verdwenen naarmate het zaad veroudert of droogt. Als de zaden na de verspreiding vochtig blijven, kan de kiemkracht gedurende vele maanden of zelfs jaren worden uitgesteld. Veel kruidachtige planten uit gematigde klimaatzones hebben een fysiologische slaapstand die verdwijnt bij het drogen van de zaden. Andere soorten ontkiemen na verspreiding alleen onder zeer nauwe temperatuurbereiken, maar omdat de zaden droog zijn, kunnen ze over een groter temperatuurbereik ontkiemen. - fotodormantie of lichtgevoeligheid heeft invloed op de kiembaarheid van sommige zaden. Deze fotoblastaire zaden hebben een periode van donkerheid of licht nodig om te ontkiemen. In soorten met dunne zaadvlekken, kan licht in het slapende embryo doordringen. De aanwezigheid van licht of de afwezigheid van licht kan leiden tot het kiemproces, waardoor de kiemkracht in sommige zaden die te diep of in andere niet in de bodem zijn begraven, wordt geremd. Sommige zaden, waaronder cocklebur en amaranth, ontkiemen alleen bij hoge temperaturen (30C of 86F) veel planten die in het begin tot het midden van de zomer zaad hebben dat ontkiemt, hebben alleen een thermodormantie en kiemkracht wanneer de temperatuur van de bodem warm is. Andere zaden hebben koele bodems nodig om te ontkiemen, terwijl andere zoals selderij worden geremd wanneer de temperatuur van de bodem te warm is. Vaak verdwijnen de eisen voor thermodormancy als het zaad veroudert of droogt. De combinatieslaperigheid wordt ook wel dubbelslaperigheid genoemd. Veel zaden hebben meer dan één soort slaapplaats, sommige Iris-soorten hebben zowel harde als fysiologische slaapmiddelen. Secundaire slaapzaamheid wordt veroorzaakt door omstandigheden nadat het zaad is gedispergeerd en komt in sommige zaden voor wanneer geen slapend zaad wordt blootgesteld aan omstandigheden die niet gunstig zijn voor kiemkracht, zeer vaak hoge temperaturen. Veel tuinplanten hebben zaden die gemakkelijk kunnen ontkiemen zodra ze water hebben en warm genoeg zijn, hoewel hun wilde voorvaderen misschien slaap hebben gehad, hebben deze gewassen geen zaadslaperigheid. Na vele generaties selectieve druk door plantenkwekers en tuinders is de slaapzaal uitgezocht. Voor eenjarige planten zijn zaden een manier voor de soort om droog of koud seizoenen te overleven. Ephemorale planten zijn meestal eenjarige planten die in slechts zes weken tijd van zaad naar zaad kunnen gaan. Niet alle zaden ondergaan een periode van slaap. Zaden van sommige mangroven zijn viviparus, ze beginnen te ontkiepen terwijl ze nog steeds gehecht zijn aan de moeder. De grote, zware wortel laat het zaad in de grond doordringen wanneer het valt. Er moeten drie fundamentele voorwaarden bestaan voordat kiemkracht kan ontstaan. (1) Het embryo moet in leven zijn, de zogenaamde levensvatbaarheid van het zaad. (2) Elke behoefte aan slaapzaamheid die kiemkracht voorkomt, moet overblijven. 3) De juiste milieuvoorwaarden moeten bestaan voor kiemkracht. Zaadvatbaarheid bepaalt het percentage mogelijke kiemkracht van het zaad en wordt beïnvloed door een aantal verschillende omstandigheden. Sommige planten produceren geen zaden met functionele volledige embryo's of het zaad mag helemaal geen embryo hebben, vaak lege zaden genoemd. Predatoren en ziekteverwekkers kunnen het zaad beschadigen of doden terwijl het nog in de vrucht zit of nadat het is gedispergeerd. Milieuomstandigheden zoals overstromingen of warmte kunnen het zaad vóór of tijdens de kieming doden. De leeftijd van het zaad heeft invloed op de gezondheid en kiemkracht, omdat het zaad een levend embryo heeft, na verloop van tijdcellen sterft en niet kan worden vervangen. Zaadkracht is een maatstaf voor de kwaliteit van het zaaigoed en houdt de levensvatbaarheid in van het zaaigoed, het kiempercentage, het kiemcijfer en de sterkte van de geproduceerde zaailingen. Het kiempercentage is gewoon het percentage zaden dat ontkiemt uit alle zaden die aan de juiste groeiomstandigheden onderworpen zijn. Het kiempercentage is de duur van de tijd die nodig is voor de kieming van de zaden. De kiempercentages en -percentages worden beïnvloed door de levensvatbaarheid van het zaad, de slaapstand en de milieueffecten die van invloed zijn op het zaaigoed en de zaaiing. In de landbouw en de tuinbouw hebben kwaliteitszaden een hoge levensvatbaarheid, gemeten door kiempercentage plus het kiemcijfer. Dit wordt gegeven als een percentage kiemkracht gedurende een bepaalde periode, 90% kiemkracht in bijvoorbeeld 20 dagen. 'Dormancy' wordt boven. 'Dormancy' wordt behandeld; veel planten produceren zaden met verschillende mate van slaapstand, en verschillende zaden uit dezelfde vrucht kunnen verschillende slaapstand hebben. Om de zaadvacht te kunnen splitten, moet het embryo imbiberen (zeepwater), waardoor het opzwellen, de zaadvacht splitt. De aard van de zaadvacht bepaalt echter hoe snel water kan doordringen en vervolgens ontkieming kan veroorzaken. Voor sommige zaden is het imbibition afhankelijk van de permeabiliteit van het zaadvacht, de hoeveelheid water in het milieu en het contactgebied van het zaad tot de bron van water. Voor sommige zaden kan het imbiberen tot veel water snel het zaad doden. Voor sommige zaden kan het ontkiemen niet worden tegengehouden en als het zaad weer sterft, terwijl andere soorten zaden hebben die het zaad kunnen imbibenen en het water een paar keer kunnen verliezen, waardoor het zaad ziek wordt. Een aantal verschillende strategieën worden door tuinders en horticulturisten gebruikt om de zaadslaapstand te doorbreken. Soms worden de vruchten geoogst terwijl de zaden nog onvolwassen zijn en wordt de vacht niet onmiddellijk volledig ontwikkeld en gezaaid. Onder natuurlijke omstandigheden kunnen de zaadvachten worden gebroken door knaagdieren die op de zaden kauwen, tegen rotsen wrijven en ontdooien van oppervlaktewater, op rotsen slaan in een stroombed, of door het spijsverteringskanaal van een dier gaan. In het laatste geval beschermt de zaadvacht het zaad tegen de spijsvertering, terwijl de zaadvacht wellicht wordt verzwakt, zodat het embryo klaar is om te ontspringen wanneer het wordt afgezet (lang met een beetje mest) ver van de moederplant. Micro-organismen zijn vaak doeltreffend bij het afsplitsen van harde zaadvacht en worden soms gebruikt door mensen als behandeling, terwijl de zaden worden opgeslagen in een vochtige, warme medium van zandige maanden onder niet-steriele omstandigheden. Stratificatie, ook wel vochtig schudden genoemd, is een methode om de fysiologische slaapstand af te breken en betekent de toevoeging van vocht aan de zaden zodat ze water imbiberen en vervolgens de zaden worden onderworpen aan een periode van vochtige chilling om het embryo na te rippen. Het zaaien buiten in de late zomer en vallen en het toestaan van overwinteren buiten onder koele omstandigheden is een effectieve manier om zaden te stratificeren, sommige zaden reageren gunstiger op perioden van osculerende temperaturen die deel uitmaken van de natuurlijke omgeving. Aan- en onderdompeling in water verwijdert chemische inhibitoren in sommige zaden die kiemkracht voorkomen. Regen en smeltende sneeuw kunnen deze taak natuurlijk vervullen. Voor zaden die geplant worden voor tuinen, is het gebruik van stromend water het beste, maar vaak ook effectief. Andere methoden die gebruikt worden om de kiembaarheid van zaden te bevorderen, zijn onder andere voorverf, voordroging, dagelijkse afwisseling van temperatuur, lichte blootstelling, kaliumnitraat, het gebruik van plantengroeiregulatoren zoals gibberellins, cytokinins, ethyleen, thiourea, natriumhypochloriet plus anderen. (Oorsprong en evolutie) De oorsprong van zaadplanten is een probleem dat nog steeds niet opgelost is. Steeds meer gegevens hebben de neiging om deze oorsprong in het midden van Devoniaan te plaatsen. De beschrijving in 2004 van het protozaad Runcaria heinzelinii in het Givestian van België is echter een indicatie van de oude oorsprong van zaadplanten. Zoals bij moderne varens, werden de meeste landplanten voor deze tijd overgenomen door het zenden van spoor in de lucht, dat zou landen en hele nieuwe planten worden. De eerste "true" zaden worden beschreven uit de bovenste Devoniaan, die waarschijnlijk het ater van hun eerste evolutionaire straling is. Veel zaden zijn eetbaar en de meeste menselijke calorieën komen uit zaden, vooral uit granen, leguminosen en noten. Zaden leveren ook de meeste kookolie, veel dranken en specerijen en sommige belangrijke levensmiddelenadditieven. In verschillende zaden domineert het embryo of het endosperm en voorziet het grootste deel van de voedingsstoffen. De opslagproteïnen van het embryo en het endosperm verschillen in hun aminozuurgehalte en fysieke eigenschappen. Bijvoorbeeld de gluten van tarwe, belangrijk voor het verstrekken van de elastische eigenschap van brooddeeg is strikt een endosperm eiwit. Zaden worden gebruikt voor de voortplanting van veel gewassen, zoals granen, leguminosen, bosbomen, turf en weidegras. Zaden worden ook door dieren opgegeten en aan vee gevoerd. Veel zaden worden gebruikt als vogels. Terwijl sommige zaden door sommigen als gezond worden beschouwd om te eten, kunnen andere zaden schadelijk of giftig zijn, planten en zaden vaak chemische stoffen bevatten om herbivoren en predatoren te ontmoedigen. In sommige gevallen smaken deze stoffen gewoon slecht (zoals in mosterd), maar andere stoffen zijn giftig, of de afbraak in giftige stoffen binnen het spijsverteringsstelsel. Kinderen, kleiner dan volwassenen, zijn gevoeliger voor vergiftiging of dood door planten en zaden. Men moet voldoen aan betrouwbare informatie over de voedselveiligheid alvorens te kiezen voor het eten van bepaalde zaden. Een berucht dodelijke gif, ricine, komt uit zaden van de ricinusbonen. Gerapporteerde dodelijke doses zijn overal van twee tot acht zaden, hoewel slechts een paar doden zijn gemeld wanneer ricinusbonen door dieren zijn ingenomen. Bovendien, zaden die amygdaline bevatten; appel, abrikozen, bittere amandel, perzonder, kersen, quince, en andere, wanneer ze in aanzienlijke hoeveelheden worden geconsumeerd, kunnen leiden tot cyanidetoxiciteit. Andere zaden dan gif bevatten annona, katoen, custard appel, datura, ongekookte durian, gouden ketting, paardenkastanje, larikspur, locoweed, lychee, nectarine, rambutanus, rozenbrood, zure soap, suikerappel, wisteria, yew. Een ander gif voor zaaigoed is strychnine. De zaden van vele leguminosen, waaronder de gewone bonen (Sinaceolus) bevatten eiwitten die lectinen kunnen veroorzaken die maagklachten veroorzaken als de bonen zonder kook worden opgegeten. De gewone bonen en vele anderen, waaronder de soja, bevatten ook trypsineremmers die interfereren met de werking van het spijsverteringsenzym trypsine. Normale kookprocessen degraderen lectines en trypsin-remmers tot onschadelijke vormen. Veel belangrijke non-food oliën worden gewonnen uit zaden. Lijnzaadolie wordt gebruikt in verven. Olie uit jojoba en crambe zijn vergelijkbaar met walvisolie. Zaden zijn de bron van sommige geneesmiddelen, waaronder ricinusolie, tea treeolie en het in diskrediet gebrachte kankermiddel, Laetrile. Veel zaden zijn gebruikt als kralen in kralen en rozenkransen, waaronder Job's tranen, Chinaberry en rozenkransen. Echter, de laatste twee zijn ook giftig. Andere zaaigoed toepassingen omvatten: - Zaden ooit gebruikt als gewichten voor balansen. - Zaden gebruikt als speelgoed door kinderen, zoals voor de spelconker. - Resin uit Clusia rozea zaden gebruikt voor het caulken van boten. - Nematicide uit melkweed zaden. - Katoenmeel gebruikt als diervoeder en meststoffen. Het grootste zaad wordt geproduceerd door de coco de mer, of "dubbele kokospalmen", Lodoicea maldivica. De gehele vrucht kan tot 23 kg wegen (50 pond) en meestal bevat een enkel zaaigoed. - De vroegste fossiele zaden zijn ongeveer 365 miljoen jaar oud uit de Late Devonian van West Virginia. De zaden worden bewaard onvolwassen eitjes van de plant Elkinsia polymorpha. | 5,112 | 4,351 |
42429b2d8c9491613874a3400cadeff617e0b151 | wikidoc | Shq1 Shq1 Shq1p is een eiwit dat betrokken is bij de rRNA-verwerkingsroute. Het is ontdekt door Pok Yang in de Chanfreau-labratorium van UCLA. De discontinuering van Shq1p heeft geleid tot een verminderd niveau van verschillende H/ACA-doos snoRNAs (H/ACA-doos snoRNAs zijn verantwoordelijk voor de pseuduridylation van pre-rRNA) en bepaalde pre-rRNA-intermediairs. # Achtergrond Tijdens de synthese van eukaryotische ribosomen, moeten vier volwassen ribosomale RNA's (de 5S, 5,8S, 18S en 25S) gesynthetiseerd worden. Shq1p, een eiwit waarvan wordt gedacht dat het een rol speelt in deStablisatie en/of productie van doos H/ACA snoRNA, is nog steeds niet kenmerkend. Er is voorgesteld om Shq1p, samen met Naf1p, te betrekken bij de eerste stappen van de biogenese van H/ACA-doos snoRNP's (doos H/ACA snoRNA's vormen complexen met proteïnen, waardoor snoRNP's worden gevormd) vanwege de associatie met bepaalde snoRNP-proteïnen tijdens de rijping van snoRNP's, terwijl er weinig verband is met de volwassen snoRNP's. Ondanks de bekende betrokkenheid van Shq1p met de H/ACS-doos snoRNP's productie, is de precieze functie van dit eiwit in de totale rRNA-verwerkingsroute nog onbekend. | 223 | 169 |
5f4a4e14e2ae1d815bca6913d5fe0a7ae66ab16b | wikidoc | Slakslak ("slak") is een gewoon, niet-wetenschappelijk woord dat het vaakst wordt toegepast op een gastropod-mollusk die een zeer gereduceerde schaal heeft, een kleine interne schaal, of helemaal geen schaal. Een slakkenachtig lichaam is een adaptatie die vele malen heeft plaatsgevonden in verschillende groepen slakken. De gewone naam "slak" wordt het vaakst toegepast op landsoorten, maar het woord is ook toegepast op veel mariene soorten. De grootste groep zeeschelploze buikslak ("slak") is de naaktslak, maar er zijn ook vele andere groepen zeeslaksoorten, zoals de heterobslak, zeevlinders, zee-engelen en zeehazen, maar ook de enige zeer ver van elkaar afhankelijke, pelagische, caenogastropod-zeeslak, die zich in de superfamilie Carinarioidea bevinden. Evolutionair gezien is het verlies of de vermindering van de schaal in buikpotigen een afgeleid kenmerk; hetzelfde basismodel van het lichaam heeft zich meerdere malen onafhankelijk ontwikkeld, waardoor de kogels een opvallend polyphyletische groep zijn geworden. Met andere woorden, de shellless is in het evolutionaire verleden vaak ontstaan en daardoor zijn de verschillende taxonomische families van slakken vaak niet nauw met elkaar verbonden, ondanks oppervlakkige overeenkomsten. Dit artikel gaat in eerste instantie over longslak. Net als bij slakken hebben de meeste slakken twee paren van "schilders" of tentakels op hun hoofd; het bovenste paar is lichtgevoelig, terwijl het onderste paar het gevoel van geur geeft. Beide paren zijn intrekbaar en kunnen verbouwen als ze verloren gaan. Bovenop de slak, achter het hoofd, zit de zadelvormige mantel, en daaronder bevinden zich de genitale opening en anus. De mantel heeft ook een gat, de pneumostomaat, voor de ademhaling. De slak beweegt door ritmische spierkracht van zijn voet. Sommige soorten overwinteren in de winter in een gematigd klimaat, maar in andere soorten sterven de volwassenen in de herfst. Slakjes zijn grotendeels van water en zijn gevoelig voor uitdroging. Ze moeten beschermende slijm produceren om te overleven. In droogte verbergen ze zich onder gevallen stammen, rotsen, planten en planten om het vochtgehalte van het lichaam te behouden. Slakjes produceren twee soorten slijm: een dunne en waterige slijm, en een dikke en kleverige slak. Beide zijn hygroscopisch, de dunne slijm is verspreid van het midden van de voet tot de randen. De dikke slijm verspreidt zich van voor tot achter. Slijm is zeer belangrijk voor het slaktikken, omdat het helpt ze te bewegen, en vezels bevat die voorkomen dat de slak naar beneden glijdende verticale oppervlakken. Slijm zorgt ook voor bescherming tegen predatoren en helpt het vasthouden van vocht. Sommige soorten gebruiken slijmkoorden om zich op de grond te laten zakken, of om een paar slakjes tijdens de copulatie op te schorten. Een paar dagen later worden ongeveer 30 eieren in een gat in de grond gelegd of onder de hoes van voorwerpen zoals gevallen stammen. Een veelvoorkomende praktijk onder vele slakken is apofallatie, wanneer een of beide van de kogels van de andere penis kauwt. De penis van deze soort is gekruld als een kurkschroef en wordt vaak verstrikt in de geslachtsorganen van hun partner in het proces van de uitwisseling van zaadcellen. Als al het andere mislukt, laat de apofallatie toe dat de slak zichzelf scheidt. Zodra de penis is verwijderd, kan een slak later nog deelnemen aan het paren, maar alleen met behulp van de vrouwelijke delen van het voortplantingssysteem. Veel soorten slakken spelen een belangrijke rol in de ecologie door het eten van dode bladeren, schimmels en rottend plantaardig materiaal. Sommige slakken zijn roofdieren, ook de meeste slakken eten carrion, ook dood van hun soort. ## Predatoren Kikkers, padden, slangen, egeltjes, oosterse schildpadden, en ook sommige vogels en kevers zijn natuurlijke slakproofdieren. Slugs, wanneer ze aangevallen worden, kunnen hun lichaam samentrekken, waardoor ze zich harder en compacter maken en dus moeilijker te grijpen voor veel dieren. De onaangename smaak van het slijm is ook een afschrikwekkend middel. # Menselijke relevantie Een klein aantal soorten slugs voeden zich vóór de oogst met vruchten en groenten, waardoor gaten in het gewas ontstaan waardoor ze kwetsbaarder zijn voor rotten en ziekten, en individuele producten ongeschikt worden gemaakt voor verkoop. De bananenslak Ariolimax dolichophallus is de mascotte van de Universiteit van Californië in Santa Cruz. # foto's - rode slak, Arion rufus - rode kleur op een rabarberblad, in Engeland - bananenslak, Ariolimax columbianus, Univ. van Calif. Santa Cruz - grote grijze slak, Limax maximus, in Illinois, VS - twee grote grijze slak paring - tropisch lederblad, Laevicaulis alte - een slak uit Noord-Bend, Washington, VS - een slak uit de westelijke Ghats van India - een slak gevonden in Hampshire, Engeland, voedend op een blad. - close-up van paring Great Grey Slug gevonden in Maryland, USA - Mating Great Grey Slug found in Maryland, USA - Great Grey Slug pictured in Maryland, USA - Subinfraamilies, superfamilies en families. - Subinfrator Orthurethra superfamily Achatinellodiea Gulick, 1873 superfamily Cochlicopoidea Pilsbry, 1900 superfamily Achatinelliidea Gulick, 1873 - superfamily Achatinelloidea Gulick, 1873 - superfamily Cochlicopoidea Pilsbry, 1900 - superfamily Partuloidea Pilsbry, 1900 - superfamily Pupilloidea Turton, 1831 - subinfrafraorder Sigmurethra superfamily Acabovidea Pilsbry, 1895 superfamily Achatinoidea Swainson, 1840 superfamily Aillyoidea Baker, 1960 superfamily Anyonoidea J.E. Gray in Turnton, 1840 superfamily Athoracophoroidea Family Athoracophorophoridae superfamily Buliminoidea Clessin, 1879 Family Bulimulidae Superfamily Camaenoidea Pilsbry, 1895 Superfamily Clausilioidea Mörch, 1864 superfamily Dyakioidea Gude & Woodward, 1921 superfamily Gastrodontoidea Tryon, 1866 superfamily Helicoidea Rafinesque, 1815 superfamily Helixarionoidea Bourguignat, 1877 superfamily Limacoidea Rafinesque, 1815 superfamily Oleacinoidea H. & A. Adams, 1855 superfamily Orthalicoidea Albers-Martens, 1860 superfamily Plectopylidoidea Moellendorf, 1900 superfamily Polygyroidea Pilsbry, 1894 superfamily Punctoidea Morse, 1864 superfamily Rhytidoidea Pilsbry, 1893 Family Rhytidoidoidea Superfamily Sagididoidera Pilsbry, 1895 superfamily Staffordidoidea Thielea, 1931 Superfamily Streptaxoidea J.E. Gray, 1806 superfamily Strophocheiloidea Thiele, 1926 superfamily Trigonochlydoidea Hese, 1882 superfamily Zonitoidea Mörch, 1864 - superfamily Acabovidea Pilsbry, 1895 - superfamily Achatinoidea Swainson, 1840 - superfamily Aillyoidea Baker, 1960 - superfamily Arionoidea J.E. Gray in Turnton, 1840 - superfamily Athoracophoroidea Family Athoracophoridae - familie Athoracophoridae - superfamily Buliminoidea Clessin, 1879 Family Bulimulidae - familie Bulimulidae - superfamily Camaenoidea Pilsbry, 1895 - superfamily Clausilioidea Mörch, 1864 - superfamily Dyakioidea Gude, 1921 - superfamily Buliminoidea Tryon, 1866 - superfamily Helicoidea Rafinesque, 1815 - superfamily Helixarionoidea Bourguignat, 1877 - superfamily Limacoidea Rafinesque, 1815 - superfamily Oleacinoidea H. & A. Adams, 1855 - superfamily Orthalicoidea Albers-Martens, 1860 - superfamily Plectopylidoidea Moellendorf, 1900 - superfamily Polygyroidea Pilsbry, 1894 - superfamily Punctoidea Morse, 1864 - superfamily Rhytidoidea Pilsbry, 1893 Family Rhytidoidea - family Rhytidodaa - superfamily Sagidoidea Pilsbry, 1895 - superfamily Staffordidoidea Thiele, 1931 - superfamily Streptaxoidea J.E. - Superfamily Zonitoidea Mörch, 1864 | 1,138 | 1,064 |
b082331711aaa78d3ba471a69ac9d54031ea942f | wikidoc | Snus Snus Snus (uitgesproken als Template:IPA) is een vochtig tabaksproduct dat wordt geconsumeerd door het gedurende langere tijd onder de bovenlip te plaatsen. Het is oorspronkelijk ontwikkeld uit een via de neusgaten ingeademde snuif. Snus wordt voornamelijk in Zweden en Noorwegen geproduceerd en geconsumeerd. Onlangs is er in de Verenigde Staten een versie geïntroduceerd die door twee grote Amerikaanse tabaksbedrijven en één Zweedse firma op de markt wordt gebracht. De gezondheidseffecten van deze nieuwe versies van snus zijn echter nog niet onderzocht. Het komt in kleinere hoeveelheden dan het losse kruit, maar wordt gemakkelijker te hanteren (en te verwachten) dan het losse kruit. Zweedse snus is gemaakt van luchtgedroogde tabak uit verschillende delen van de wereld. Vroeger werd tabak gebruikt voor het maken van snus die gebruikt werd voor het drogen in Scania en Mälardalen. Later werd er gebruik gemaakt van Kentucky tabak. De grond tabak wordt gemengd met water, zout, natriumcarbonaat en aroma en wordt bereid door middel van verwarming, meestal via stoom. Moist snus bevat meer dan 50% water, en het gemiddelde gebruik van snus in Zweden is ongeveer 800 gram (16 eenheden) per persoon per jaar. 12% (11 miljoen mensen) van de bevolking in Zweden gebruikt snus in tegenstelling tot Amerikaanse, oude mondelinge tabak, snus is niet door een fermentatieproces gegaan. Snus wordt voornamelijk in Zweden en Noorwegen en Denemarken verkocht en wordt in Zuid-Afrika berecht, maar in andere landen waar Scandinavische toeristen als Moermansk in Rusland en andere Russische grenssteden (Norwegische grens) actief zijn (met uitzondering van landen in de EU; zie hieronder). Het wordt verkocht in kleine blikken, die in de voorgaande jaren gemaakt werden van porselein, hout, zilver of goud. Op het moment van schrijven wordt de geportioneerde snus meestal in plastic blikken van 24g verkocht, terwijl losse snus meestal in compacte papierblikken met plastic deksels van 50g wordt verkocht. Geportioneerd snus wordt meestal in drie verschillende varianten verkocht, namelijk mini, normaal en maxi/large. De gewichten kunnen verschillen, maar de meest verkochte snuslabels hebben een gewicht van 0,5g, met 20 stukken per tin. De totale productie van de Zweedse snus, vooral voor de Scandinavische markt, is naar verluidt meer dan 300 miljoen eenheden per jaar. Nadat de Noorse regering in juni 2004 een streng rookverbod in openbare ruimtes had ingevoerd, werden de verkoop van snus-sky-racked en een aantal nieuwe varianten van het product op de Noorse markt gebracht. Toen de Zweedse regering hetzelfde deed in juni 2005, nam de verkoop van snus ook dramatisch toe. De meest gebruikelijke manier om snus te consumeren is om het onder de bovenlip te plaatsen, en het daar te houden voor een tijd die varieert van een paar minuten tot enkele uren, die sterk varieert van persoon tot persoon. Snus moet koel worden bewaard om de vorming van nitrosaminen te minimaliseren. Veel gebruikers melden dat koude snus subjectief beter is dan warme snus, maar dit is ook van persoon tot persoon, omdat sommige perfer room getemperd. Maar de meeste snus kan zeggen dat snus nergens warmer dan 8 graden moet zijn. Aangezien snus niet bedoeld is voor het inademen, heeft het geen invloed op de longen zoals sigaretten, hoewel het meer nicotine bevat dan sigaretten, omdat het een stoomsnuis is in plaats van brandsus zoals rokende tabak of andere kauwtabak, bevat het lagere concentraties van nitrosaminen en andere kankerverwekkende stoffen die afkomstig zijn van de gedeeltelijke anaërobe verwarming van eiwitten; 2,8 delen per miljoen voor het merk Ettan vergeleken met maar liefst 127,9 delen per miljoen in Amerikaanse merken, volgens een studie van het Commonwealth of Massachusetts Department of Health. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) erkent dat Zweedse mannen het laagste percentage longkanker in Europa hebben, deels vanwege het lage tabaksgebruik, maar niet pleiten voor vervanging van snus voor het roken, met vermelding van het feit dat de effecten van snus nog onduidelijk zijn. De meeste onderzoekers in de volksgezondheid zijn van mening dat het gebruik van "veilige" tabak- of nicotineleveringssystemen niet aanvaardbaar is of veilig is en onder de bevolking moet worden geminimaliseerd. Een minderheid (hoofdzakelijk in de Europese Unie en Canada) gelooft in "schadebeperking", waar men over het algemeen van mening is dat verslaving aan nicotine in de gehele bevolking moet blijven bestaan, maar dat de vermindering van de gezondheidsrisico's van mensen die nicotine gebruiken, de noodzaak om de algehele nicotineverslaving terug te dringen, overstijgt. Zo blijkt uit sommige onderzoeken die vandaag de dag beschikbaar zijn, dat snusgebruik het risico vermindert of elimineert van kankers die andere gebruikers van tabaksproducten treffen, zoals "chewing tabak" (het type dat in de Verenigde Staten en Canada wordt gebruikt in een vergelijkbaar proces als sigarettenverslaving) en sigaretten. In Zweden is het aantal sterfgevallen ten gevolge van tabak in vergelijking met andere Europese landen aanzienlijk kleiner. Daar vrouwen veel minder kans hebben op gebruik van snus, is het percentage sterfgevallen ten gevolge van tabaksgebruik in Zweden vergelijkbaar met dat in andere Europese landen, terwijl het aantal gevallen van hypertensie bij snusgebruikers toeneemt, waardoor de gezondheidseffecten niet allemaal positief zijn. De Europese Unie heeft de verkoop van snus in 1992 verboden, na een studie van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 1985 te hebben vastgesteld dat "orale gebruik van snuffs van de soorten die in Noord-Amerika en West-Europa worden gebruikt, kankerverwekkend is voor de mens", maar een commissie voor tabak van de Wereldgezondheidsorganisatie heeft ook toegegeven dat er geen uitsluitsel is over de gezondheidsgevolgen voor de snusconsument. Alleen Zweden en Noorwegen zijn vrijgesteld van dit verbod. Tegenstanders van snus sales beweren dat zelfs het lage gehalte aan nitrosamine in snus niet geheel risicovrij kan zijn, maar de voorstanders van snuis wijzen erop dat, aangezien snuus wordt gebruikt als vervanging voor roken of als middel om te stoppen met roken, het netto-genetisch effect positief is, vergelijkbaar met bijvoorbeeld het effect van nicotinepleisters. Het huidige onderzoek richt zich op mogelijke langetermijneffecten op de bloeddruk, en op mogelijke risico's op pancreaskanker door tabaksspecifieke nitrosamines (TSNA's). TSNA's zijn het enige bestanddeel waarvan is aangetoond dat zij pancreaskanker veroorzaken bij laboratoriumdieren (Rivenson et al. 1988). Nicotine kan de aandoening van de pancreas verergeren, omdat nicotine de productie van cholecystokinine in het maagdarmkanaal stimuleert, waardoor de groei van de pancreas kan worden gestimuleerd en waardoor pancreaskanker kan ontstaan. - Broadstock M. Systematische evaluatie van de effecten op de gezondheid van gemodificeerde rookloze tabaksproducten, N Zealand Health Technol Assessment Rep, februari 2007 (volledige tekst) ## Hart- en vaatziekten - Hergens MP, Ahlbom A, Andersson T, Pershagen G. Zweedse vochtige snuff en hartinfarct onder mannen. Epidemiologie 2005 Jan;16(1):12-6. (volledige tekst) - Broadstock M. Systematische evaluatie van de gezondheidseffecten van gemodificeerde rookloze tabaksproducten, NZEH Health Technol Assessment Rep, februari 2007, p37-56 (volledige tekst) ## Diabetes - Invloed van roken en snus op de prevalentie en incidentie van type 2-diabetes onder mannen: het onderzoek naar de Noord-Zwedense monica, augustus 2004 (abstract - volledige tekst alleen op naam) - Juhua Luo MSc, Weimin Ye MD, Kazem Zendehdel MD, Johanna Adami MD, Prof Hans-Olov Adami MD, Prof Paolo Boffetta MD en Prof Olof Nyrén MD Oraal gebruik van Zweedse soft snuff (snus) en risico voor mond-, long- en pancreaskanker bij mannelijke bouwvakkers: een retrotrospectieve cohortstudie The Lancet, Volume 369, Issue 9578, Pages 2015-2020 (abstract - full text by subscription only) ## Tobacco control - rol van snus (orale vochtige snuff) bij het stoppen en verminderen van roken in Zweden Hans Gilljam & M. Rosaria Galanti, september 2003 (abstract - full text by subscription only) - tabaksschadebeperking: een alternatieve stopstrategie voor inveterated rokers, Brad Rodu & William T. Godshall, december 2006 Harm Reducation Journal no. 3e herziene versie. ASH Groot-Brittannië; 2002 (volledige tekst) - Discussie over het declineren van roken in Zweden: Zweedse Match krijgt de eer voor de inspanningen van Zweedse tabaksbestrijding?; Tabaksbestrijding (BMJ). 2003. - Enkele praktische punten over schadebeperking: wat te vertellen aan uw wetgever en wat te vertellen aan uw broer over Zweedse snus, Tabakscontrole Online, december 2003. | 1,784 | 1,302 |
02a74aab8ceaf1ae91c6953d0446555f0dd50373 | wikidoc | Sobp Sobp Sine oculis-binding protein homologe (SOBP) ook bekend als Jackson circler proteine 1 (JXC1) is een eiwit dat in de mens door het SOBP-gen is gecodeerd. Het eerste SOBP-gen is geïdentificeerd in Drosophila melanogaster in een gisttwo-hybrid screen dat het SIX-domein van het Sine oculis-eiwit als aas gebruikt. In de meeste genomen, die SOBP bevatten, is het gen aanwezig als één exemplaar. In de mens bevindt het SOBP-gen zich aan de lange arm van chromosoom 6 op 6q21 en omvat het een fysieke afstand van iets meer dan 171kbp. Het mRNA is getranscribeerd van zeven exons, van centromere tot telomeer, waarvan de eerste zes exonen het open-reading-frame bouwen. In de muis bevindt zich Sopb op chromosoom 10 in de enzymatische band 10qB2 die een fysieke zone van 172kbp omvat. Net als bij de mens omvat de codeerregio Sobp zes exonen, maar het open-reading-frame is wat korter, te rekenen 2595 nucleotiden die een eiwit van 864 aminozuren coderen. Het eiwit bevat twee nucleaire lokalisatiesignalen op elk van zijn zeer amino- en carboxy-terminus, twee prolinerijke sequenties naast twee domeinen die gerelateerd zijn aan het FCS-type zinkvingerdomein. Bovendien delen alle SOBP-proteïnen twee sterk behouden motieven. In de muis vertoonde de profilering van de genenuitdrukking door RT-PCR een breed-expressiebeeld in volwassen en embryonale weefsels met de sterkste expressie in de hersenen. Door RNA in situ hybridisatie, werd de Sobp-expressie in neonataal weefsel aangetoond in de spiraalganglion, de zintuiglijke en ondersteunende cellen van de macula van saccule en macula van utricle, en cristae ampullaris. Sobp wordt ook uitgedrukt in de binnenste nucleaire laag van het ontwikkelende netvlies op E15, het olfactorische epitheel, in de neuronen van trigeminal ganglion en in cellen rondom de dermale papillen van haarfollikels. Bij de mens veroorzaakt een autosomale recessieve mutatie een ernstige geestelijke retardatie met anterior maxillaire protrusie en strabismus, genoemd MRAMS-syndroom (OMIM nr. 613671). Homozygosity-mapping linked MRAMS syndrome to a 9,8 Mbp region on 6q21. Evaluatie van kandidaat-genen binnen dit interval wees een homozygote missense-mutatie in SOBP bij patiënten met het MARMS-syndroom aan. De mutatie truncate het SOBP-eiwit in de buurt van de carboxy-terminus (p.R661X). In het laboratorium van Jackson, dat de naam jackson circler (jc) kreeg, werden in 1970 twee spontane recessieve autosomale veranderingen waargenomen op de achtergrond van C57BL/6J, C57BL/6J-jc genaamd, en de tweede vond plaats op een achtergrond van B6.629S6 en heette jc2J. Genetische koppelingsanalyses lokaliseerden de mutaties naar chromosoom 10. Moleculaire genetische studies gericht op het identificeren van het genetische defect in de jc locus toonden een kleine verwijdering van 10bp in exon 6 van het Sobp-gen. De verwijdering omvat nucleotiden c13461355 en leidt tot een frameverschuiving van het open leesframe waarbij een stopcodon op aminozuurpositie 490 (S449fsX490) wordt geïntroduceerd. In de jc2J-alle is de omzetting van een guanine in een thymidine (c.1894G>T) waarbij een codon wordt vervangen door een stopcodon (p.G632X). In de muis leiden de kronkelende veranderingen jc en jc2j tot diep gehoorverlies en grillig cirkelgedrag. In het bijzonder wordt het cochleaire kanaal verkort, het orgaan van Corti vertoont supernumeraire buitenhaarcellen, spiegelbeeldduplicaten van tunnels van Corti en binnenhaarcellen, evenals ectopische uitdrukking van vlekken van vestibulair-achtige haarcellen in het orgaan van Kolliker. De vestibular end orgels hebben een kleinere oppervlakte en zijn dikker. | 585 | 530 |
53d029a699cbd792d1a5686ef7ff6220b01434d1 | wikidoc | De bodembodem is de natuurlijke, niet-geconsolideerde of losse laag van gebroken rotsdeeltjes en rottende organische stof (humus) op het aardoppervlak, die in staat is het leven te ondersteunen. In eenvoudige termen heeft de bodem drie componenten: vaste, vloeibare en gas. De vaste fase is een mengsel van minerale en organische materie. De bodemfragmenten zijn losjes in een bodemstructuur die gevuld is met leegte. De vaste fase neemt ongeveer de helft van het bodemvolume in beslag. De resterende lege ruimte bevat water (vloeibaar) en lucht (gas). De bodem is ook bekend als aarde: het is de stof waaruit onze planeet zijn naam draagt. # Kenmerken De bodemkleur is de eerste indruk die men heeft bij het bekijken van bodem. Opvallende kleuren en contrasterende patronen zijn bijzonder onvergetelijk. De bodemverf is het gevolg van chemische en biologische verwering. Als primaire mineralen in het oorspronkelijke materiaalweer, kunnen de elementen worden samengevoegd tot nieuwe en kleurrijke stoffen. Het ijzer vormt secundaire mineralen met een gele of rode kleur; het organische materiaal ontleedt tot bruine stoffen; het mangaan, de zwavel en de stikstof kunnen zwarte minerale stoffen vormen. De bodemstructuur is de indeling van bodemdeeltjes in aggregaten. Deze kunnen verschillende vormen, maten en graden van ontwikkeling of uitdrukking hebben. De bodemtextuur verwijst naar zand, slib en de samenstelling van de klei. Zand en slib zijn het product van fysieke verwering terwijl de klei het product is van chemische verwering. Het gehalte aan klei is vooral van invloed op het bodemgedrag vanwege een hoge retentiecapaciteit voor voedingsmiddelen en water. De bodemvorming, of pedogenese, is het gecombineerde effect van fysieke, chemische, biologische en antropogene processen op bodemmoedermateriaal dat leidt tot de vorming van bodemhorizonten. De bodem verandert voortdurend. De lange periode waarin veranderingen plaatsvinden en de vele invloeden van veranderingen betekenen dat eenvoudige bodems zeldzaam zijn. Terwijl de bodem relatieve stabiliteit kan bereiken in eigenschappen gedurende langere tijd, eindigt de bodemlevenscyclus uiteindelijk in bodemomstandigheden die haar kwetsbaar maken voor erosie. Weinig van de bodemcontinuüm van de aarde is ouder dan Tertiaire en niet ouder dan Pleistocene. Ondanks de onvermijdelijkheid van bodems retrogressie en degradatie, zijn de meeste bodemcyclussen lang en productief. Hoe de bodemcyclus wordt beïnvloed door tenminste vijf klassieke bodemvormende factoren: regionaal klimaat, biobiografisch potentieel, topografie, oudermateriaal en het verloop van de tijd. Een voorbeeld van bodemontwikkeling van kale rotsen vindt plaats op recente lavastromen in warme regio's onder zware en zeer frequente regenval. In zulke klimaten komen planten zeer snel tot stand op basaltische lava, hoewel er zeer weinig organisch materiaal is. De planten worden ondersteund door poreuze rotsen die gevuld worden met voedseldragend water, bijvoorbeeld door het dragen van opgeloste vogeluitwerpselen of guano. De zich ontwikkelende plantenwortels zelf breken geleidelijk de poreuze lava en organische materie binnenkort op, maar zelfs voordat dat gebeurt, kan de overwegend poreuze gebroken lava waarin de plantenwortels groeien als een bodem worden beschouwd. De bodemstructuur, de kleur en de chemie weerspiegelen vaak de onderliggende geologische basismaterialen en bodemtypes vaak op geologische eenheden. Begraven paleosolen markeren vroegere landoppervlakten en recordklimaatomstandigheden uit voorgaande tijdperken. Geologen gebruiken deze paleopedologische records om de ecologische relaties in vroegere ecosystemen te begrijpen. Volgens de theorie van de bioHexistasy leiden langdurige omstandigheden die de vorming van diepe, verweerde bodems mogelijk maken tot een toename van de ocean saliniteit en de vorming van kalksteen. Geologen gebruiken bodembeschrijvingen om de duur van de oppervlaktestabiliteit vast te stellen in het kader van de geologische fouten of de stabiliteit van hellingen. Een gecompenseerde subsoil horizon geeft breuk aan tijdens de bodemvorming en de mate van de daaropvolgende subsoilvorming is aangewezen om de tijd na de breuk vast te stellen. De bodem die wordt onderzocht in graafputten wordt gebruikt door archeologen voor relatieve datering op basis van stratography (in tegenstelling tot absolute datering). Wat het meest kenmerkend is, is het gebruik van bodembeschrijvingen om de maximale redelijke diepte van de put te bepalen dan nodig is om te worden onderzocht voor archeologische bewijzen in het belang van het beheer van de culturele hulpbronnen. De bodem is veranderd of gevormd door de mens (antroop en antropogene bodems) zijn ook interessant voor archeologen. Bijvoorbeeld Terra preta do Indio. # Gebruik bodemmateriaal is een cruciaal onderdeel in de mijnbouw- en bouwindustrie. Bodem dient als basis voor de meeste bouwprojecten. Grote hoeveelheden bodem kunnen worden gebruikt in oppervlaktewater, wegbouw en damconstructie. Aardbeschuiven is de architecturale praktijk van het gebruik van bodem voor het gebruik van thermische massa tegen wanden. Bodembronnen zijn zowel voor het milieu als voor de productie van vezels. Bodem levert mineralen en water aan planten. Bodem neemt regenwater op en geeft deze later vrij ter voorkoming van overstromingen en droogte. Het beheer van afval heeft vaak een bodemcomponent. Septische drainagevelden behandelen septische reservoirs en afvalwater gebruikt aërobe bodemprocessen. De bodems gebruiken bodem voor dagelijks gebruik. De biologische bodems, met name turf, dienen als een belangrijke brandstofbron. Zowel mensen in veel culturen als dieren eten soms bodems. De afbraak van land is een menselijk of natuurlijk proces dat de capaciteit van land om te functioneren aantast. Bodems zijn het cruciale onderdeel van bodemdegradatie als het gaat om verzuring, vervuiling, woestijnvorming, erosie of salinatie. Terwijl bodemverzuring van basisbodems gunstig is, verarmt land wanneer bodemverzuring de productiviteit van gewassen vermindert en de kwetsbaarheid voor bodemvervuiling verhoogt. De bodems zijn vaak zuur omdat hun oorspronkelijke materialen zuur waren en aanvankelijk laag in de basiskationen (calcium, magnesium, kalium en natrium) Verzuring ontstaat wanneer deze elementen uit het bodembeeld worden verwijderd door normale neerslag of het oogsten van gewassen. De bodemverzuring wordt versneld door het gebruik van zuurvormende stikstofmeststoffen en door de effecten van zure neerslag. Veel afvalverwerkingsprocessen zijn afhankelijk van deze verwerkingscapaciteit. Overschrijding van de verwerkingscapaciteit kan schade toebrengen aan de biota van de bodem en de bodemfunctie beperken. Ontheiligde bodems komen voor wanneer industriële vervuiling of andere ontwikkelingsactiviteiten de bodem zodanig schaden dat het land niet veilig of productief kan worden gebruikt. Remediatie van de bodem maakt gebruik van principes van geologie, natuurkunde, chemie en biologie om bodemverontreinigende stoffen te degraderen, te verzwakken, te isoleren of te verwijderen en de bodemfuncties en -waarden te herstellen. Woestijnvorming is een milieuproces van aantasting van ecosystemen in droge en semi-aride gebieden, of als gevolg van menselijke activiteit. Het is een veelvoorkomende misvatting dat droogte woestijnvorming veroorzaakt. Droogte komt vaak voor in droge en semi-aride gebieden. Goed beheerd land kan herstellen van droogte wanneer de regen terugkeert. Bodembeheersinstrumenten omvatten het behoud van bodemnutriënten en organische stoffen niveaus, verminderde bebouwing en verhoogde dekking. Deze helpen de erosie te beheersen en de productiviteit te handhaven tijdens periodes waarin er vocht beschikbaar is. Voortzetting van landmisbruik tijdens droogtes verhoogt de bodemdegradatie. Het verlies van bodemerosie wordt veroorzaakt door wind, water, ijs, bewegingen in reactie op de ernst. Hoewel de processen gelijktijdig kunnen zijn, wordt erosie onderscheiden van verwering. Erosie is een intrinsiek natuurlijk proces, maar op veel plaatsen neemt het toe door het gebruik van menselijke bodem. Slechte bodemgebruikpraktijken omvatten ontbossing, overgrazing en oneigenlijke bouwactiviteiten. Beter beheer kan erosie beperken door middel van technieken zoals het beperken van verstoringen tijdens de bouw, het vermijden van bouwwerkzaamheden tijdens erosieperiodes, het onderscheppen van runoffs, terrasbouw, het gebruik van erosie onderdrukkende materialen en plantenbomen of andere bodembindingsinstallaties. Een ernstig en langdurig erosieprobleem is in China, op het midden van de Yangtze-rivier en de bovenloop van de Yangtze-rivier. Van de Gele Rivier, meer dan 1,6 miljard ton sediment per jaar in de oceaan. Het sediment ontstaat voornamelijk uit watererosie in de regio Loess plateau in Noordwest-China. Bodemleidingen zijn een specifieke vorm van bodemerosie die zich onder het bodemoppervlak voordoet, waarbij zowel dijken en dambreuken als de vorming van spoelgaten worden geassocieerd. Turbulente stroming verwijdert bodem vanaf de mond van de siropstroom en bodemerosie ontwikkelt zich geleidelijk. De term zandkook wordt gebruikt om te beschrijven hoe een actieve bodempijp eruitziet. De bodemsalinatie is de cumulering van vrije zout in een zodanige mate dat het leidt tot degradatie van bodems en vegetatie. De gevolgen zijn onder andere schade aan de bodem, verminderde plantengroei, erosie als gevolg van verlies van plantenbedekking en bodemstructuur, en waterkwaliteitsproblemen als gevolg van bezinking. Salinatie treedt op door een combinatie van natuurlijke en menselijke processen. Aridische omstandigheden zijn gunstig voor het opstapelen van zout. Dit is vooral zichtbaar wanneer bodemmoedermateriaal zout is. Bevloeiing van droge grond is bijzonder problematisch. Al het irrigatiewater heeft een bepaalde zoutgehalte. Bevloeiing, vooral wanneer het gaat om lekken uit kanalen, vaak verhogen van de onderliggende watertafel. Snelle salinatie vindt plaats wanneer het landoppervlak zich in de capillaire rand van zout grondwater bevindt. Saliniteitscontrole omvat spoelen met hogere niveaus van toegepast water in combinatie met tiledrainage. | 1,541 | 1,425 |
7533be241941d531d31197b17078fee30f7f682e | wikidoc | Soma Soma Soma (Sanskriet: ) of Haoma (Avestan), uit Proto-Indo-Iraanse sauma, was een ritueel drankje van belang onder de eerste Indo-Iraniërs, en de latere Vedische en grotere Perzische culturen. Het wordt vaak genoemd in de Rigveda, dat veel hymnen bevat die zijn energieke of bedwelmende eigenschappen prijsgeven. In de Avesta, Haoma heeft een hele Yasht gewijd aan het. Het wordt beschreven als bereid door het persen van sap uit de steel van een bepaalde bergplant, die op verschillende manieren hypothese heeft gekregen om een psychedelische paddestoel te zijn, cannabis, Peganum harmala, Blue lotus, of ephedra. In beide Vedische en Zoroastriantra traditie, wordt het drankje geïdentificeerd met de plant, en ook geperst als een godheid, de drie vormende een religieuze of mythologische eenheid. De naam van de Scythische stam Hauma-varga is gerelateerd aan het woord, waarschijnlijk aan het ritueel. Het woord is afgeleid van een Indo-Iraanse wortel, sav- (Sanskrit sav-) "to pers", dat wil zeggen "sav-ma-" is de drank bereid door op de steeltjes van een plant te drukken (cf. es-presso). In de Veda's wordt Soma geportretteerd als heilig en als god (deva) De god, de drank en de plant hebben waarschijnlijk naar dezelfde entiteit verwezen, of althans de differentiatie was onduidelijk. In dit aspect is Soma vergelijkbaar met de Griekse ambrosia (herkent aan amrita); het is wat de goden drinken en wat hen godheden heeft gemaakt. Indra en Agni worden afgeschilderd als het consumeren van Soma in grote hoeveelheden. De consumptie van Soma door mensen was waarschijnlijk onder de overtuiging dat het goddelijke kwaliteiten op hen heeft geschonken. De negende Mandala van de Rigveda staat bekend als de Soma Mandala. Het bestaat uitsluitend uit hymnen gericht aan Soma Pavamana ("gepureerd Soma"). De drank Soma werd door de Gandharva's gehouden en rondgedeeld. De Rigveda verbindt de Sushoma, Arjikiya en andere regio's met Soma (bijvoorbeeld 8.7.29; 8.64.10-11). Sharyanavat was mogelijk de naam van een vijver of meer op de oevers waarvan Soma te vinden is. De plant wordt omschreven als een plant die groeit in de bergen (giristha, cf. Orestes), met lange stengels, en gele of tawny (hari) kleur. De drank wordt bereid door de priesters die de steel met stenen beuken, een bezetting die tapas produceert (letterlijk "warmte"), later verwijst naar "spirituele opwinding". De plant groeide ver weg, in de bergen moest Soma gekocht worden van reizende handelaren, zogenaamd in de hindoekush, en moest dus geïmporteerd worden naar de regio Punjab. Later werd de kennis van de plant helemaal verloren, en het Indiase ritueel weerspiegelt dit, in het verontschuldigen van de goden voor het gebruik van een vervangende plant (b.v. rabarber), omdat Soma niet meer beschikbaar was geworden. In de Hindoeïstische kunst werd de god Soma afgeschilderd als een stier of vogel, soms als een embryo, maar zelden als volwassen mens. In het hindoeïsme ontwikkelde de god Soma zich tot een maangod, en werd hij geassocieerd met de onderwereld. De maan is de beker waaruit de goden Soma drinken, en Soma werd geïdentificeerd met de maangod Chandra. Een wassende maan betekende dat Soma zichzelf opnieuw creëerde, klaar om weer gedronken te worden. Als alternatief, Soma's zevenentwintig vrouwen waren dochters van Daksha, die dachten dat hij te veel aandacht besteedde aan slechts één van zijn echtgenotes, Rohini. Hij vervloekte hem tot moes en stervende, maar de vrouwen kwamen tussenbeide en de dood werd tijdelijk en werd gesymboliseerd door het wassen en afzwaaien van de maan. De beroemde ayurvedische geleerde Sushruta schreef dat de beste Soma gevonden wordt in de bovenste Indus en Kashmirregio (Sushruta Samhita: 537-538, SS.CS. 29.28-31). De Yazata (godin) Haoma lijkt op Zoroaster "bij de pers" (havani ratu) in de vorm van een prachtige man. Yasna 9.1 en 9.2 sporen hem aan om Haoma-planten te verzamelen en te drukken. Haoma's epitheta omvat "de gouden-groene" (zairi-, Sanskrit hari-), "rechtvaardige" (ašavan-), "verdere gerechtigheid" (aša-vazah-) en "van goede wijsheid" (hu.xratu-, Sanskrit sukratu-). In Yasna 9.22 geeft Haoma "snelheid en kracht aan krijgers, uitmuntende en rechtvaardige zonen aan hen die geboorte, geestelijke macht en kennis geven aan hen die zich bezighouden met de studie van de nasken". Als belangrijkste cultusgodheid van de religie kwam hij als zijn goddelijke priester te staan. In Yasna 9.26 zegt men dat Ahura Mazda hem heeft geïnvesteerd in de heilige gordel, en in Yasna 10.89, om Haoma te hebben geïnstalleerd als de "zwarte sacrificerende saotar" (Sanskrit hotar) voor zichzelf en de Amesha Spenta. De Haoma-diensten werden gevierd tot de jaren zestig in een sterk conservatief dorp in de buurt van Yazd. Er is veel gespeculeerd over de oorspronkelijke Proto-Indo-Iraanse Sauma-installatie, waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze hallucinogeen is, gebaseerd op de hierboven geciteerde RV 8.48. Maar let wel op dat dit het enige bewijs is van hallucinogene eigenschappen, in een boek vol hymnen aan Soma. De typische beschrijving van Soma is geassocieerd met opwinding en tapas. Soma is geassocieerd met de krijgsgod Indra, en lijkt voor de strijd gedronken te zijn. Om deze redenen zijn er energieke planten en hallucinogene planten onder de kandidaten die zijn voorgesteld, waaronder vliegenagaric (Amanita muscaria) die wijd werd gebruikt als een brouwsel van allerlei soorten onder de Siberische sjamanen voor de hallucinogene en "religieuze ervaring'-veroorzaken. Verschillende teksten zoals de Atharva Veda extol worden beschouwd als de geneeskrachtige eigenschappen van Soma en hij wordt beschouwd als de koning van de medicinale kruiden (en van de Brahmana-klasse). Sinds het einde van de jaren '700, toen Anquetil-Duperron en anderen delen van de Avesta ter beschikking stelden van de westerse beurs, hebben verscheidene geleerden gezocht naar een representatief botanisch equivalent van het haoma zoals beschreven in de teksten en zoals gebruikt in de levende Zoroastriaanse praktijk. Aan het einde van de 19de eeuw werd ontdekt dat de zeer conservatieve Zoroastriërs van Yazd (Iran) gebruik maakten van Efedra (genus Efedra), die lokaal bekend stond als hum of homa en die ze exporteerden naar de Indische Zoroastriërs. (Aitchison, 1888) De plant, zoals Falk ook opgericht, vereist een koel en droog klimaat, dat wil zeggen dat het niet groeit in India (dat ofwel te warm is, te vochtig of beide) maar gedijt in centraal Azië. Later ontdekte men dat een aantal Iraanse talen en Perzische dialecten dezelfde termen hebben als de lokale naam voor een variant van Efedra. Vanaf het einde van de jaren zestig probeerden verschillende studies soma als psychotrope stof op te richten, waaronder een belangrijk voorstel uit 1968 van Robert Gordon Wasson, een amateur-mycologist, die op Vedisch bewijs stelde dat soma een onebriant was, en voorstelde om als kandidaat vlieg-angarische paddo, Amanita muscaria, aan te nemen. Wasson en zijn medeauteur, Wendy Doniger O'Flaherty, tekenden parallels tussen Vedische beschrijvingen en verslagen van Siberische toepassingen van het vlieg-agarische in shamanische ritueel. (Wasson, Robert Gordon (1968). "Soma: Divine Mushroom of Immortality". Etno-Mycological Studies. New York. 1.mw-parser-output citaat. Quotes:""""""""""""""""".mw-parser- output code.cs1-code (color:inherit; background:inherit;border:inherit;padding:inherit}.mw-parser- output.cs1-lock-free a(achtergrond:url(")no-repeat;background-position:right.1em-centrer}.mw-parser- output.cs1-lock-limited a,.mw-parser- output.cs1-lock-registration a(background:url(")""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" .cs1-registratie (kleur:#555}.mw-parser- output.cs1-subscription span,.mw-parser- output.cs1-inschrijving span (border-bottom:1px stipted;cursor:help}.mw-parser- output.cs1-hidden-error (display:none;font-size:100%}.mw-parser- output.cs1-visible-error (display:none;font-size:100%}.mw-parser- output.cs1-subscription,.mw-parser- output.cs1-inschrijving,.mw-parser- output.cs1-inschrijving,.mw-parser- output.cs1-format (font-size: 95%}.mw-parser- output.cs1-inschrijving.cs1-inschrijving .cs1-kern-wl-links (padding-links:0.2em).mw-parser- output.cs1-kern-rechts,.mw-parser- output.cs1-kern-wl-rechts (padding-rechts:0.2em) In latere vedische teksten wordt gesproken over de beste soma plant die uit Kashmir komt. Dit wordt ook ondersteund door de aanwezigheid van hoge concentratie van vedische Brahmans in Kashmir tot op de dag van vandaag, die daar in de oudheid heeft gesticht vanwege de gemakkelijke beschikbaarheid van soma plant. In de westerse cultuur In de dystopische roman Brave New World van Aldous Huxley is Soma de populaire droom-inducerende drug die door de overheid wordt gebruikt als een methode van controle door plezier en onmiddellijke beschikbaarheid. Soma is het centrale thema van het gedicht The Brewing of the Soma van de Amerikaanse dichter John Whittier, waar de bekende christelijke hymne "Lieve Heer en Vader van de mensheid" vandaan komt. Whittier schildert hier het drinken van soma als het afleiden van de geest van de juiste aanbidding van God. Soma is ook vaak genoemd in de volkscultuur, zie Soma (disambiguatie). | 1,475 | 1,302 |
fd6c18aadea6c65feb29a30d6802f362c31fb7eb | wikidoc | Suet Suet Suet (ook bekend als Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Sue Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet Suet. Suet Suet Suet Suet. Suet Suet Suet Suet Suet Sue heeft een smeltpunt tussen 4 graden en 5 graden Cels. Suet is essentieel voor het maken van het gebak voor gebraden steak en nierpudding. De suet korst gebak lijnen een pudding kom, het vlees toegevoegd en een lid van suet korst gebak sluit het vlees goed vast. De pudding wordt vervolgens gestoomd ongeveer vier uur voordat in de kom op de tafel. Suet gebak is zacht in tegenstelling tot de knapperigheid van shortcrust gebak. Het lage smeltpunt betekent dat het vast is bij kamertemperatuur, maar gemakkelijk smelt bij matige temperaturen, zoals in dampende. Suet mag niet worden verward met rundvlees dripping, dat is het ingezamelde vet en sappen van de braadpan bij het kookproces van gebraden rundvlees en niet wordt verkregen. Het wordt gemengd met meel om het bij kamertemperatuur stabiel te maken. Vanwege de toevoeging van meel, is er enige zorg nodig bij het gebruik van het voor oudere recepten gebruikte verse suet, omdat de verhoudingen van meel tot vet kunnen veranderen. De meeste moderne recepten zouden bevatten: "Seet". Een vegetarische suet vervanger is verkrijgbaar in supermarkten in het Verenigd Koninkrijk die gemaakt is van vet, zoals palmolie in combinatie met rijstmeel. Het lijkt op geshredde rundvleessoep, en wordt gebruikt als vervanging in recepten, maar met iets verschillende resultaten van dierlijke suet. Houtpeckers, goudvinken, geknoos, kardinalen, tangen, jays, koningskoningen, bluebirds, krullen en spreeuwen zijn bekend om de suvet-based vogelvoeders te bevoordelen. - Suet Cakes (voor vogels) - Mincemeat - Spotted dick - Kishka/Kishke - Chili con carne - Rag Pudding | 429 | 335 |
e168c8547064763b494d33f09d0d762916a6276c | wikidoc | TAC1 TAC1 Preprotechykinine-1, (afgekort PPT-1, PPT-I, of PPT-A) is een voorloper-eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TAC1-gen. # Isoformen en derivaten Het eiwit heeft vier isoformenalpha-, beta-, gamma- en delta-PPT-eiwit dat na de vertaling veelvuldig kan worden aangepast aan de productie van neurokinine A (vroeger bekend als stof K) en stof P. Alpha- en delta-PPT kan alleen worden aangepast aan stof P, terwijl beta- en gamma-PPT zowel stof P als neurokinine A kunnen produceren. Neurokinine A kan verder worden gewijzigd voor de productie van neuropeptide K (ook bekend als neurokinine K) en neuropeptide gamma. Men denkt dat deze hormonen functioneren als neurotransmitters die interageren met zenuwreceptoren en soepele spiercellen, waarvan bekend is dat ze gedragsreacties veroorzaken en functioneren als vasodilatatoren en secretagogen. Alternatief fragmenteren van exons 4 en/of 6 levert vier bekende producten van onbepaalde betekenis op. De aard en verdeling van PPT-1 is onderzocht in de menselijke basale ganglia. Het eiwit wordt gelijkmatig uitgedrukt in de gehele caudaat en putamen, en er bestaat 80 tot 85% van het eiwit in de beta-PPT isoform. 15-20% van het eiwit is in de gamma-PPT isoform, terwijl er helemaal geen alfa-PT werd waargenomen. Terwijl zowel de mens als de rat PPT-1-stof P en de neurokinine A produceren, produceren de mensen meer neuropeptide K, terwijl de ratten meer neuropeptide gamma produceren. In de koeienhersenen codeert PPT-1-substantie P, maar niet andere van neurokinine A afgeleide peptiden. | 240 | 234 |
182123bf33718210014ddcf12814a743a4b17fa0 | wikidoc | Het doel van dit onderzoek is de veiligheid en effectiviteit van ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) chelatietherapie bij personen met een kransslagaderziekte te bepalen. # Sponsor Mt. Sinai Medical Centre, Miami # Timeline De vorige informatie is afgeleid van Clinical Trials.gov op 11/1/9/2013 met behulp van het identificatienummer NCT00044213........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................ - Coronaire of carotische revascularisatieprocedures binnen 6 maanden voor aanvang van de studie of geplande revascularisering - roken van sigaretten binnen 3 maanden voor aanvang van de studie - zwangere vrouwen - geschiedenis van de leverziekte - ziekenhuisopname met actief hartfalen of hartfalen binnen 6 maanden. - diagnoses van aanvullende medische aandoeningen die anders de overleving van patiënten zouden kunnen beperken - niet in staat zijn om wekelijkse 500-ml-infusies te verdragen. Ondanks de matige verbetering van de cardiovasculaire resultaten, waren de bevindingen van dit onderzoek niet voldoende om chelatietherapie te bevorderen als behandeling voor stabiele post-myocardiale infarctpatiënten. Het effect van chelatietherapie op de cardiovasculaire resultaten werd onderzocht bij diabetespatiënten die werden opgenomen in TACT. Bij TACT-patiënten werd suikerziekte, die gedefinieerd werd als zelf-gerapporteerde diabetes, behandeld met suikerziekte of een nuchtere glucosespiegel hoger dan 126 mg/dl in het inschrijven. Het gebruik van chelatietherapie-infusies bij post-myocardinfarctpatiënten werd geassocieerd met een daling van het primaire eindpunt. In feite kwam het primaire eindpunt voor bij 25 % van de diabetespatiënten die de chelatietherapie kregen toegediend vergeleken met 38% bij patiënten die niet (HR, 0,59; 95% CI, 0,440.79; P<0.0001). Het effect van chelatietherapie op het primaire eindpunt bleef significant na aanpassing voor meerdere subgroepen (99,4% CI, 0,391 0,88; aangepast P=0,02); daarnaast werd chelatie geassocieerd met een afgenomen alle oorzaken van sterfte, een associatie die niet langer significant was na aanpassing voor meerdere subgroepen. | 462 | 274 |
625edd7827fbc3fa122b9662801a97e0015364d9 | wikidoc | Het eiwit dat deze activiteiten coördineert is de basale transcriptiefactor TFIID, die aan de kernpromotor bindt om het polymerase goed te positioneren, dient als steiger voor de montage van de rest van het transcriptiecomplex, en werkt als een kanaal voor regulerende signalen. TFIID is samengesteld uit het TATA-bindend eiwit (TBP) en een groep van evolutionair bewaarde eiwitten, bekend als TBP-geassocieerde factoren of TAF's. TAF's kunnen deelnemen aan de basale transcriptie, dienen als coactivators, functioneren in het bevorderen van de algemene transcriptiefactoren (GTF's) om complexe samenstelling en transcriptie-initiatie te vergemakkelijken. Deze subeenheid bindt zich aan de core promotor sequenties die de transcription startplaats omvatten. C-terminalen, maar ook acetyltransferase-activiteit en kan fungeren als een ubiquitine-activerend/conjugerend enzym. Voor dit gen zijn twee transcripten geïdentificeerd die verschillende isovormen coderen. TAF1 TAF1 Transcription initiation factor TFIID subunit 1, ook wel bekend als transcription initiation factor TFIID 250 kDA subunit (TAFII-250) of TBP-associated factor 250 kDA (p250) is een eiwit dat bij mensen wordt gecodeerd door het TAF1-gen. # Function Histones worden vaak geacetyleerd om het DNA te openen voor transcriptie. TAF1 bevat twee broomdomines, die elk een van twee acetyllysine residuen op positie 5 en 12 in de H4 staart kunnen binden, om het TBP-TATA-boxcomplex te stabiliseren. In TAF1 werden twee andere mutaties gemeld, hoewel er geen verdere klinische gegevens bekend waren. Er is aangetoond dat er sprake is van interactie met: - CSNK2A1, - GTF2F1, - RB1, - RB1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, - TAF1, TAF7, TBP en UBTF. | 372 | 271 |
baa508ddd128060ba8d0e2173aa418f487dcee28 | wikidoc | Het eiwit dat deze activiteiten coördineert is transcriptiefactor IID (TFIID), dat zich aan de kernpromotor bindt om het polymerase goed te positioneren, dient als steiger voor de montage van de rest van het transcriptiecomplex, en werkt als een kanaal voor regulerende signalen. TFIID is samengesteld uit het TATA-bindingseiwit (TBP) en een groep van evolutionair beschermde eiwitten, bekend als TBP-geassocieerde factoren of TAF's. TAF's kunnen deelnemen aan de basale transcriptie, dienen als coactivators, functioneren in het bevorderen van de algemene transcriptiefactoren (GTF's) om complexe samenstelling en transcriptie-initiatie te vergemakkelijken. Deze genencode is een van de grotere subeenheden van TFIID waarvan is aangetoond dat transcriptionale activatie wordt versterkt door retinozuur, Aberrante binding aan deze subeenheid door eiwitten met uitgebreide polyglutaminegebieden is gesuggereerd als een van de pathogene mechanismen die ten grondslag liggen aan een groep van neurodegeneratieve aandoeningen die polyglutamineziekten worden genoemd. TAF4 TAF4 Transcription initiation factor TFIID subunit 4 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TAF4 gen. Van interactie tussen TAF4 en TAF4 is aangetoond dat het een interactie heeft met: - CBX5m - TATA binding protein, en - Transcription initiation protein SPT3 homology. # Protein domain Yeast TFIID bestaat uit de TATA binding protein and 14 TBP-associated factors (TAFII's), waarvan er negen histon-fold domains (INTERPRO) bevatten. De C-terminal regio van de TFIID-specifieke gist TAF4 (yTAF4) die de HFD-shares sterke sequentie vertoont met Drosophila (d) TAF4 en humane TAF4. Een structuur/function analysis van yTAF4 toont aan dat het HFD, een kort bewaard C-terminal domain (CCD) en de regio die ze scheidt zijn vereist voor yTAF4 functie. | 304 | 260 |
6f75c82e34196f27a4bdc0befde587f89bca4923 | wikidoc | TAF7 TAF7 Transcription initiality factor TFIID subunit 7 ook bekend als TAFII55 is een eiwit dat in de mens door het TAF7 gen is gecodeerd. # Function Het intronless gen voor deze transcription coactivator bevindt zich tussen de protocadherin beta en gamma genclusters op chromosoom 5. Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd is een component van het TFIID eiwitcomplex, een complex dat zich bindt aan de TATA-doos in promotors van klasse II en rekruteert RNA polymerase II en andere factoren. De algemene transcriptiefactor, TAFID, bestaat uit het TAF1-bindingseiwit (TBP), geassocieerd met een reeks TBP-associated factors (TAF's) die samen deelnemen aan de assemblage van het transcriptiepreïnitiatiecomplex. TAFII55 bindt zich aan TAFII250 en remt de acetyltransferase-activiteit. De precieze rol van TAFII55 is op dit moment onbekend, maar studies hebben aangetoond dat het een wisselwerking heeft met het C-jun-pathway. De behouden regio bevindt zich in de richting van de N-terminal van het eiwit. Deze vermelding heeft betrekking op het N-terminal-domein. - TATA-bindingseiwit. | 245 | 161 |
f2b7660ca2703b3f98458016985d2834d4d051dd | wikidoc | Het eiwitcomplex dat deze activiteiten coördineert is transcriptiefactor IID (TFIID), dat zich aan de kernpromotor verbindt om het polymerase goed te positioneren, dient als steiger voor de montage van de rest van het transcriptiecomplex, en werkt als een kanaal voor regulerende signalen. TFIID is samengesteld uit het TATA-bindingseiwit (TBP) en een groep van evolutionaire bewaarbare eiwitten, bekend als TBP-factoren of TAF's. TAF's kunnen deelnemen aan basale transcriptie, dienen als coactivators, functioneren als promotor erkenning of wijzigen van algemene transcriptiefactoren (GTF's) om complexe montage en transcriptie te vergemakkelijken. Dit gen encodeert een van de kleinere subeenheden van TFIID die zich binden aan de basale transcriptiefactor GTF2B evenals aan verscheidene transcriptionaire activatoren zoals p53 en VP16. Een vergelijkbaar maar verschillend gen (TAF9B) is aangetroffen op het X-chromosoom en een pseudogene. alternatieve splicing resulteert in meerdere transcriptvarianten die verschillende isovormen coderen. TAF9 TAF9 RNA polymerase II, TATA box binding protein (TBP) associated factor, 32kDa, ook bekend als TAF9, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TAF9 gen. De 17-Acid-lange transactiverende domeinen (TAD) van verschillende transcriptiefactoren zouden direct aan TAF9 binden: p53, VP16, HSF1, NF-IL6, NFAT1, NF-κB, en ALL1/MILL1. Binnen deze 17 aminozuren werd voor elke gerapporteerde transcriptiefactor een uniek Nine-Acid TransACTion-domein (9aaATad) geïdentificeerd. 9aaATD is een nieuw domein dat gemeenschappelijk is aan een grote superfamilie van eukaryotische transcriptiefactoren vertegenwoordigd door Gal4, Oaf1, Rtg3, Pho4, Gcn4 in gist en door p53, NFAT, NF-κB en VP16 in zoogdieren. TAF9 zou een universele transactiverende cofactor moeten zijn voor 9aATD transcriptiefactoren. - TAF5, - TAF6L, - TAF10, - TAF12, - TAF5L, - TATA binding protein, - Transcription initiation protein SPT3 homologe, en - Transformation/transcription domain-associated protein. | 315 | 273 |
c032c9bc4edc39ac35cc4069dea49dbb9a4ac21c | wikidoc | TAL2 TAL2 T-cel acute lymfatische leukemie 2, ook wel bekend als TAL2 genoemd, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TAL2-gen. # Functional TAL2 is een lid van de basishelix-loop-helix familie van transcriptiefactoren. # Clinical significantion Tumor-specific changes of the TAL2-gen treedt op bij sommige patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie (T-AL). | 50 | 56 |
c6a5927b32c31c3c12effd7d1d977ed5777578c8 | wikidoc | De TBCE TBCE Tubuline-specifieke chaperon E is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TBCE-gen. Cofactor E is een van de vier eiwitten (cofactor A, D, E en C) die betrokken zijn bij de weg die leidt tot correct gevouwen beta-tubuline van opvouwbare tussenproducten. Cofactor A en D wordt geacht een rol te spelen bij het vastleggen en stabiliseren van beta-tubuline-intermediairs in een quasi-natieve bevestiging. Cofactor E bindt zich aan de cofactor D/beta-tubulinecomplex; de interactie met cofactor C veroorzaakt dan de introductie van beta-tubuline polypeptiden die zich in de oorspronkelijke staat bevinden. | 108 | 95 |
b5a48b04f2adce89bd52a6d6575a9bcafffe7d13 | wikidoc | TBR1 T-doos, hersenen, 1 is een transcriptiefactor-eiwit dat belangrijk is voor de ontwikkeling van embryo's van embryo's. Het gen is gecodeerd door het TBR1-gen. Dit gen is ook bekend onder meerdere andere namen: T-Brain 1, TBR-1, TES-56 en MGC141978. TBR1 is lid van de subfamilie TB1-subfamilie TB1-familie van transcriptiefactoren die een gemeenschappelijk DNA-bindend domein delen. Andere leden van de subfamilie TB1-subfamilie zijn EOMES en TBX21. TB1-subfamilie is betrokken bij de differentiatie en migratie van neuronen en is noodzakelijk voor de normale ontwikkeling van de hersenen. TBR1 interacteert met verschillende genen en eiwitten om corticale ontwikkeling te reguleren, met name binnen laag VI van de ontwikkelende zeslaagse menselijke cortex. Uit studies blijkt dat TBR1 een rol kan spelen in belangrijke neurologische ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en Parkinson (PD). TBR1 werd in 1995 geïdentificeerd door het Nina Ireland Laboratory of Developmental Neurobiology Centre aan de Universiteit van Californië, San Francisco. Het gen, aanvankelijk TES-56 genoemd, bleek grotendeels tot uiting te komen in de telencefal vesicles van de zich ontwikkelende voorhersenen van muizen. Het eiwitproduct van TES-56 bleek homoloog te zijn voor het Brachyury-eiwit, een T-box transcription factor, die een rol speelt bij het vaststellen van symmetrie tijdens de embryonale ontwikkeling. Vanwege de relatie met T-box genen (zoals Tbx-1, Tbx-2, Tbx-3), TES-56 werd TBR1 hernoemd tot humaan TBR1 gen en gecodeerde eiwitten. Het humane TBR1-gen ligt op de Q-arm van de positieve streng van chromosoom 2. Het is 8,954 basisparen in lengte. TBR1 is een van de drie genen die deel uitmaken van de TB1-subfamilie van T-box-genen. De twee andere genen die de TB1-subfamilie vormen zijn EOMES (ook bekend als TB2) en TBX21 (ook bekend als T-BET). TB1 is ook bekend als T-box Hersen Protein, T-Brain 1, en TES-56. Het encodeerde eiwit bestaat uit 682 aminozuurresiduen en heeft een voorspeld moleculair gewicht van 74,053 Da. Het bestaat uit 6 exonen. Tbr1 is een proteïne, een zogenaamde transcriptiefactor, die aan het DNA bindt en de transcriptie van genen in mRNA regelt. Het wordt uitgedrukt in postmitotische projectieneuronen en is van cruciaal belang voor de normale ontwikkeling van de hersenen. Tbr1 blijkt tot uitdrukking te komen in de zich ontwikkelende olfactorische bol. Tbr1 is ook waargenomen in de zich ontwikkelende hersenschors. Tbr1 heeft verschillende functies, waaronder betrokkenheid bij het ontwikkelingsproces, de ontwikkeling van de hersenen, de differentiatie van de neuronen, de axongeleiding en de regulering van de neuronen in de ontwikkelende neocortex. Tbr1 heeft samen met Pax6 en Tbr2 een rol in de differentiatie van de glutaminerge projectien van de neuronen. Glutamatergische neuronen maken en geven op een activiteitsafhankelijke manier het excitatoire neurotransmitter glutamaat af in tegenstelling tot de remmende neurotransmitter GABA. De overgang van radiale gliacellen naar postmitotische projectieneuronen vindt plaats in drie stappen, elk geassocieerd met een van de bovengenoemde transcriptiefactoren. De eerste begint met de uitdrukking van Pax6 in radiale gliacellen die vooral aan het ventrikeloppervlak worden aangetroffen. In de volgende stap wordt Pax6 gedereguleerd en wordt Tbr2 uitgedrukt als een tussenproduct van een vorige cel. Tbr1 is een transcriptionaire regulator van de NMDA-receptoren, een essentiële subeenheid van NMDA-receptoren. Cellen die stoppen met delen (post-mitotisch) en zich al vroeg in de corticale ontwikkeling in de neuronen onderscheiden, zijn belangrijk om de basis te leggen waarop andere zich ontwikkelende neuronen naar hun juiste bestemming kunnen worden geleid. Tbr1-hulpmiddelen in de neuronale migratie in de vroege ontwikkeling van de hersenschors. Het wordt grotendeels uitgedrukt in post-mitotische neuronen van de preplate, die een basis vormt waarop de neuronen kunnen groeien en bewegen. Als transcriptiefactor moduleert Tbr1 de expressie van RELN, die het RELN-eiwit codeert dat deel uitmaakt van de extracellulaire matrix van cellen. Aldus regelt Tbr1 de vorming van de matrix waardoor de neuronen migreren. Zonder Tbr1 kunnen de neuronen niet naar behoren migreren. Tbr1 wordt hoofdzakelijk uitgedrukt in postmitotische cellen van de zich ontwikkelende hersenschors, vooral de preplate en de lagen VI-neuronen. De preplate vormt het architectonische netwerk van de neuronen die de ontwikkeling van de neuronen helpen migreren. De opeenvolgende migraties van de neuronen verdelen de preplate zodanig dat haar interne cellen de corticale plaat vormen, terwijl haar buitenste cellen de marginale zone vormen. De corticale plaat en de marginale zone ontwikkelen zich uiteindelijk tot zes corticale lagen, de neocortex, die aanwezig zijn in de volwassen hersenschors. Deze lagen zijn genummerd I-VI met laag VI die het diepst is en zich eerst vormt, terwijl de resterende lagen naar buiten groeien (van V tot I). Lagen II-VI ontwikkelen zich vanuit de corticale plaat en laag I vormen uit de marginale zone. In de ventrikelzone is geen Tbr1-expressie waargenomen. Omdat Tbr1 een transcriptiefactor is, een eiwit dat zich aan specifieke DNA-locaties bindt en daardoor de activiteit van specifieke genen regelt, wordt Tbr1 gelokaliseerd in de kern waar het cel-DNA zich bevindt. Tbr1 wordt uitgedrukt in glutamergische neuronen in plaats van in GABAERGE neuronen. Andere regio's van Tbr1-expressie zijn: de geurbollen en olfactorische kernen, de laterale hypothalamus regio, de entopeduncular kern, de eminia thalami. Bij de ontwikkeling van de hersenen, het oog, het afweersysteem, het mesoderm en de placenta is gebleken dat TBR1 in de zich ontwikkelende muizenhersenen werkzaam is bij de ontwikkeling van de muizenhersenen. Er is ontdekt dat Tbr-1-cellen tot uiting komen in postmitotische corticale neuronen bij muizen en bij mensen. Een doelgen van TBR1-cellen in de muizenhersenhelft is RELN of Reelin. Tbr-1-mutantmuizen hebben een verminderde RELN-expressie, wat leidt tot onjuiste neuronale migratie, met name in Cajal-Retziuscellen in de marginale zone. Andere studies bij muizen hebben aangetoond dat TBR1 een repressor of Fezf2 is. Onderzoek in de zebravis Danio rerio toont aan dat TBR1 zeer goed is bewaard in alle soorten. TBR1 cDNA-klonen van zebravis zijn verkregen door een embryo van zebravis te onderzoeken met behulp van een fosfor-gelabelde probe. De TBR1 in zebravis (zf-TBR1) heeft 83-97% aminozuur-identiteit voor orthologs bij mensen (hu-TBR1), xenopus (x-EOMES) en muizen (mu-TBR1). De zebravis TBR1 wordt alleen uitgedrukt in de voorhersenen, niet in andere regio's van het embryo van zebravis. De ontwikkeling van TBR1 is bestudeerd in amphioxi, ook bekend als lanssluitingen. Een T-doos bevattende cDNA werd geïsoleerd in de lansband Branchiostoma belcheri en bleek een T-domain orthologous te bezitten ten opzichte van die van de T-Brain-subfamilie van T-box-genen, met name TBR1-genen. Echter, de lansjes hebben geen echte hersenen en er zijn geen TBR1-transcripts gevonden in het neurale weefsel van de lans. Dit wijst erop dat de neuronale rol van TBR1 evolueerde in vertebraten nadat de lanslijn al was gedistantieerd van die van vertebraten. # Gene regulation TBR1 zowel positief als negatief reguleert genexpressie in postmitotische neuronen. Fezf2 is een gen dat wordt gereguleerd door TBR1. Fezf2-expressie wordt waargenomen in laag V van de hersenschors. De hersenschors is opgebouwd in zes lagen. Fezf2-expressie is beperkt tot laag V voor een juiste ontwikkeling en migratie van de neuronen van het corticoptaalkanaal, dat is afgeleid van laag V-neurale cellen en betrokken is bij vrijwillige spiercontrole. Recente studies tonen aan dat TB1, uitgedrukt in laag VI, direct gebonden is aan het Fezf2-gen, waardoor Fezf2-expressie in laag VI voorkomt. Op deze manier werkt TBR1 als een transcriptierepressor van Fezf2 Mutation of TBR1-expressie in laag VI en misvorming van het corticopinaal trakt. Abnormale activatie van TBR1 in laag V elimineert de corticopinaire structuur van het traktum. Bhlhb5 is een genmarker in de muizenhersenen, die betrokken is bij de differentiatie van de caudale identiteit in laag V-neuronen van de zich ontwikkelende cortex, en wordt gereguleerd door TBR1. Het wordt uitgedrukt op hoge niveaus in de caudale regio's, maar wordt niet algemeen waargenomen in de frontale cortex. Tbr1 wordt uitgedrukt op zeer hoge niveaus in de frontale cortex en zeer lagere niveaus in de caudale regio's. Met behulp van tbr1 null mutanten, bleek dat Bhlhb5 is opgereguleerd in afwezigheid van TBR1. Deze upregulation van Bhlhb5 leidde tot de conclusie dat tbr1 de caudale identiteit onderdrukt terwijl de frontale identiteit wordt bevorderd. Het gen Auts2 wordt ook gereguleerd door TBR1. De autismegevoeligheidskandidaat 2 gen (Auts2) is een marker van frontale identiteit in de zich ontwikkelende cortex en is gekoppeld aan mentale retardatie en autisme. Auts2 is een doelwit van de transcriptie factor, TBR1 in de neocortex. TBR1 is betrokken bij zowel de binding als de activatie van het Auts2-gen. Tbr1 vormt een complex met CASK en regelt de genexpressie in corticale ontwikkeling. Tbr1 bindt zich aan het guanylate kinase (GK) domein van CSAK. Er is vastgesteld dat het C-terminale domein van Tbr1 in cruciale en uitsluitend geschikt is voor dit proces. Door middel van lucivale-reportertests van de neuronen in de hippocampus is gebleken dat verhoogde Tbr1/CASK complexexpressie leidt tot een verhoogde promoteractiviteit in genen beneden TBR1 zoals NMDAR subunit 2b (NMDAR2b), glycinetransporter, interleukin-7 receptor (IL-7R) en OX-2 genen. NMDAR2b heeft de grootste verandering in activiteit ervaren. Tbr1 en CSAK spelen ook een belangrijke rol bij de activatie van het RELN-gen. Een studie suggereert dat CSA optreedt als co-activator van TBR1 en interageert met CINAP (CASK-interacting nucleosoom assembly protein) om een complex met Tbr1 te vormen. Het Tbr1/CASK/CINAP complex regelt de expressie van NMDAR2b en RELN, beide spelen een belangrijke rol in de potentiatie op lange termijn. Sox5 is een ander coregulerend eiwit van Tbr1. Sox5 is een marker van laag VI-neurinecellen in de neocortex. Het helpt bij de onderdrukking van laag V-neuronetische identiteit binnen laag VI-corticale neuronen door onderdrukking van Fezf2. TBR1 is betrokken bij de downstream-regularisering van Sox5 - Sox5 -ex5 -ex5 -expressie. Onderzoek wijst uit dat de Af9-eiwitlaag in de bovenste lagen van de zeslaagige, zich ontwikkelende hersenschors werkt als een repressor van Tbr1 in de bovenste lagen van de zeslaagse hersenschors, waardoor Tbr1 tot de onderste corticale lagen wordt beperkt (preplate, subplate, layer VI). Dit proces wordt geregeld door de interactie van Af9 met de methyltransferase-dot1L, die histone H3lysine 79 (H3K79) methylates histone bevat. Af9 associatie met DOT1L versterkt de methylering van H3K79 op de startplaats van de TBR1-transcriptie, waardoor de activiteit van RNA polymerase II (RNAPolII) wordt verstoord en de TBR1-expressie wordt verminderd. Mutanten van Af9 ervaren een verhoogde dimethylering van H3K79 en een verhoogde TBR1-expressie. TBR1 is betrokken geweest bij veranderingen in de hersenen die kunnen leiden tot de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). TBR1-uitdrukking van muizen toonde aan dat cholinerge neuronen van de basale voorhersenen (CHBF), waarvan de degeneratie betrokken is bij de ontwikkeling van AD en PD, migreren van het ventraal pallium naar het subpalmium. Dit werd bevestigd met behulp van TBR1-nulmuizen. In de toekomst zijn de onderzoekers van plan om de rol van amyloïde precursor-eiwit (APP) te onderzoeken in de neuronale migratie en de koppeling met deze ziekten. De verminderde functie van NMDA-receptoren speelt een rol bij schizofrenie. Deze verminderde functie van NMDA-receptor kan worden correleerd met de verminderde expressie van de NMDA-receptor 2B-subeenheid (NR2b), die ook verband houdt met schizofrenie. TBR1 in complex met het proteïne, CINAP, is verantwoordelijk voor de regulering van de transcriptie van het NR2b-gen. Het is hypothese gebleken in één studie uit 2010 dat een verminderde TBR1- en CINAP-expressie verantwoordelijk kan zijn voor de verminderde expressie van de NR2b-subeenheid waargenomen in de hersenen van postmortem schizofrene. TBR1 en CINAP waren echter niet significant verminderd in de postmortembreinen, wat erop wijst dat de synthese en verwerking van de NR2b via TB1 niet verantwoordelijk is voor verminderde NM2b-expressie in schizofrene. De prenatale blootstelling aan cocaïne in een muismodel heeft geleid tot een daling van zowel de migratie van de neuronen van de GABA van de basale naar de dorsale voorhersenen en de radiaal-neurale migratie van de dorsale voorhersenen. Deze blootstelling heeft ook geleid tot een afname van de TBR1- en de TBR2-expressie. Uit verder onderzoek is echter gebleken dat de blootstelling aan cocaïne de TBR1-expressie alleen heeft vertraagd en geen permanente downregulation heeft veroorzaakt. Daarom wordt zowel de migratie als de rijping van deze vorige cellen vertraagd. TBR1 wordt ook gebruikt in de immunohistochemische technieken van het neurologisch onderzoek. Het middel is gebruikt om de normale werking van deze cellen in dit gebied van de hersenen te identificeren, evenals de prethalamische eminentie, pallium en dorsale voorbrain. De aanwezigheid van TBR1 in stamcellen die reageren op telencephalon. | 2,161 | 1,999 |
afbdea321d0ee17d1fbbe3b53a8fc028914690d1 | wikidoc | TBX1 TBX1 T-box transcription factor TBX1 ook wel bekend als T-box protein 1 en testis-specific T-box protein is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TBX1-gen. Genen in de T-box familie zijn transcriptiefactoren die belangrijke rol spelen bij de vorming van weefsels en organen tijdens de embryonale ontwikkeling. Om deze rol uit te kunnen voeren, binden proteïnen van deze genfamilie zich aan specifieke gebieden van het DNA genaamd T-box binding element (TBE) om de expressie van doelgenen te controleren. Het T-vak 1-eiwit lijkt noodzakelijk voor de normale ontwikkeling van grote slagaders die bloed uit het hart, de spieren en de beenderen van het gezicht en de hals voeren, en klieren zoals de thymus en de parathyreoïdie. Hoewel het T-vak 1-eiwit werkt als een transcriptiefactor, is het nog niet bekend welke genen door het eiwit gereguleerd worden. De meeste gevallen van het 22q11.2 deletiesyndroom worden veroorzaakt door het verwijderen van een klein stukje chromosoom 22. Dit gebied van het chromosoom bevat ongeveer 30 genen, waaronder het TBX1-gen. Bij een klein aantal aangetaste individuen zonder een chromosoom 22 deletie, worden de mutaties in het TBX1-gen geacht verantwoordelijk te zijn voor de kenmerkende tekenen en symptomen van het syndroom. Van de drie bekende mutaties veranderen twee mutaties één aminozuur (een bouwblok van eiwitten) in het T-vak-1-eiwit. Het verlies van het TBX1-gen door ofwel een genmutatie ofwel een verwijdering van een deel van chromosoom 22, is verantwoordelijk voor veel van de kenmerken van het 22q11.2 deletiesyndroom. Met name het verlies van het TBX1-gen wordt geassocieerd met hartproblemen, een opening in het monddak (een gespleten gehemelte), kenmerkende gezichtstrekken en lage calciumconcentraties, maar lijkt geen leerstoornissen te veroorzaken. | 347 | 275 |
229d282246d5a3d03163019c06a94323d395043b | wikidoc | TBX2 TBX2 T-box transcription factor 2 Tbx2 is een transcription factor die is gecodeerd door het Tbx2-gen op chromosoom 17q21-22 in de mens. Dit gen is een lid van een phyloggenetisch behouden familie van genen die een gemeenschappelijk DNA-bindend domein delen, de T-box. Tbx2 en Tbx3 zijn de enige T-box transcription factoren die fungeren als transcriptional repressors in plaats van transcriptional activators, en nauw verbonden zijn met de ontwikkeling en de tumorigenese. Dit gen speelt een belangrijke rol in de embryonale en foetale ontwikkeling door controle van genexpressie, en heeft ook implicaties in verschillende kankers. Tbx2 is geassocieerd met talrijke signaalwegen, BMP, TGFβ, Wnt, en FGF, die het mogelijk maken voor patroonvorming en proliferatie tijdens de organogenese bij de ontwikkeling van de foetus. Tijdens de ontwikkeling van de foetus geeft de relatie tussen Tbx2 en FGF, BMP en Wnt een uitgebreide controle op de ontwikkeling van verschillende orgaansystemen. Het functioneert voornamelijk in het patroon van de ontwikkeling van organen in plaats van weefselproliferatie. Tbx2 heeft implicaties voor de ontwikkeling van de ledematen, de atrioventraire ontwikkeling van het hart en de ontwikkeling van de voorste hersenweefsels. Tijdens de ontwikkeling van de beenknopen stimuleren Shh en FGF de uitgroei van de ledematen. Op een gegeven moment zijn de concentraties van Tbx2 zodanig dat de signalen van Shh en FGF worden beëindigd, waardoor verdere progressie en de groei van de ledemaatontwikkeling worden stopgezet. Dit gen is een van de eerste kenmerken van de vorming van de kamer in het ontwikkelende hart. Een klein fragment binnen dit gen kan de promotor van het hart-troponine I (cTnI) selectief onderdrukken. T-box factor en NF2-homeobox factor bindingselement zijn betrokken bij de onderdrukking van het atrioventriculair kanaal zonder de werking van het kamerkanaal te beïnvloeden. Tbx2 vormt een complex met Nkx2.5 op het ANF gen om de promotoractiviteit te onderdrukken, zodat de genenuitdrukking wordt geremd in het atrioventriculair kanaal tijdens de differentiatie van de kamers.Het atrioventriculair kanaal is ook de oorsprong van de atrioventriculair nodalas en helpt uiteindelijk het hart te coördineren. Tbx2 bleek ook tijdelijk de proliferatie en differentiatie van primaire myocardiale cellen te onderdrukken. Bij de ontwikkeling van het hart wordt Tbx2 door BMP2 aangepast om atrioventriculaire ontwikkeling te stimuleren. De ontwikkeling van een Tbx2 knockout-muismodel voor de bepaling van de specifieke rol van Tbx2 in de hartontwikkeling, en wetenschappers hebben vastgesteld dat Tbx2 en Tbx3 overbodig zijn bij de ontwikkeling van het hart. Verder heeft het gebruik van deze knockout-modellen de betekenis bepaald van Tbx2 in de BMP signaalroute voor de ontwikkeling van het atrioventrar canal, atrioventrar nodal fenotype, en atrioventrar demping. Tenslotte stimuleert BMP bij de ontwikkeling van de hersenen de expressie van Tbx2, waardoor FGF-signaal wordt onderdrukt. Deze onderdrukking van Flrt3, die noodzakelijk is voor de ontwikkeling van de hersenen. Het is bekend dat Tbx2 op een dosisafhankelijke manier functioneert; daarom kunnen doublures of verwijderingen van het gebied dat Tbx2 omvat, verschillende aangeboren afwijkingen veroorzaken, waaronder: microcefalie, verschillende ventrikels-septale afwijkingen, en afwijkingen van het skelet. Een aantal specifieke afwijkingen worden hierna verder besproken. ## Abnormaliteiten van de cijfers Tijdens de ontwikkeling van de beenknopen, downregulation of Tbx2 flaming Shh/FGF4 signaalering, waardoor de grootte van de beenknopen toeneemt en dubbel werk van het vierde cijfer polydactyly. Dit is een brede categorie die veel meer specifieke aangeboren hartproblemen omvat, waaronder Tbx2, sommige zijn veroorzaakt door doublures of overexpressie van Tbx2, en andere zijn veroorzaakt door verwijdering van het Tbx2-gen. Bijvoorbeeld patiënten met een doublure van het Tbx2-gengebied hebben atrioventriculaire afwijkingen aangetoond, waaronder: interventriculaire septale defect, patent foramen ovale, aortacoarctatie, tricuspide ventielinsufficiëntie, en mitral ventielstenose. In tegenstelling tot degenen met Tbx2-gendeletie hebben longhypertensie en andere hartdefecten aangetoond, maar minder gemeld. Tbx2 is betrokken geweest bij kankers in verband met long-, borst-, bot-, pancreas- en melanoom. Het is bekend dat het in deze groep van kankers wordt uitgedrukt, waardoor de celsignaalbanen veranderen die leiden tot tumorgenese. Verschillende routes zijn voorgesteld en bestudeerd met behulp van knock-outmodellen van genen met de muis binnen de signaalroutes. Momenteel is onderzoek met behulp van het knock-outmodel van Tbx2 voor onderzoek naar de tumorigenese beperkt. p14ARF/MDM2/p35/p21CIP1 Padway. Wanneer up-regulated, Tbx2 remt p21CIP1. p21CIP1 is noodzakelijk voor weefselsenescentie, en wanneer aangetast, laat het weefsel kwetsbaar voor tumor-promoting signalen. Omdat Tbx2 in verschillende soorten kankercellen in meerdere orgaansystemen wordt gereguleerd, is het potentieel voor gentherapie optimistisch. Wetenschappers zijn geïnteresseerd in het richten van een klein domein van Tbx2 en Tbx3 om de expressie ervan te verminderen, en gebruiken kleine peptiden waarvan bekend is dat ze de proliferatie onderdrukken. Een in-vitro-onderzoek met behulp van een cellijn van menselijke prostaatkanker geblokkeerd endogene Tbx2 met behulp van Tbx2 dominant-negatieve retrovirale vectoren gevonden gereduceerde tumorcelproliferatie. Verder suggereert dezelfde studie gericht te zijn op WNT3A vanwege zijn rol in celsignalisatie met Tbx2, door gebruik te maken van een WNT-antagonist zoals SFRP-2. Omdat somatische cellen een lage expressie van Tbx2 hebben, zou een gerichte genbehandeling van Tbx2 gezonde somatische cellen een behandeling met lage toxiciteit en negatieve bijwerkingen kunnen veroorzaken. bepalen van de effectiviteit van deze specifieke genendoelen voor behandelingen tegen kanker. Wnt/beta-catenin Pathway. De rol van Tbx2 in Wnt signaling moet echter nog worden bevestigd; de upregulation of Tbx2 in de beta-catenin signaling pathway leidt tot verlies van de adhesiemolecule E-cadherin. Dit geeft cellen terug aan een mesenchymal toestand, en vergemakkelijkt invasie van kankercellen. EGR1 Signaling Pathway. Tenslotte verhoogt de upregulation it interaction with EGR1. EGR1 represses NFG1 ter verhoging van de celproliferatie, wat resulteert in metastase of ontwikkeling van de tumor. Samen kan de upregulation van Tbx2 op deze signaling routes leiden tot de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren. | 1,080 | 920 |
49ae8e1e97421c4a848c9c17236f6789071cb7f2 | wikidoc | TBX6 TBX6 T-box 6 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TBX6-gen. # Function Dit gen is een lid van een phyloggenetisch behouden genenfamilie die een gemeenschappelijk DNA-bindend domein delen, de T-box. T-box genen encoderen transcriptiefactoren die betrokken zijn bij de regulering van ontwikkelingsprocessen. Knockout studies bij muizen tonen aan dat dit gen belangrijk is voor de specificatie van paraxiale mesodermstructuren. Tbx6 is ook nodig voor de segmentering van de paraaxiale mesoderm in somites, en voor de normale ontwikkeling van het dermomyotoom in zebravis. In de afwezigheid van Tbx6 is het centrale dermomyotoom van zebravis niet in staat om zich te ontwikkelen. Tbx6 functioneert in een genregulatornetwerk met mesp-b en riply1. | 107 | 115 |
97c5b16a9d72d7e33ac7f265179d5893ccd07e28 | wikidoc | TCF3 TCF3 Transcription factor 3 (E2A- E2A en MLL binden zich aan het KIX-domein van CBP Dit gen reguleert vele ontwikkelingspatronen zoals de ontwikkeling van lymfocyten en centraal zenuwstelsel (CZS). E-proteïnen zijn betrokken bij de ontwikkeling van lymfocyten. Ze stimuleren de transcriptie door binding aan regelgevende E-boxsequenties op doelgenen. # De klinische betekenis van dit gen of de verminderde activiteit van het encodeerde eiwit kan een rol spelen bij lymfoïde maligniteiten. Dit gen is ook betrokken bij verschillende chromosomale translocaties die geassocieerd zijn met lymfoïde maligniteiten, waaronder acute lymfatische leukemie pre-B-cellen (t(01;19), met PBX1 en t(17;19), met HLF), leukemie voor kinderen (t(19;19), met TFPT) en acute leukemie (t(12;19), met ZNF384). - Lyl1, - MAPKAPK3, - Myogenin, - PCAF, - TAL1 - TWist1 en - UBE2I. | 261 | 125 |
7ed9cfc56d731b3b797d10ee40f4a0d8a373a8c2 | wikidoc | TCF4 TCF4 Transcription factor 4 (TCF4) ook bekend als immunoglobuline transcription factor 2 (ITF-2) is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TCF4 gen op chromosoom 18q21.2 # Functional TCF4 proteins activity as transcription factors which will bind to the immunoglobuline enhancer mu-E5/kappa-E2-motivaf. TCF4 activeert transcription by binding to the E-box (5-CANNTY-3) found atysically on SSTR2-INR, or somato statine receptor 2 originator element. TCF4 is in de eerste plaats betrokken bij de neurologische ontwikkeling van de foetus tijdens de zwangerschap door neurale differentiatie door binding met DNA aan te brengen. De veranderingen in TCF4 veroorzaken het syndroom van Pitt-Hopkins (PTHS). Deze veranderingen veroorzaken dat TCF4 eiwitten zich niet goed aan het DNA binden en controleren de differentiatie van het zenuwstelsel. In de meeste gevallen die zijn onderzocht, waren de veranderingen de novo, wat betekent dat het een nieuwe verandering was die niet in andere familieleden van de patiënt werd aangetroffen. Vaak voorkomende symptomen van Pitt-Hopkins Syndroom omvatten een brede mond, gastro-intestinale problemen, ontwikkelingsvertraging van fijne motorische vaardigheden, spraak- en ademhalingsproblemen, epilepsie en andere hersendefecten. | 204 | 177 |
1bfad59bd8d86836b24705d09f456ce0b3c9e7f0 | wikidoc | TDP1 TDP1 Tyrosyl-DNA fosfodiësterase 1 is een enzym dat bij de mens wordt gecodeerd door het TDP1-gen. Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd, is betrokken bij het repareren van de gestalde topoïsomerase I-DNA-complexen door het katalyseren van de hydrolyse van de fosfodiesterbinding tussen de tyrosineresiduen van type I topoïsomerase en het 3prime-fosfaat van het DNA. Dit eiwit kan ook glycolaat verwijderen uit enkel strandend DNA met 3-prime-fosfoglycolaat, wat een rol kan spelen bij de reparatie van vrij-radische gemedieerde DNA-breuken. Dit gen is een lid van de fosfolipase D-familie en bevat twee PLD-fosfodiësterasedomeinen. | 137 | 94 |
97c12ef4cdde83bd5dfc44a68d00f347563cecd4 | wikidoc | Dit gen codeert een multi-pass membraaneiwit dat zich in het endoplasmatische reticulum bevindt en behoort tot de steroïde 5-alfa reductase familie. De rek van microsomale lange en zeer lange ketenvetzuur bestaat uit 4 sequentiële reacties. Dit eiwit katalyseert de laatste stap, waardoor trans-2,3-enoyl-CoA wordt gereduceerd tot verzadigde acyl-CoA. Er zijn ook varianten gevonden voor dit gen met een gepliceerd transcript. | 84 | 60 |
9df7c7f8a5fe886d8f9fa40d76899508979e9c9a | wikidoc | TFAM TFAM Mitochondriale transcriptie factor A, afgekort als TFAM of mtTFA, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TFAM-gen. # Function Dit gen codeert een mitochondriale transcriptiefactor die een belangrijke activator is van de mitochondriale transcriptie en een deelnemer aan de mitochondriale genoomreplicatie. TFAM bindt mitochondriale promotor DNA aan de transcriptie van het mitochondriale genoom. Studies bij muizen hebben aangetoond dat dit genproduct nodig is om het mitochondriale genoomkopienummer te reguleren en essentieel is voor de embryonale ontwikkeling. Een muismodel voor het Kearns-Sayre-syndroom werd geproduceerd toen de expressie van dit gen werd uitgeschakeld door doelgerichte verstoring in hart- en spiercellen. TFAM is een dubbele doos Hoge-mobiliteitsgroep DNA-binding en buigeiwit. | 122 | 113 |
2880ec6536289be9680ad6227833be6582c59e01 | wikidoc | TFE3 TFE3 Transcription factor E3 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TFE3 gen. # Function TFE3, lid van de helix-loop-helix familie van transcriptiefactoren, bindt aan het mu-E3 motief van de heavy-chain en wordt uitgedrukt in vele celtypes (Henthorn et al., 1991). | 87 | 46 |
1e1955afecd5c3681d7a317ddda669a5543c9d2b | wikidoc | TFEB TFEB Transcription factor EB is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TFEB-gen. TFEB is een hoofdgenen voor lysosomale biogenese. Het codeert een transcriptiefactor die de expressie van lysosomale hydrolases, membraanproteïnen en genen die betrokken zijn bij autofaag. Bij de depletie van de voedingsstoffen en onder aberrante lysosomale opslagomstandigheden zoals in lysosomale opslagziekten, translocateert TFEB van het cytoplasma tot de kern, wat leidt tot de activatie van de doelgenen. TFEB overexpressie in gekweekte cellen veroorzaakt lysosomale biogenese, exocytose en autofagie. Viral-gemedieerde TFEB overexpressie in cellulaire en muismodellen van lysosomale opslagstoornissen en in gewone neurodegeneratieve ziekten zoals Huntington, Parkinson en Alzheimer, resulteerde in intracellulaire klaring van accumulerende moleculen en redding van ziektefenotypes. TFEB wordt geactiveerd door PGC1-alfa en bevordert vermindering van htt-aggregatie in een muismodel van de ziekte van Huntington. TFEB-overexpressie is aangetroffen bij patiënten met niercelcarcinoom en pancreaskanker, waarvan is aangetoond dat ze de tumorgenese bevorderen via inductie van ongewenste oncogene signalen. De nucleaire lokalisatie en activiteit van TFEB wordt geremd door serine fosforylering door mTORC1 en extracellulair signaal gereguleerde kinase 2 (ERK2). De fosforylering van TFEB komt voor op het lysosomale oppervlak, beide worden daar gelokaliseerd door interactie met de Rag GTPasen. De fosforylated TFEB wordt vervolgens in het cytosol gehandhaafd door interactie met 14-3-3 proteïnen. Deze kinases worden afgestemd op de niveaus van extracellulaire voedingsmiddelen, wat een coördinatie in de regulering van autofaag en lysosomale biogenese suggereert en partnerschap tussen twee afzonderlijke cellulaire organen. TFEB is ook een doelwit van de eiwitkinase AKT/PKB. AKT/PKB-fosforylaten TFEB op serine 467 en remt de nucleaire translocatie van TFEB. Farmacologische remming van AKT/PKB activeert TFEB, bevordert lysosoombiogenese en autofaag, en verzacht de neuropatische werking in een muismodel van de Juveniele Battenziekte. TFEB wordt geactiveerd in Trex1-deficiënte cellen via remming van de mTORC1-activiteit, wat resulteert in een uitgebreid lysosomaal-compartiment. | 329 | 300 |
5435c6076bd0ef9541522746b05034b8cf93dcaa | wikidoc | TGM6 TGM6 Transglutaminase 6 is een eiwit dat bij de mens wordt gecodeerd door het TGM6-gen. De functie Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd, behoort tot de superfamilie van transglutaminase. Het katalyseert de kruiskoppeling van eiwitten en de vervoeging van polyaminen tot eiwitten. Mutaties in dit gen zijn geassocieerd met spinocerebellar ataxie type 35 (SCA35). Er zijn alternatieve transcriptvarianten gevonden die verschillende isovormen coderen voor dit gen. Mutaties in TGM6 veroorzaken acute myeloïde leukemie. Bij de studie van de functie TGM6 is gebruik gemaakt van modelorganisatoren. Een voorwaardelijke knockout-muislijn genaamd Tgm6tm1a(KOMP)Wtsi werd geproduceerd in het Wellcome Trust Sanger Institute. Mannelijke en vrouwelijke dieren hebben een gestandaardiseerde fenotypeerd scherm om de effecten van verwijdering te bepalen. | 148 | 117 |
8902f3882b594ad204559ea8e0c5930dc8d67c72 | wikidoc | TIG1 TIG1 is een eiwit dat als putatieve tumoronderdrukker wordt gebruikt. Het is structureel vergelijkbaar met het eiwit latexine, waarvan ook is aangetoond dat het een bepaalde activiteit op het gebied van de tumorbestrijding vertoont (Liang et al., 2007). TIG1 wordt beschouwd als een transmembrane proteïne, en het mechanisme van de tumoronderdrukking is grotendeels onbekend. Val-Ala-Ala-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Pro-Asp-Pro-Gly-Gly-Pro-Gly-Asp-Pro-Gly-Gly-Gly-Arg-Leu-Gl-Gl-Lln-Ln-Lys-Ala-Ala-Leu-His-Phe-Phe-Asn-Phe-Arg-Ser-Gly-Ser-Pro-Ser-Ala-Leu-Arg- Val-Leu-Ala-Glu-Val-Glu-Glu-Glu-Gly-Arg-Ile- Asn-Pro-Lys-Glu-Gly-Cys-Lys-Val-His-Val-Val-Val-Val-Phe-Glu-Glu-Gly-Aln-Glu-Glu-Ala-Ile-Gln-Glu-Glu-Glu-Lln-Glu-Glu-Gln-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Gln Ser-Thr-Glu-Glu-Gly-Gyr-Asn-Glu-Ser-Leu-Leu-Gln-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Lys-Cys-Ser-Ala-Arg- Val-Phe-Phe-Lys-Asn-Gl-Lys-Pro-Thr-Ile- Asn-Val-Thr-Cys-Thr-Arg-Leu-Ile-Glu-Lys-Lys-Gln-Gln-Glu-Asp-Tyr-Leu-Tyr-Lyr-Lys-Gln-Leu-Lys-Lys-Lys-Lys-Gln-Gln-Glu-Ile-Ile-Ser-Ile-Pro-Pro-Pro TIG1 is een transmembrane proteïne die een hyaluronzuurbindingsmotief bevat. Dit specifieke motief suggereert dat het cel-naar-cellen contact kan vergroten in cellen die TIG1 uitdrukken (Jing et al., 2002). TIG1 wordt voorspeld een membraananker op de N-terminus te bevatten. TIG1 bevat twee gezichten: het eerste gezicht bevat homologie aan de proteïne latexine, en het tweede een brede basisch patch. Het basisgezicht wordt beschouwd als een interactievlak. De ondersteuning van het idee van een eiwitinteractieoppervlak, TIG1 bevat ook een cis-peptide binding tussen isoleucine-122 en proline-123 op een protruding lus die op zijn hoofdvlak ligt (Aagard et al., 2005). Latexin en TIG1 hebben ongeveer 30 procent homohonologie op basis van primaire structuur; hun driedimensionale structuren worden echter veel gelijkaardiger geacht (Liang et al., 2007). Evolutionaire en functionele relatie tussen de twee eiwitten is onduidelijk (Gautron et al., 2001). Asp-Asn-His-Gly-His-Ile-Asp-Pro-Ser-Leu-Arg-Leu-Ile-Trp-Asp-Leu-Phe-Leu-Gly-Ser-Tyr-Val-Trp-Glu-Met-Thr-Thr-Gln-Val-Ser-His-Tyr-Tyr-Leu-Ala-Gln-Ln-Thr-Ser-Val-Gln-Trp-Val-Arg-Lys-Thr-CTerminus. De specifieke functies van TIG1 worden nog steeds opgehelderd. Latexin is een structureel vergelijkbaar eiwit met TIG1. Latexin is de enige carboxypeptidase-remmer van zoogdieren, hoewel de proteolytische activiteit van TIG1 nog niet is onderzocht. Met behulp van een selectieve subtractieve genendisplay ontdekten Jing en collega's dat TIG1-expressie afwezig was in kwaadaardige prostaatcarcinoomcellen, maar aanwezig was in goedaardige bloedcellen. Bij de overdracht van zeer kwaadaardige prostaatkankercellen met TIG1 werd de in-vitro-invasiviteit gemeten met behulp van een extracellulaire matrixmigratietest gedurende een periode van 48 uur. De promotor van TIG1 wordt het zwijgen opgelegd door hypermethylering in maagkanker. Promoter hypermethylering is een gemeenschappelijk mechanisme voor het geluiddemping van de genen van de tumoronderdrukking. Tijdens de carcinogenese begint de methylering op het CpG-eiland van de promotor en werkt geleidelijk aan zijn weg naar de startplaats van de transcriptie, op welk moment het de transcriptie van TIG1 (So et al., 2006) remt. Daarnaast is de CPG promoter hypermethylering van TIG1 ook aangetoond als een belangrijke gebeurtenis in de carcinogenese van prostaat adenocarcinoom (Cho et al., 2007). | 470 | 368 |
dc00654df3f13e509abb7649e1c41fdb07effb78 | wikidoc | TLK1 TLK1 Serine/threonine-eiwitkinase met tousled-achtige 1 is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het gen van de TLK1. De functie De Tousled-achtige kinases, voor het eerst beschreven in Arabidopsis, zijn nucleaire serine/threonine kinases die mogelijk betrokken zijn bij de regulering van de chromatineassemblage. | 48 | 46 |
07a258209fde128d3c424de7f624d66249d2d8db | wikidoc | TLK2 TLK2 Serine/threonine-eiwitkinase met tousled-achtige 2 is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het gen van de TLK2. De functie De Tousled-achtige kinases, voor het eerst beschreven in Arabidopsis, zijn nucleaire serine/threonine kinases die mogelijk betrokken zijn bij de regeling van de chromatineassemblage. Deze zijn anders dan andere "tousled" varianten, zoals flock-of-seagulls, postcoitus, of the-Sean-Bean. | 61 | 58 |
908f34cc1df02a8c8eadb537a1c42ed24003dec5 | wikidoc | De N-terminale regio van talin-1 is ~50 kDA qua grootte en homologe aan de leden van de ERM-eiwitfamilie die een bolvormig FERM-domein hebben (vers 86-400) dat het actin-cytoskelet verbindt met adhesieproteïnen. Naast F-actin, bindt de N-terminale regio van talin-1-bindingen layiline, β1- en β3-integrine en focale adhesiekinase. De regio Talin-1-N-terminal bindt ook zure fosfolipiden voor inbrengen in lipide-bilayers. Het staafdomein(200 kDA) heeft aanzienlijke flexibiliteit en huisvestt een bewaarde actinbindingsite, drie vinculine bindingsites, en heeft ook een extra integrin bindingsite, IBS2 genoemd. De hoofd- en staafdomeinen zijn verbonden met een niet-gestructureerde verbindingsregio (s 401-481), die meerdere plaatsen van kopwerking herbergt, net als de atypische. Een antiparallelle mode, echter talin-1- en de nauw verwante tegenhanger ervan, talin-2 vormen geen heterodimeren. TLN1 TLN1 Talin1 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TLN1-gen. Talin1 is alom uitgedrukt en wordt gelokaliseerd om structuren in hart- en skeletspiercellen te cosameren, en om adhesie in soepele spier- en niet-muskelcellen te concentreren. Talin-1-functies om adhesie van cellen te bemiddelen via de koppeling van integrins aan het actin cytoskelet en bij de activatie van integrins. Bij patiënten met hartfalen is een veranderde expressie van talin-1-cellen waargenomen, maar er zijn geen afwijkingen in TLN1 gekoppeld aan specifieke ziekten. De primaire functie van talin-1-as omvat de koppeling van integrins aan het actin cytoskelet en de energieafhankelijke activatie van integrins. De functies van talin-1-as in specifieke weefsels zijn verlicht door middel van voorwaardelijke knock-out-dieren. Uit onderzoek met behulp van de voorwaardelijke knock-out van talin-1-as in de skeletspieren is gebleken dat ze een rol spelen bij het handhaven van integrineattachment-sites op myogendineuze kruispunten; knock-out-muizen ontwikkelen progressieve myopathieën en vertonen tekorten in de spierkrachtgeneratie. Bij bloedplaatjes blijkt dat de voorwaardelijke knock-out van talin-1-as in de cardiomyocyten een normale hartfunctie heeft bij aanvang, maar een verbeterde functie, een stompe hypertrofie, en een verzwakte fibrose wanneer ze worden blootgesteld aan bloeddrukoverbelastende harthypertrofie, die samenhangt met stomende ERK1/2, p38, en glycogensynthase kinase 3-reacties suggereren. upregulation of talin-1-in harthypertrofie kan schadelijk zijn voor de cardiomyocytfunctie. Bij zoogdieren wordt talin-1-as alom uitgedrukt; talin-1-as is complex voor integrins en gelokaliseerd voor tussenliggende schijven van de hartspieren en voor costamere structuren van zowel de skelet- als de hartspieren, in overeenstemming met de I-band en de M-lijn. Talin-1-as wordt ook aangetroffen bij knooppunten van gladheid van de spiercellen en de niet-muskelcellen. In ongedifferentieerde culturen van de myoblast is perinuclearische uitdrukking talin-1-asexpressie, gevolgd door een sarcomlemtisch, costamerachtig patroon op dag 15. Homozygous disruptie van de TLN1-as in muizen is embryoleatisch dodelijk, waarbij aangetoond wordt dat talin-1-as nodig is voor normale embryogenese. Bij patiënten met hartfalen wordt de uitdrukking talin-1-expressie in de cardiomyocyten verhoogd ten opzichte van de controlecellen. | 546 | 438 |
67223d1e80f50e13bae0d80752d7ea0b1ae8030d | wikidoc | De grootte van het talin-2 eiwit is vergelijkbaar met die van talin-1, en is relatief vergelijkbaar (74% identiteit, 86% gelijkenis); de grootte van het talin-2 gen (200 kb) is echter veel groter dan die van talin-1, 30 kb), vanwege verschillen in intronmaten. Talin-2 mRNA wordt uitgedrukt in meerdere weefsels, waaronder hartspieren, embryo's van muizen, hersenen, longen, skeletspieren, nier- en testis, maar de uitdrukking is het hoogst in hartspieren. Uit een gedetailleerde analyse van het TLN2-gen is gebleken dat de alternatieve splicering van TLN2 complex is en codeert meerdere mRNA-transcripts en proteïne-isovormen. Uit studies is gebleken dat een promotor geassocieerd met een CpG-eiland dat voor het merendeel van de volwassen weefsels geldt. Deze promotor is gescheiden van de eerste codering exon door ongeveer > 200 kb van alternatieve spliced exonen. N-terminal 50% van het eiwit, en het bewijs wijst erop dat dit de isoform is, uitgedrukt in langwerpige zaadcellen, en dat Talin ook posttranslationeel wordt gewijzigd via calpain 2-gemedieerde deling, die gericht kan zijn op ubiquitine-proteasoom-gemedieerde degradatie en omzet van geassocieerde cel adhesiestructuren. De expressie van talin-2 in gestreefde spier is in ontwikkeling geregeld. Niet-gesplitste myoblasten drukken voornamelijk talin-1 uit en zowel mRNA als eiwituitdrukking van talin-2 wordt tijdens differentiatie aangepast; ectopische expressie van talin-2 in ongedifferentieerde myoblasten dysreguleert het actin cytoskelet, waaruit blijkt dat de timing van talin-2-uitdrukking tijdens de ontwikkeling kritiek is. In volwassen hartspieren en skeletspieren wordt talin-2 uitgedrukt in cosameres en intercalated discs, wat aantoont dat talin2 integrins en het actin cytoskelet in stabiele adhesiecomplexen met volwassen sarcomen een rol speelt in de ontwikkeling van de skeletspieren, met name in myoblastfusie, sarcomen, en de integriteit van myotineuze vermengingen. Ablatie van zowel talin isoformen, talin-2 als talin-1- voorkomt normale myoblastfusie en sarcomen, evenals de combinatie van integrine adhesiecomplexen, die werd toegeschreven aan de interpretentie van interpretentieve interagraties. De mRNA-expressie van talin-2 is geregeld door de spierspecifieke fragiele X mentale retardatie, autosomale homologe 1 (FXR1) proteïne, die talin2 mRNA's direct bindt en de vertaling onderdrukt. Knockout van FXR1-upregulateert talin-2 eiwit, dat de architectuur van de desmosomes en costameres in de hartspier verstoort. TLN2 TLN2 Talin 2 is een eiwit in de mens dat is gecodeerd door het TLN2-gen. Het behoort tot de talin-eiwitfamilie. Dit gen codeert een eiwit gerelateerd aan talin 1, een cytoskeleteiwit dat een belangrijke rol speelt in de samenstelling van actinefilamenten. Talin-2 wordt uitgedrukt op hoge niveaus in hartspieren en functies om te zorgen voor verbanden tussen de extracellulaire matrix en actin cytoskelet op costamere structuren om lateraal kracht om te zetten. Talin-2 lijkt, net als talin-1, deel uit te maken van ligandgebonden integrins en het actin cytoskelet, dat de affiniteit van integrins voor de extracellulaire matrix versterkt en focale adhesieafhankelijke signalerende pathways analyseert, en de cytoskeletale integrine-structuur versterkt in reactie op een toegepaste kracht. De kracht van de interactie tussen talin en integrine lijkt te worden verfijnd door middel van differentiële expressie van isovormen in verschillende weefsels. De talin-2/β1D-integrine-isovormen die tot uitdrukking komen in gestreefde spiervormen, vormen een duidelijk sterke interactie en een paar aminozuurdeleties in de β1-integrine staart kunnen deze interactie met 1000-voudig veranderen. Talin-2 bevindt zich in het neuronale synaptische gebied in hersenweefsel en speelt een rol in clathrin-gemedieerde endocytose, de synthese van fosfatidylinositol coördinerend, en de modulatieve actinedynamica door middel van interactie met PIP-kinase type 1γ, het belangrijkste fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat-synthesiserende enzym van de hersenen. # Klinische betekenis Bij patiënten met tijdelijke epilepsie van de kwab, werd talin-2 eiwit aangetoond in hersenvocht, terwijl de expressie afwezig was bij niet-epileptische patiënten. Uit studies is ook gebleken dat TLN2 een direct doelwit is van miR-132, dat genetisch tot zwijgen gebracht is bij prostaatkanker, wat erop wijst dat talin-2 een rol kan spelen bij het moduleren van de cel adhesie bij prostaatkanker. | 699 | 616 |
abfa2c4c8e5ebd5f3cb429d4405389c0bf5ac2fd | wikidoc | TLR2 TLR2 Toll-like receptor 2 ook wel bekend als CLR2 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TLR2-gen. TLR2 is ook aangewezen als CD282 (cluster van differentiatie 282). TLR2 is een van de tol-achtige receptoren en speelt een rol in het afweersysteem. TLR2 is een membraaneiwit, een receptor, dat op het oppervlak van bepaalde cellen wordt uitgedrukt en vreemde stoffen herkent en de juiste signalen doorgeeft aan de cellen van het immuunsysteem. Het door dit gen gecodeerde eiwit is een lid van de Toll-like receptor (TLR) -familie, die een fundamentele rol speelt in de identificatie en activatie van aangeboren immuniteit van de ziekteverwekker. TLR's worden in hoge mate behouden van Drosophila tot de mens en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die tot uiting komen in infectieuze stoffen en bemiddelen bij de productie van cytokinen die noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van een effectieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. Het afweersysteem herkent vreemde pathogenen en elimineert deze in verschillende fasen: in de eerste fase van de inflammatie worden de pathogenen herkend door reeds aanwezige antistoffen (aangeboren of verworven via voorafgaande infectie; zie ook de kruisreactiviteit). Immuun-systeembestanddelen (b.v. complement) zijn gebonden aan de antistoffen en in de buurt gehouden, in reserve gehouden om ze via fagocytose door scavengecellen (b.v. macrofagen) te deactiveren. Dendritische cellen zijn eveneens in staat tot fagocytisering, maar doen het niet voor directe verwijdering van de pathogeen. Zij infiltreren de milt en de lymfeknopen en presenteren elk bestanddeel van een antigen daar, waardoor specifieke antistoffen worden gevormd die precies dat antigen herkennen. Deze nieuwe antistoffen zouden echter te laat in een acute infectie aankomen, zodat wat wij als "immunologie" beschouwen, slechts de tweede helft van het proces is. Omdat deze fase altijd te laat zou beginnen om een essentiële rol te spelen in het verdedigingsproces, wordt er een sneller werkend principe toegepast dat alleen voorkomt in levensvormen die genetisch meer ontwikkeld zijn door de phylogologie. De zogenaamde patroon-herkenningsreceptoren komen hier in het spel. Dit verwijst naar receptoren die de bruto, voornamelijk structurele kenmerken van moleculen herkennen die niet aan het lichaam van het gastland zijn toegevoegd, zoals bijvoorbeeld lipiden met een totaal andere chemische basisstructuur. Dergelijke receptoren zijn direct gebonden aan cellen van het immuunsysteem en veroorzaken onmiddellijke activatie van hun respectievelijke niet-specifieke immuuncellen. Een eerste voorbeeld van zo'n vreemde ligand is een bacterie-endotoxine, waarvan de effecten al generaties lang bekend zijn: wanneer het in de bloedbaan komt, veroorzaakt het een systematische activatie van de vroegtijdige reactie, met alle bijwerkingen van septische shock, die in het laboratorium bekend staat als het fenomeen Shwartzman. Het doel is om het organisme te mobiliseren voor de bestrijding, zogezegd, en de meeste ziekteverwekkers te elimineren. TlR2 herkent veel bacteriën, schimmels, viraal en bepaalde endogene stoffen als een membraan-oppervlakte-receptor, wat over het algemeen leidt tot opname (internalisering, fagocytose) van gebonden moleculen door endosomen/fagosomen en cellulaire activatie; zo beginnen dergelijke elementen van aangeboren immuniteit zoals macrofagen, PMN's en dendritische cellen functies van niet-specifieke immuundefense, B1a's en MZB's de eerste antistoffen te vormen, en wordt de specifieke vorming van antistoffen aan het proces begonnen. Cytokinen die hieraan deelnemen zijn onder andere de tumor-necrosefactor-alfa (TNF-α's) en diverse interleukins (IL-1α's, IL-1-β's, IL-6', IL-8, IL-12's). Voordat de TLR's bekend waren, werden verscheidene van de genoemde stoffen ingedeeld als modulins. Een eigenaardigheden die voor het eerst in 2006 worden erkend, is de uitdrukking van TLR2 op Tregs (een type T-cel), die zowel TCR-gecontroleerde proliferatie en functionele inactivatie ervaart, wat leidt tot het verdwijnen van de eerste fase van de inflammatie en de specifieke vorming van antistof. Na een vermindering van het aantal pathogeen-specifieke Tregs, zijn er veel pathogeen-specifieke Tregs aanwezig die, nu zonder een TLR2-signaal, actief worden en de specifieke en inflammatoire immuunreacties remmen (zie ook TNF-β, IL-10). Oudere literatuur die via ELR2 tot een bepaald molecuul een direct Immunity-stimulatory effect beschrijft, moet worden geïnterpreteerd in het licht van het feit dat de gebruikte TLR2-knockouts doorgaans zeer weinig Tregs bevatten. TLR2 wordt uitgedrukt op microglia, Schwann-cellen, monocyten, macrofagen, dendritische cellen, polymorphonuclear leukocellen (PMN's of PML's), B-cellen (B1a, MZ B, B2) en T-cellen, waaronder Treg's (CD4+CD25+ regulerende T-cellen). In sommige gevallen komt het voor in een heterodimeer (combinatiemolecule), bijvoorbeeld gekoppeld met CLR-1- of CLR-6. TLR2 wordt ook aangetroffen in de epithelia van luchtgangen, longalveoli, niertubulen, en de capsules van Bowman in renale corpuscles. TLR2 wordt ook uitgedrukt door intestinale epitheliale cellen en subsets van lamina propria mononuclear in het gastro-intestinale gedeelte. In de huid wordt het aangetroffen op keratinocyten en talgklieren; spc1 wordt hier opgewekt, waardoor een bactericide sebum gevormd kan worden. Er is aangetoond dat de volgende liganden agonisten zijn van de tol-achtige receptor 2: # Interacties met de eiwit-eiwit-interacties CLR 2 is aangetoond dat ze interageren met CLR 1 en TOLLIP. ## Proteïne-ligande interacties CLR2 bevinden zich op het plasma-membraan waar het reageert op lipide- bevattende PAMPs zoals lipoteichoïnezuur en di- en tri-geïsoleerde cysten bevattendelipopeptiden. Het doet dit door het vormen van dimere complexen met ofwel CLR 1 of CLR6 op het plasma-membraan. TLR2 interactions with malarial glycophatidylinositols of Plasmodium falciparum. Dit gebeurt door het vormen van dimere complexen met ofwel CLR 1 of CLR6 op het plasma-membraan. Verschillende mononucleotide polymorphismen (SNP's) van de CLR2 zijn geïdentificeerd en voor sommige daarvan is er een verband met snellere progressie en een ernstiger sepsiskuur bij kritisch zieke patiënten gemeld. | 1,038 | 892 |
57f674250a72e00f4c74bd1407f88cb9f8e1078b | wikidoc | TLR3 Tol-achtige receptor 3 (TLR3) ook bekend als CD283 (cluster van differentiatie 283) is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het CLR3-gen. TLR3 is een lid van de tol-achtige receptor-groep van patroonherkenningsreceptoren van het aangeboren afweersysteem. TLR3 is lid van de Tol-like receptor (TLR) -familie die een fundamentele rol speelt bij de opsporing en activatie van aangeboren immuniteit. De TLR's worden in hoge mate beschermd door Drosophila voor de mens en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die tot uiting komen in infectieuze stoffen en bemiddelen de productie van cytokinen die noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van effectieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. Deze receptor is het meest tot uiting in placenta en pancreas, en beperkt zich tot de de dendritische subpopulatie van de leukocyten. Het herkent dsRNA geassocieerd met virusbesmetting, en veroorzaakt de activatie van IRF3 en NF-κB. In tegenstelling tot andere TLR's, gebruikt TLR3 TRIF als enige adaptor. IRF3 uiteindelijk de productie van type I-interferonen. TLR3 herkent dubbelstrengs RNA, een vorm van genetische informatie die door sommige virussen wordt meegedragen, zoals reovirussen. Daarnaast is een ephemerale vorm van dubbelstrengig RNA aanwezig als een replicerend tussenproduct tijdens virusreplicatie. Bij de erkenning van het virus stimuleert CLR 3 de activatie van IRF3 om de productie van interferonen van het type I te verhogen die andere cellen signaleren om hun antivirale afweermiddelen te verhogen. Double-stranded RNA wordt ook door de cytoplasmic receptoren RIG-I en MDA- 5 erkend. TLR3 vertoont een beschermende rol in de muismodellen van atherosclerose, en de activatie van de ATLR3-signaal wordt geassocieerd met ischemic predictioning-geïnduceerde bescherming tegen hersenischemia en verzwakking van reactieve astrogliose. Bovendien is aangetoond dat de activatoren van TLR3 de haarollaire regenerage in de wondheling bevorderen. De structuur van de TLR3 werd in juni 2005 gemeld door onderzoekers van het Scripps Research Institute. TLR3 vormt een grote hoefijzervorm die contact maakt met een naburig hoefijzer, dat een "dimer" van twee hoefijzers vormt. Een groot deel van het eiwitoppervlak van de TLR3 is bedekt met suikermolecules, waardoor het een glycoproteïne is, maar op één gezicht (met inbegrip van het voorgestelde interface tussen de twee hoefijzers) is er een groot suikervrij oppervlak. Dit oppervlak bevat ook twee afzonderlijke patches die rijk zijn aan positief geladen aminozuren, wat een bindingsplaats kan zijn voor negatief geladen dubbelgestrand RNA. Ondanks het feit dat het een glycoproteïne is, kristalliseert de TLR3 gemakkelijk een voorwaarde voor structurele analyse door middel van x-ray kristallografie. | 403 | 412 |
21a4da2587cedddef2f3de54772fc4ebdc3991a1 | wikidoc | TLR4 Toll-achtige receptor 4 is een eiwit dat bij de mens wordt gecodeerd door het CLR4-gen. De TLR4 is een transmembrane proteïne, lid van de tol-achtige receptorfamilie, die behoort tot de familie van de patroonherkenningsreceptor (PRR). De activatie ervan leidt tot een intracellulaire signaalroute NF-κB en inflammatoire cytokineproductie die verantwoordelijk is voor het activeren van het aangeboren afweersysteem. Het is het bekendst voor het herkennen van lipopolysaccharide (LPS), een component die aanwezig is in veel Gram-negatieve bacteriën (bijvoorbeeld Neisseria spp.) en het selecteren van Gram-positieve bacteriën. Zijn ligands omvatten ook verscheidene virusproteïnen, polysaccharide en een variëteit van endogene eiwitten zoals monoproteïnen met lage dichtheid, beta-defensine en warmteshock-eiwit. TLR4 is ook aangewezen als CD284 (cluster van differentiatie 284). Het moleculaire gewicht van TLR4 is ongeveer 95 kDa. Het door dit gen gecodeerde eiwit is een lid van de tol-achtige receptor (TLR) -familie, die een fundamentele rol speelt in de identificatie en activatie van de aangeboren immuniteit van de ziekteverwekker. TLR's worden in hoge mate van Drosophila voor de mens behouden en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die tot uiting komen in infectieuze stoffen, en bemiddelen de productie van cytokinen die noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van een effectieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. Deze receptor is het meest tot uiting gekomen in placenta, en in myelomonocytische subpopulatie van de leukocyten. Het werkt samen met LY96 (ook aangeduid als MD-2) en CD14) om te bemiddelen bij signaaltransducties veroorzaakt door lipopolysaccharide (LPS) in de meeste gram-negatieve bacteriën. TLR4 signaleert signalen door een complex te vormen met behulp van een extracellulair leucinerijk repeat-domein (LRR) en een intracellulaire toll/interleukine-1-receptor (TIR). LPS-stimulatie veroorzaakt een reeks interactie met meerdere accessoire-proteïnen die het TLR4 complex op het celoppervlak vormen. LPS-herkenbaarheid wordt geïnitieerd door een LPS-binding aan een LBP-eiwit. Dit LPS-LBP-complex brengt het LPS-complex over naar CD14. CD14 is een glycosylphosphatidylinositol-anchored membraaneiwit dat het LPS-LBP-complex bindt en de overdracht van LPS naar MD-2-eiwit vergemakkelijkt, dat geassocieerd wordt met het extracellulaire domein van TLR4. LPS-binding bevordert de dimerisatie van de CLR4/MD-2. De conformational change van de TLR4 leidt tot de werving van intracellulaire adaptorproteïnen die het TIR-domein bevatten, wat noodzakelijk is voor het activeren van de downstream signaling-pathway. De MyD88-afhankelijke route wordt geregeld door twee adaptor-associated proteins: Myelode Differentiation primary response gen 88 (MyD88) en TIR-domein-Containing Adaptor Protein (TIRAP). TIRAP-MyD88 regelt de vroege activatie en productie van pro-inflammatory cytokines, zoals IL-12. MyD88 signaling omvat de activatie van IL-1-Receptor-Associated Kinases (IRAK's) en de adaptormolecules TNF Receptor-Associated Factor 6 (TRAF6). TRAF6 stimuleert de activatie van TAK1 (Transforming growth factor-β-Alacted Kinase 1) die leidt tot de activatie van MAPK-cascades (Mitogen-Active Protein Kinase) en IKK (IκB Kinase). De activering van NF-κB via TAK-1 is complex en begint bij de verzameling van een eiwitcomplex, het zogenaamde signalosoom, dat gemaakt is van een steigereiwit, NEMO. Het eiwitcomplex is gemaakt van twee verschillende κB-kinasen, IKKα en IKKβ. Dit veroorzaakt de toevoeging van een klein regulerend eiwit aan het signalosoom, ubiquitine, dat de introductie van het NF-κB-eiwit in gang zet, dat de translocatie in de kern van de cytokinen coördineert. De meeste van de gemelde effecten van de TLR4 signaalering in de tumoren zijn pro-kankerverwekkend, vooral door de bijdragen van pro-inflammatoire cytokine signalisatie (de uitdrukking wordt veroorzaakt door door TLR-gemedieerde signalen) aan het stimulerende micromilieu. # Signalering Na de erkenning van de LPS, leiden conformational veranderingen in de TLR4 receptoren tot de rekrutering van intracellulaire TIR-domeinen met adaptatormolecules. Deze adaptatoren worden geassocieerd met de TLR4 cluster via homofiele interactions tussen de TIR-domeinen. Er zijn vier adaptor-proteïnen betrokken in twee belangrijke intracellulaire signaalwegen. # MyD88 Dependent Pathway ## MyD88 Independent Pathway Deze TRIF-afhankelijke pathway omvat de recrutering van de adaptor-proteïnen TIR-dominaire adaptor die inferon-β (TRIF) en TRIF-related Adaptor Molecule (TRAM) produceren. Sarm: Negatieve regulator van de door TRIF gemedieerde route Een vijfde adaptoreiwit met TIR-domeinen, Steriel-alfa en HEAT (Armadillo-motief) (SARM) is een signaleringspathway inhibitor. SRM-activering door LPS-binding remt -TRIF-gemedieerde routes, maar remt MyD88-gemedieerde routes niet. Dit mechanisme voorkomt een excessieve activatie in reactie op LPS die kan leiden tot inflammatie veroorzaakte schade, zoals sepsis. TLR4 is ontstaan toen TLR2 en TLR4 ongeveer 500 miljoen jaar geleden in de buurt van het begin van de ontwikkeling van gewervelde dieren verschilden. Uit de opvolgingen van menselijke en grote aap-TLR4 exonen is gebleken dat er bij de mens weinig evolutie heeft plaatsgevonden sinds onze laatste voorouder met chimpansees; menselijke en chimpansee-TLR4 exonen verschillen slechts door drie vervangingen, terwijl de mens en de bavianen op het extracellulaire gebied 93,5% gelijk zijn. TLR4 is in staat om MAPK- en NF-κB-banen te activeren, waardoor een mogelijke directe rol van de celautonome TLR4 signalisatie in de regulatie van carcinogenese kan worden geïmpliceerd, met name door een verhoogde proliferatie van tumorcellen, apoptoseremming en metastase. TLR4 signaalvorming kan ook bijdragen tot resistentie tegen paclitaxelchemotherapie bij eierstokkanker en siRNA-therapie bij prostaatkanker. 63% van de borstkankerpatiënten werd gemeld dat ze TLR4 uitdrukken op tumorcellen en het niveau van expressie omgekeerd correleert met de overleving. Bovendien was de MyD88-expressie correlated met verminderde metastasis voor de long en verminderde CCL2 en CCL5-expressie. De TLR4-expressieniveaus waren de hoogste van de humane borstkankercellijn MDA-MB-231 en TLR4 uitgevallen in verminderde proliferatie en verlaagde IL-6 en IL-8 niveaus. Deze activiteiten kunnen leiden tot verdere polarisering van met de tumor geassocieerde macrofagen, omzetting van fibroblasten in kankerbevorderende fibroblasten, omzetting van dendritische cellen in met dendritische cellen en activatie van pro-tumorigene functies van onvolgroeide myeloïde cellen - myeloïde cellen - myeloïde afgeleide Suppressor Cel (MDSC) -. TLR-signalen zijn gekoppeld aan cumulatie en functie van MDSC op de plaats van de tumor, en het kan ook leiden tot mesenchymal stromale cellen om de anti-tumor-resistentie van NK-cellen tegen te gaan. Ook de LPS-stimulering van humane leverkankercellijn H7402 leidde tot een TLR4-upregulation, NF-κB-activering, productie van TNF, IL-6 en IL-8 en verhoogde proliferatie die door signaaltransducer ongedaan gemaakt zou kunnen worden. De intracellulaire handel in TLR4 is afhankelijk van de GTPase Rab-11a en leidt tot een belemmering voor de aanwerving van TLR4 naar E. coli bevattende fagosomes en vervolgens tot een verminderde signaaltransductie via de MyD88-onafhankelijke route. De TLR4 zou de receptor voor LPS zijn, maar er is ook aangetoond dat ze geactiveerd wordt door andere soorten vetten. Plasmodium falciparum, een parasiet waarvan bekend is dat hij de meest voorkomende en ernstige vorm van malaria veroorzaakt die vooral in Afrika voorkomt, produceert glycosylfosfatidylinositol, dat de CLR4 kan activeren. Twee SNP's in CLR4 zijn coexed met hoge penetrantie in Afrikaanse bevolkingsgroepen (d.w.z. TLR-4-Asp299Gly en TLR-4-Thr399Ile). Deze polymorphismen worden geassocieerd met een toename in CLR4 - Mediated IL10 production an immunomodulator en een daling in pro-inflammatoire cokinen. De TLR4 - Asp299Gly point mountation is sterk samenhangend met een verhoogde besmettingsgraad met Plasmodium falciparum. Dit kan erop wijzen dat ten minste een deel van de pathogenese van malaria profiteert van de productie van cytokine. Door de productie van cytokine via de TLR4-mutatie te verminderen, kan de besmettingsgraad stijgen, maar het aantal sterfgevallen ten gevolge van de infectie lijkt te dalen. Naast het bekende succesvolle gebruik van Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bij de behandeling van blaaskanker, zijn er ook rapporten over de behandeling van oraal plaveiselcelcarcinoom, maagkanker en cervicale kanker met gelyofiliseerde streptokokkenbereiding ok432 en het gebruik van CLR4/TLR2-ligands-derivaten van muramyldipeptide. Bovendien is gebleken dat TLR4 - D299G bij mensen gepaard gaat met agressieve colorectale kanker. Er is aangetoond dat humane colon adenocarcinomen van patiënten met TLR4 - D299G vaker in een vergevorderd stadium was met metastasen dan die met wild-type TLR4. Hetzelfde onderzoek toonde functioneel aan dat intestinale epitheliale cellen (Caco-2) met de expressie van TLR4 - D299G epitheliaal-mesenchymale overgang en morfologische veranderingen hebben ondergaan die gepaard gingen met progressie van de tumor, terwijl intestinale epitheliale cellen met de expressie van het wild-type TLR4 niet hebben plaatsgevonden. Er is aangetoond dat Tol-achtige receptor 4 belangrijk is voor de bijwerkingen op de lange termijn van analgetische geneesmiddelen tegen opioïden. Verschillende μ-opioïde receptorliganden zijn getest en er is aangetoond dat ze ook actief zijn als agonisten of antagonisten van CLR4, met opioïde-agonisten zoals TLR4-agonisten, terwijl opioïde-antagonisten zoals naloxone-antagonisten bleken te zijn. Activering van TLR4 leidt ertoe dat inflammatoire modulatoren, waaronder TNF-α en Interleukine-1, benedenstrooms vrijkomen, en er wordt aangenomen dat zij continu lage afgifte van deze modulatoren veroorzaken om de werkzaamheid van behandeling met behulp van opioïden met de tijd te verminderen en betrokken te zijn bij de ontwikkeling van zowel de tolerantie voor pijnstillende geneesmiddelen tegen opioïden, als bij het ontstaan van bijwerkingen, zoals hyperalgesie en allodynia die een probleem kunnen worden na langdurig gebruik van opioïden. De "onnatuurlijke" enantiomeren van opiaatmiddelen zoals morfine en naloxon, die geen affiniteit hebben voor opiaatreceptoren, produceren nog steeds dezelfde activiteit op de CLR4 als de "gewone" enantiomeren, wat betekent dat de onnatuurlijke enantiomeren van opiaatantagonisten, zoals (+) -naloxon, gebruikt kunnen worden om de activiteit van anti-analgetica van opiaat te blokkeren, terwijl de door de micro-opioïde-receptor gemedieerde analgetische werking onaangetast blijft.) Dit kan ook het mechanisme zijn achter het gunstige effect van ultra-low dose naltrexon op de opioïde analgesie. Hoge niveaus van TLR4 moleculen en M2 met de tumor geassocieerde macrofagen worden geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor kankergroei bij muizen die geen slaap hebben. Muizen genetisch gemodificeerd zodat ze geen normale kankergroei lieten zien. # Drugs die zich richten op TLR4 Morphine veroorzaakt inflammatie door binding aan het eiwit lymfocyten-antigen 96, waardoor het eiwit zich op zijn beurt bindt aan Toll-achtige receptor 4 (TLR4). De door morfine veroorzaakte ATL4 activatie vermindert de pijnonderdrukking door opioïden en versterkt de ontwikkeling van de tolerantie en verslaving van het middel, het misbruik van geneesmiddelen en andere negatieve bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie en hyperalgesie. Drugskandidaten die zich richten op CLR4 kunnen de behandeling van pijnmanagementtherapieën op basis van opioïden verbeteren. ( - (+)-naltrexon - LPS-RS - Propentofylline - Tapentadol (mixed agonist/antagonist) - (+)-naloxon ("unnatural" isomer, ontbeert de affiniteit van de opiaat-receptor, zo selectief voor TLR4-remming) | 2,209 | 1,631 |
7209f46e5f42c71dd0c24c8b80b3c841a6f72846 | wikidoc | TLR5 Toll-like receptor 5, ook wel bekend als CLR5, is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TLR5-gen. Het is een lid van de tol-like receptor (TLR) familie. Het is bekend dat CLR5 de bacteriële flagellin herkent van het binnenvallen van mobiele bacteriën. Het is aangetoond dat het betrokken is bij het ontstaan van veel ziekten, waaronder inflamatoire darmziekten. Recente studies hebben ook aangetoond dat de slechte werking van CLR5 waarschijnlijk gerelateerd is aan osteoclastogenese en botverlies. Abnormale TLR5-werking is gerelateerd aan het ontstaan van maag-, baarmoeder-, endometrium- en ovariumkankers. De TLR-familie speelt een fundamentele rol in de identificatie en activatie van aangeboren immuniteit van de ziekteverwekker. De TLR's worden in hoge mate beschermd tegen Drosophila en de mens en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen met de ziekteverwekker geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die worden uitgedrukt op infectieuze stoffen, en bemiddelen de productie van cytokinen die nodig zijn voor de ontwikkeling van effectieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. De TLR5 wordt uitgedrukt op zowel immuun- als niet-immuuncellen. De TLR5 herkent de bacteriële flagellin, een hoofdcomponent van de bacteriële flagella en een virulentiefactor. De activatie van deze receptor mobiliseert de nucleaire factor NF-κB en stimuleert de productie van de tumornecrose factor-alfa. TLR5 herkent flagellin, het proteïne-monomeer dat de filament vormt van de bacteriële flagella, dat op vrijwel alle motile bacteriën voorkomt. Er zijn sterk behouden regio's in het flagellin-eiwit onder alle bacteriën, waardoor de erkenning van flagellin door een kiem-line-gecodeerde receptor zoals de TLR5 wordt vergemakkelijkt. De TLR5 signalisatiecascade wordt doorgaans veroorzaakt door de binding van de bacteriële flagellum aan de TLR5 op het celoppervlak. De binding van flagellum veroorzaakt de dimerisering van de TLR5, die op zijn beurt MyD88 rekruteert. De rekrutering van MyD88 leidt tot de daaropvolgende activatie van IRAK4, IRAK1, TRAF6 en uiteindelijk IκB-kinasen. Activering van IκB-kinasen draagt bij aan de nucleaire localisatie van NF-κB (een pro-inflammatoire cytokinen). NF-κB stimuleert vele downstream genexpressies, die de canonische pro-inflammatoire werking in gang zet. Deze TLR5/flagellum-interactie resulteert in verschillende reacties in verschillende celtypes. In epitheelcellen, binding van flagellum tot CLR5 leidt de productie van IL8 tot de productie van humane monocyten en dendritische cellen. De recente studie heeft Caveolin 1 geïdentificeerd als een potentiële regulator van de TLR5-expressie. In tegenstelling tot het verminderde TLR4-niveau in senescentcellen, blijft de expressie van de TLR5 relatief stabiel tijdens het verouderingsproces, wat samenhangt met het hoge gehalte van Caveoline-1-cellen in veroudering. Gegevens van Caveoline-1-knockoutmuizen hebben aangetoond dat de expressie van de TLR5 significant afneemt in afwezigheid van Caveoline-1-expressie in verouderingscellen. Het is hypothese dat de Caveoline-1-reactie direct met CLR5 interageert om het te stabiliseren en dus het niveau van de CLR5 te verhogen. Statistisch significante lagere concentraties van de TLR5-expressie zijn gevonden bij patiënten met matige tot ernstige ulceratieve colitis (UC). Bij deze patiënten werden lagere TLR5-mRNA-concentraties gevonden, samen met een verminderde immunoreactiviteit van TLR5 in het ontstoken slijmvlies van UC-patiënten. In een recent onderzoek is gebleken dat TLR5 een nieuwe bemiddelaar is in het proces van het door inflammatie veroorzaakte botverlies en de osteoclastogenese. Flagellin, dat een TLR5-activerende ligand is, is aanwezig in synoviale vocht van patiënten met reumatoïde artritis. Activering van de CLR5 bij deze patiënten leidt tot de daaropvolgende activatie van de receptor activator van NF-kB ligand (RACKL). Activering van de RANKL leidt tot een verhoogde expressie van de osteoclastische genen. Activering van deze genen leidt tot een robuuste osteoclastvorming en botverlies. Dit proces is afwezig in het model van de CLR5-knockoutmuizen. Het is bekend dat chronische inflammatie in het GI-kanaal het risico op maagkanker verhoogt, waarbij H. Pylori een van de meest voorkomende besmettingsbronnen is. De TLR5 is een essentiële factor bij het veroorzaken van inflammatoire reacties op H. Pylori- infectie. Tijdens de infectie, de expressie en de ligatie van TLR5 en TLR2 zijn echter noodzakelijk voor de activatie van pro-inflammatoire cytokinen zoals NF-κB. De interactie van TLR5 met H. Pylori veroorzaakt slechts een zwakke activatie van TLR5. De inflammatoire respons die door TLR5 wordt veroorzaakt tijdens H. Pylori wordt echter ook als onafhankelijk beschouwd. Dit wijst erop dat een onbekende H. Pylori-factor verantwoordelijk is voor deze reactie Naast inflammatie, is er ook aangetoond dat de proliferatie van maagkankercellen via een ERK-afhankelijke route wordt versterkt. TLR5 wordt gesuggereerd mogelijk betrokken te zijn bij HPV-induceerde inflammatie en daaropvolgende cervicale neoplasievorming. TLR5 is over het algemeen afwezig in normaal cervicale plaveiselepitheel. Echter, het exacte mechanisme van interactie tussen CLR5 en HPV is niet bekend. ### Ovariumkanker Er is gemeld dat de expressie van TLR5 zowel in ovarium- als in ovariumkankercellen wordt aangetoond, maar niet in ovariumstroma, wat een mogelijke rol van CLR5 in het ontstaan van door inflammatie veroorzaakte ovariumkanker suggereert. | 856 | 774 |
16072cd8b2b22d045fe8081e9683addfb6f8a2b8 | wikidoc | TLR7 Tol-achtige receptor 7, ook wel bekend als TLR7, is een eiwit dat in de mens is gecodeerd door het gen van de TLR7. Orthologs worden aangetroffen in zoogdieren en vogels. Het is een lid van de tol-achtige receptor (TLR) familie en detecteert enkel stranded RNA. # Function De TLR familie speelt een belangrijke rol in de identificatie en activatie van aangeboren immuniteit van de ziekteverwekkers. TLR's worden in hoge mate behouden van Drosophila tot de mens en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die tot uiting komen in infectieuze stoffen, en bemiddelen de productie van cytokinen die noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling van effectieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. Er is aangetoond dat TLR7 een belangrijke rol speelt in de pathogenese van auto-immuunziekten, zoals Systemic Lupus Erythematosus (SLE) en in de regulering van antivirale immuniteit. Hoewel nog niet volledig opgehelderd, met behulp van een onbevooroordeeld genoom-schaal-screen met kort haarspeld RNA (shRNA), is aangetoond dat de receptor TREML4 werkt als een essentiële positieve regulator van de signalisatie van de TLR7. In TREML4 -/- muizen macrofagen die hypo-reagerend zijn op de TLR7-agonisten, zijn macrofagen niet in staat om de productie van type I-interferons te produceren als gevolg van een verminderde fosforisatie van de transcriptiefactor STAT1 door de mitogen-geactiveerde proteïnekinase p38 en verminderde de rekrutering van de adaptor MyD88 naar de TLR7. imidazoquinoline is goedgekeurd voor actueel gebruik bij de behandeling van wratten veroorzaakt door papillomavirussen en actinische keratosen. TLR7 herkent single-stranded RNA in endosomes, wat een veel voorkomend kenmerk is van virusgenomen die door macrofagen en dendritische cellen worden geïnneraliseerd. TLR7 herkent single-stranded RNA van virussen zoals HIV en HCV,. TLR7 kan GU-rijk single-stranded RNA herkennen. Echter, de aanwezigheid van GU-rijke sequenties in het single-stranded RNA is niet voldoende om CLR7 te stimuleren. | 390 | 301 |
ebee5bc2b8217f0491f9e953b16f05f1ef26913c | wikidoc | TLR8 Tol-achtige receptor 8 is een eiwit dat in de mens is gecodeerd door het CLR8-gen. TLR8 is ook aangewezen als CD288 (cluster van differentiatie 288). Het is een lid van de tol-achtige receptor (TLR) familie. # Functional CLR8 lijkt verschillend te functioneren bij mensen en muizen. Tot voor kort werd men ervan uitgegaan dat ELR8 niet functioneel was bij muizen, maar het lijkt de activiteit van ELR7 tegen te gaan De ELR-familie speelt een fundamentele rol in de identificatie en activatie van aangeboren immuniteit van pathogeen. TLR's worden sterk behouden van Drosophila tot mensen en delen structurele en functionele overeenkomsten. Zij erkennen pathogene moleculaire patronen (PAMP's) die worden uitgedrukt op infectieuze stoffen, en bemiddelen de productie van cytokines die nodig zijn voor de ontwikkeling van effectieve immuniteit. De aanwezigheid van GU-rijke sequenties in het single-stranded RNA is echter niet voldoende om de CLR8 te stimuleren. TLR8 herkent G-rijke oligonucleotiden. TLR8 is een endosomale receptor die enkel strandde RNA (ssRNA) herkent en ssRNA-virussen zoals Influenza-, Sendai- en Coxsackie B-virussen herkent. TLR8 binding aan de virus- RNA rekruteert MyD88 en leidt tot activatie van de transcriptiefactor NF-κB en antivirale respons. TLR8 herkent single-stranded RNA van virussen zoals HIV en HCV. | 262 | 199 |
ff5a41216694922a675c53eaa6d91adf27f767ba | wikidoc | TLR9 Toll-like receptor 9 is een eiwit dat in de mens is gecodeerd door het CLR9-gen. TLR9 is ook aangewezen als CD289 (cluster van differentiatie 289). Het is een lid van de tol-like receptor (TLR) familie. TLR9 is een belangrijke receptor, uitgedrukt in immuuncellen, waaronder dendritische cellen, macrofagen, natuurlijke killercellen en andere antigeenpresenterende cellen. TLR9 bindt bij voorkeur DNA in bacteriën en virussen, en activeert cascades die leiden tot een pro-inflammatoire cytokinereactie. Kanker, infectie en weefselschade kunnen alle monotone TLR9-expressie en - activatie veroorzaken. TLR9 is ook een belangrijke factor in auto-immuunziekten, en er is actief onderzoek naar synthetische TLR9-agonisten en antagonisten die helpen bij het reguleren van auto-immune inflammatie. TLR9 wordt gewoonlijk geactiveerd door niet-gemethyleerde CpG-sequenties in DNA-molecules. Eenmaal geactiveerd, verplaatst CLR9 zich van het endoplasmisch reticulum naar het Golgi-apparaat en de lysosomen, waar het werkt met MyD88, het primaire eiwit in zijn signaalroute. TLR9 wordt in dit stadium gesinterd om volledige eiwitexpressie op het celoppervlak te vermijden, wat kan leiden tot auto-immuniteit. CpG-locaties zijn relatief zeldzaam (~1%) op vertebraten in vergelijking met bacteriële genooms of viraal DNA. TLR9 wordt uitgedrukt door talrijke cellen van het immuunsysteem zoals B-lymfocyten, monocyten, natuurlijke killer (NK) cellen, keratinocellen, melanocyten en plasmacytoïde dendritische cellen. TLR9 wordt intracellulair uitgedrukt, binnen de endosomalone cellen en functies om het immuunsysteem van virus- en bacteriële infecties te waarschuwen door binding aan DNA rijk aan CpG-motieven. TLR9-signalen leiden tot activatie van cellen die pro-inflammatoire reacties veroorzaken, zoals pro-I-kines. Interferon, IL-6, TNF, IFNα en IL-12. Er zijn ook recente aanwijzingen dat TLR9 andere nucleotiden kan herkennen dan niet-gemethyleerde CpG die aanwezig zijn in bacteriële of virusgenomen. TLR9 kan zelfs een spannende nieuwe marker zijn voor veel kankertypes. Borstkanker en niercelcarcinoom hebben beide aangetoond dat ze de expressie van TLR9 verminderen. In deze gevallen komen hogere niveaus overeen met betere resultaten. Conversatiestudies hebben aangetoond dat hogere concentraties van TLR9-expressies bij patiënten met borstkanker en eierstokkanker, en slechte prognose wordt geassocieerd met hogere TLR9-expressie bij prostaatkanker. Er is ook aangetoond dat niet-kleincellig longcarcinoom en glioom de expressie van TLR9 heeft verhoogd. Hoewel deze resultaten zeer wisselend zijn, is het duidelijk dat TLR9-expressie het vermogen voor invasie en proliferatie verhoogt. Of kanker een wijziging van de TLR9-expressie veroorzaakt, of de TLR9-expressie haast het ontstaan van kanker veroorzaakt, maar veel van de mechanismen die de ontwikkeling van kanker reguleren, spelen ook een rol in de TLR9-expressie. Het is mogelijk dat kanker en TLR9 een feed-forward relatie hebben, waarbij het ene tot de up-regulation van het andere leidt.Veel virussen profiteren van deze relatie door bepaalde TLR9-expressiepatronen op te wekken om eerst de cel te infecteren (omlaagreguleren) en vervolgens het begin van kanker (omhoogregulerend). De TLR-familie speelt een fundamentele rol in het herkennen en activeren van aangeboren immuniteit. De TLR's zijn genoemd naar de hoge graad van instandhouding in structuur en functie tussen de TLR's van zoogdieren en de Drosophila transmembrane proteïnetol. De TLR's zijn transmembrane proteïnen, uitgedrukt op het celoppervlak en het endocytische deel, en herkennen met pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die tot expressie komen op infectieuze stoffen en aanzetten tot de productie van cytokinen die noodzakelijk zijn voor de aangeboren immuniteit en de daarop volgende adaptieve immuniteit. De verschillende TLR's vertonen verschillende expressiepatronen. Dit gen wordt bij voorkeur uitgedrukt in immuuncellenrijke weefsels, zoals milt, lymfnode, beenmerg en perifeer bloed leukocyten. Uit onderzoek bij muizen en mensen blijkt dat deze receptor cellulaire reactie op niet-gemethyleerde CpG-dinucleotideen in niet-gene immuunreacties. Humaan papilloomvirus is een dodelijke ziekte die, indien onbehandeld, kan leiden tot epitheliale laesies en cervicale kanker. HPV-infectie remt de expressie van TLR9 in keratinocyten, de productie van IL-8 af te schaffen. De remming van TLR9 door oncogene virussen is echter tijdelijk, en patiënten met langdurige HPV laten in feite hogere concentraties van TLR9-expressie in cervicale cellen zien. In feite is de toename van de expressie zo ernstig dat CLR9 gebruikt kan worden als biomarker voor cervicale kanker. De relatie tussen HPV-geïnduceerde epitheellaesie, kankerprogressie en TLR9-expressie wordt nog onderzocht. ## Hepatitis B-virus (HBV) Hepatitis B-virus reguleert de expressie van TLR9 in pDC's en B-cellen, waardoor de productie van IFNα en IL-6 wordt vernietigd, maar net als in HPV, wordt de expressie van de ziekte aangepast. HBV veroorzaakt een oncogene transformatie die leidt tot een hypoxische cellulaire omgeving. Deze omgeving veroorzaakt de afgifte van mitochondriaal DNA, dat CpG-regio's heeft die zich kunnen binden aan TLR9-virussen, zoals andere oncogene virussen, vermindert de expressie van TLR9 in B-cellen, de afname van de productie van TNF en IL-6. EBV zou de expressie van TLR9 bij de transcriptie, de vertaling en het proteïneniveau veranderen. TLR9 is geïdentificeerd als een belangrijke speler in de systemische lupus erythematodesus (SLE) en erythema nodosum leprosum (ENL). Het verlies van TLR9 verergert de progressie van SLE en leidt tot een verhoogde activatie van dentritische cellen. TLR9 regelt ook de afgifte van IgA en IFN-a in SLE, en verlies van de receptor leidt tot hogere niveaus van beide moleculen. In SLE hebben ELR9 en ELR7 tegengestelde effecten. TLR9 regelt de inflammatoire respons, terwijl TLR7 inflammatoire respons bevordert. TLR9 heeft een tegenovergestelde werking in NL. TLR9 wordt op hoge niveaus uitgedrukt op monocyten van ENL-patiënten, en is positief gekoppeld aan de secretie van pro-inflammatoire cytokines TNF, IL-6 en IL-1-β. TLR9 agonisten en antagonisten kunnen nuttig zijn bij de behandeling van verschillende inflammatoire condities, en onderzoek in dit gebied is actief. Bij patiënten met auto-immuunklierziekten is ook sprake van hogere niveaus van het nucleaire eiwit HMGB1- en RAGE-eiwit, dat samen fungeren als een ligand voor TLR 9. HMB1 wordt vrijgemaakt uit gelyseerde of beschadigde cellen. HMGB1-DNA complex bindt zich vervolgens aan RAGE, en activeert CLR 9. TLR9 kan werken via MyD88, een adaptor molecule die de expressie van NF-kB verhoogt. Maar auto-immuunziekten verhogen ook de gevoeligheid van MyD88 onafhankelijke routes. Deze weg leidt uiteindelijk tot de productie van pro-inflammatoire cytokinen in PMB's voor patiënten met auto-immuunklierziekten. Auto-immuunziekten kunnen ook worden geactiveerd door geactiveerde cellen die apoptose ondergaan en worden verzwelgen door antigeen die cellen presenteren. auto-immuniteit. De virussen van de polyomavirusfamilie vernietigen de expressie van TLR9 in keratinocyten, waardoor de afgifte van IL-6 en IL-8 wordt geremd. Expression wordt gereguleerd op de promotor, waar antigene eiwitten de transcriptie remmen.Vergelijkbaar met HPV- en HBV-infectie, kan de expressie van TLR9 toenemen naarmate de ziekte zich ontwikkelt, waarschijnlijk door de hypoxische aard van de vaste tumoromgeving. # Klinische relevantie van de inflammatiereacties # Rol in de gezondheid van het hart De door TLR9 gemedieerde flammatoire reacties kunnen worden geactiveerd door niet-gemethyleerde CPG-sequenties die in menselijk mitochondriaal DNA voorkomen. Meestal worden beschadigde mitochondriaën verteerd via autofagie in hartcardiomyomyocyten, en wordt door het antichronisch-DNA verteerd door het enzym DNase II. Nochtans kunnen de mitochodynaire substanties die de vertering via de lysosoom/autofagy route ontkomt, via de NF-kB-pathway worden geactiveerd. Er zijn aanwijzingen dat TLR9 een rol kan spelen in de heath van het hart voor personen die al een hartinfarct hebben gehad. In studies met murine, veroorzaakt de proliferatie van TLR9-arme muizen minder myofibroblast, wat betekent dat het herstel van de hartspieren verbonden is met de expressie van TLR9. Bovendien leidt klasse B CpG-sequenties tot proliferatie en differentiatie van de fibroblasten via het NF-kB-pathway, hetzelfde traject dat pro-inflammatoire reacties in gang zet bij de immuunreacties. TLR9 vertoont specifieke activiteit in post-heart-attack-fibroblasten, waardoor ze zich kunnen diversifiëren tot myofibroblasten en snelheidsherstel van het linker ventrikel weefsel. In tegenstelling tot pre-myocardiocardiale infractie, veroorzaken hartcardiomyocyten bij het herstellen van harten geen inflammatiereactie via de TLR9/NF-kB-pathway. In plaats daarvan leidt de route tot proliferatie en differentiatie van fibroblasten. Er zijn nieuwe immuunmodulariseringsbehandelingen waarbij gebruik wordt gemaakt van kunstmatige oligonucleotiden die het CpG-motief bevatten. CpG-DNA heeft toepassingen bij de behandeling van allergieën zoals astma, immuunstimulatie tegen kanker, immuunstimulatie tegen pathogenen, en als adjuvans in vaccins. ## TLR9-agonisten - Lefitolimod (MGN1703) is begonnen met klinische studies voor de behandeling van patiënten met gevorderde solide maligniteiten (in combinatie met ipilimumab) - Er wordt onderzoek gedaan naar SD-101 (Dynavax) in combinatie met Keytruda (pembrolizumab), een door Merck ontwikkelde anti-PD-1-therapie. Er wordt een fase 1/2-onderzoek uitgevoerd met tilsotoolimod (IMO-2125, Idera, NASDAQ:IDRA) in combinatie met Yervoy (ipilimumab), een anti-CTLA-1-therapie ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb bij patiënten met anti-PD-1-refractaire melanoma. FDA heeft ook een snelle aanwijzing gegeven voor tilsotoolimod in combinatie met ipilimumab voor de behandeling van PD-1-refractaire metastatisch melanoom. | 1,605 | 1,365 |
6310d0ad06ec6fb9638539f85160adcae335ae34 | wikidoc | TMC1 TMC1 Transmembrane channel-like protein 1 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TMC1-gen. TMC1 bevat zes transmembrane domeinen met zowel de C- als N-termini op de endoplasmische kant van het membraan, evenals een grote lus tussen de domeinen 4 en 5. Deze topologie is vergelijkbaar met die van transient receptor potential channels (TRP's), een familie van eiwitten die betrokken zijn bij de waarneming van zintuigen zoals temperatuur, smaak, druk en visie. TMC1 bevindt zich in de postnatale mouse cochlea, en knock-outs voor TMC1 en TMC2 resulteren in zowel auditieve als vestibulaire tekorten (hoorproblemen bij verlies en evenwicht) die aangeven dat TMC1 een moleculair onderdeel is van de auditieve transductie. Aangezien de werking van de cochleaire haarcellen en de interactie daarvan met de bindingen van de haarcellen worden geïmpliceerd, wordt TMC1 gemuteerd en gemanipuleerd om de receptor beter te begrijpen en tegelijkertijd een moleculair model voor doofheid te produceren. Hoewel doofheid in elk stadium van de auditieve verwerking kan ontstaan, zijn de resultaten van DFNA36 (een soort progressief gehoorverlies) en DFNB7/B11 (aangeboren gehoorverlies) specifiek gebleken uit TMC1-mutaties. De resultaten van DFNA36 zijn afkomstig van een dominante missense-mutatie en DFNB7/B11-resultaten van een recessieve mutatie. Beide zijn gemodelleerd bij muizen, bekend als respectievelijk het Beethoven-model en het dn-model. Het TMC1-gen is gevestigd op chromosoom 9q31-q21, en de dominante mutatie geassocieerd met DFNA36 komt voor bij aminozuur 572, wat het belang van dit aminozuur in de algemene functie van TMC1 suggereert. Nu is aangetoond dat TMC1 te maken met de link tussen PCDH15 en CDH23. aminozuur 572 is noodzakelijk voor TMC1-tiplink-interacties. Tot voor kort was de specifieke functie van dit gen relatief onbekend; het was alleen bekend dat het nodig was voor de normale werking van cochleaire haarcellen. Uit nieuw onderzoek blijkt echter dat TMC1 interageert met Tiplink proteïnen protocadherin 15 en cadherin 23 wat aangeeft dat TMC1 samen met TMC2 noodzakelijke eiwitten zijn voor de mechanicoduction van de haarcellen. In het bijzonder kunnen TMC1 en TMC2 twee porievormende subeenheden zijn van het kanaal dat reageert op de vervorming van de haarcellen van de tip. Onderzoekers berichtten in 2015 dat genetisch dove muizen behandeld met TMC1-gentherapie een deel van hun gehoor hebben hersteld. Veranderingen in dit gen zijn geassocieerd met progressief postlinguale gehoorverlies, niet-syndromische doofheid en diepe prelinguale doofheid. TMC1-mutaties worden niet geassocieerd met andere symptomen of afwijkingen, die bekend staan als niet-syndromisch gehoorverlies en geven aan dat TMC1-functies voornamelijk in auditieve sensatie zijn. Bovendien leiden recessieve mutaties van het gen tot verlies van de functie TMC1-functies, evenals een diepe doofheid die aangeeft dat de functie TMC1-functies noodzakelijk is voor de verwerking van auditieve signalen. | 491 | 436 |
8c6eb9ed5f76439f9e0145a8c563dd86ed462a40 | wikidoc | TMC2 TMC2 Transmembrane channel- like protein 2 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TMC2-gen. # Function Dit gen wordt beschouwd als een lid van een genfamilie die voorspeld wordt transmembrane proteïnen te coderen. De specifieke functie van dit gen is onbekend; de uitdrukking in het binnenoor suggereert echter dat het cruciaal kan zijn voor een normale auditieve functie. | 68 | 63 |
206f814685e12da823424649ba70890e7896e82e | wikidoc | TMC8 TMC8 Transmembrane channel- like 8 is een eiwit dat in de mens wordt gecodeerd door het TMC8-gen. # Function Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd is een integraal membraaneiwit dat zich lokaliseerd naar het endoplasmatisch reticulum en voorspeld wordt transmembrane kanalen te vormen. Dit gen codeert een transmembrane channel-achtige proteïne met 8 voorspelde transmembrane domeinen en 3 leucine ritsmotieven. # De klinische significantie Mutaties in het TMC8-gen worden geassocieerd met epidermodysplasie verruciformis (EV), een autosomal recessieve dermatose gekenmerkt door abnormale gevoeligheid voor humane papilomavirussen (HPV's) en een hoge progressie naar plave celcarcinoom op de huid. | 93 | 98 |
684d1080a86274377868bf45c18f1d2d711f1228 | wikidoc | TNIK TNIK TRAF2 en NCK-interacting protein kinase is een enzym dat in de mens wordt gecodeerd door het TNIK-gen. # Functional Germinal centre kinases (GCKs), zoals TNIK, worden gekenmerkt door een N-terminal kinase domein en een C-terminal GCK domein dat een regulerende functie dient. # Interacties TNIK is aangetoond om te interageren met KIAA0090, hoewel de betekenis onduidelijk is. TNIK heeft aangetoond dat het Gelsolsolin, een eiwit dat betrokken is bij F-actin depolymerisation, corrigeert waardoor cytoskelete veranderingen veroorzaakt. | 71 | 78 |
a10f011ec7c3ef6157f43468b81ddf12256f7c7f | wikidoc | TNK2 TNK2 geactiveerde CDC42-kinase 1, ook bekend als ACK1 is een enzym dat in mensen wordt gecodeerd door het TNK2-gen. TNK2 gen codeert een niet-receptortyrosine kinase, ACK1 die zich bindt aan meerdere receptortyrosine kinases, zoals EGFR, MERTK, AXL, HER2 en insulin receptor (IR). ACK1 werkt ook samen met CDC42H's in zijn GTP-gebonden vorm en remt zowel de intrinsieke als de GAP-gestimuleerde GTPase-activiteit van CDC42H's. Deze binding wordt gemedieerd door een unieke reeks van 47 aminozuren C-terminal tot een SH3-domein. Het eiwit kan worden betrokken bij een regulerend mechanisme dat de GTP-gebonden actieve vorm van CDC42H's ondersteunt en dat direct gekoppeld is aan een tyrosofobineeringssignaaltransductieroute. Van ACK1 of TNK2 is aangetoond dat ze een interactie hebben met AKT, Androgen receptor of AR, een tumoronderdrukker WWOX, FYN en Grb2. De interactie van ACK1 met zijn substraten heeft geleid tot hun fosforylering bij specifieke tyrosineresiduen. ACK1 heeft aangetoond dat ze AKT direct corrigeert bij tyrosine 176s ar at tyrosine 267 en 363 en WWOX bij respectievelijk tyrosine 287-residuen. ACK1-AR signalering is ook gemeld om ATM-concentraties te reguleren, # klinische relevantie ACK1 is een overlevingskinase en blijkt geassocieerd te zijn met de overleving van de tumorcellen, proliferatie, hormoonresistentie en stralingsresistentie. De activatie van ACK1 is waargenomen in prostaat, borst, pancreas, long en ovariumkankercellen. ACK1 transgene muizen, waarbij geactiveerde ACK1 wordt uitgedrukt, speciaal in prostaatklieren, is gemeld; deze muizen ontwikkelen prostaatonderdruk intraepithelial neoplasia (PIN's). Ack1 is ontstaan als een nieuw doelwit voor kanker en er zijn meerdere kleine moleculeremmers gemeld, al deze inhibitoren bevinden zich momenteel in het pre-klinisch stadium. | 285 | 255 |
c0f97328f026f55beb13e13d0128c9fe954fd5ae | wikidoc | TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 TOP1 De eukaryotische topoïsomerases waarvan ik ontdekte dat ze de DNA-stampen met een voorkeur voor een sequentie van nucleotiden die zich uitstrekken van de posities -4 tot -1 van de nick. De aanbevolen nucleotiden in de te snijden streng zijn 5'-(A/T)(G/C)(A/T) T-3' met het enzym covalent bevestigd aan het -1 T-residuen, hoewel soms een C-residuen worden gevonden op de -1 positie. Het TOP1-eiwit van de mens is in vier regio's onderverdeeld: de N-terminale 214 aminozuren zijn in vitro geschikt voor ontspanning van de supercoilingactiviteit en er zijn vier nucleaire lokalisatiesignalen en plaatsen voor interactie met andere cellulaire eiwitten binnen het N-terminale domein. Het N-terminale domein wordt gevolgd door een sterk behouden, 421 aminozuurkerndomein met alle katalytische residuen behalve de actieve tyrosine. Dit wordt gevolgd door een slecht bewaarde linker domein van 77 aminozuren. Tenslotte is er een 53 aminozuur C-terminal domein. TOP1 breekt het DNA door een transesterreactie waarbij gebruik wordt gemaakt van de actieve stof tyrosine als de nucleofiele stof die de ruggengraat van het DNA-fosfodiester aantast. Nadat de TOP1 zich covalent aan het 3' uiteinde van de gebroken streng hecht, wordt de supercoiling van het DNA ontspannen door gecontroleerde roulering van het DNA over de intacte streng. Dan kan het 5' hydroxyl einde van de gebroken DNA-streng de fosfotyrosylbinding omkeren, waardoor de TOP1-binding en de religatie van het DNA mogelijk worden. De nicking- en sluitreacties zijn snel en er kunnen ongeveer 100 cycli per seconde plaatsvinden. De kort daaraan gehechte, covalent gebonden TOP1-DNA-structuur aan het einde van het 3de eind van een enkel deel van het gebladerde DNA wordt een TOP1-DNA-decollectioncomplex of TOP1cc genoemd. De TOP1cc is een specifiek doelwit van TOP1-remmers. Een van de eerste inhibitoren die op TOP1 zijn gericht, is irinotecan. Irinotecan is een analoog van de cytotoxische natuurlijke alkaloïde camptothecine, verkregen uit de Chinese stamboom Camptotheca acuminata. Irinotecan is vooral effectief door middel van het metabole product SN-38. Irinotecan en SN-38 werken door het vangen van een subset van TOP1-DNA-decollectioncomplexen, die met een guanine +1 in de DNA-sequentie zitten. Cancer Sinds 1985 staat TOP1 bekend als een doelwit voor de behandeling van menselijke kankers. Camptothecine-analoga irinotecan en topotecan, die TOP1 remmen, behoren tot de meest effectieve, door de FDA goedgekeurde anti-kankerchemotherapeutica die in de klinische praktijk worden gebruikt. Hogere expressie van TOP1 in de mutant van niet-kleincellige longkanker en de correlatie naar overleving, wijst erop dat TOP1-remmers een verhoogd voordeel kunnen hebben bij de behandeling van patiënten met een kwasmutanttumor. Irinotecan inactivation of TOP1 was syntheticly letale with deficient expression of the DNA repair WRN gen in patients with colon cancer. In 2006 hadden 45 patiënten een koloniale tumor met hypergemethyleerde WRN gen promotors (silened WRN expression) en 43 patiënten hadden tumoren met niet-gemethyleerde WRN gen promotors, zodat de WRN eiwitexpressie hoog was. Irinotecan was sterker voordelig voor patiënten met hypergemethyleerde WRN promotors (39.4 maanden overleving) dan voor patiënten met niet-gemethyleerde WRN promotors (20,7% maanden overleving). De WRN genpromotor is hypergemethylated in ongeveer 38% van colorectale kankers. De patiënten werden gedurende 8 jaar gevolgd door irinotecan aan het FU/LV in het behandelingsprotocol, wat leidde tot MRE11-deficiënte patiënten die op lange termijn ziektevrije overleving hadden gehad dan patiënten met een wild-type MRE11 (hoewel het effect klein was), wat een indicatie was van een zekere mate van synthetische dodelijke afloop tussen IP1 en MRE11-inactivatie. Er zijn een aantal pre-klinisch onderzoek dat erop wijst dat irinotecan synthetische dodelijke gevallen vertoont met andere genetische of epigenetische DNA-reparatiestoornissen die vaak voorkomen bij kankers. Bijvoorbeeld, het gen voor de reparatie van het DNA-gen ATM wordt in veel kankers vaak gehypermethyleerd (silened) (zie hypermethylatie van ATM bij kankers). Een studie in 2016 toonde aan dat een lage expressie van het ATM-eiwit in maagkankercellen in vitro en in een muismodel verhoogde gevoeligheid voor inactivatie door irinotecan in vergelijking met cellen met hoge expressie van ATM. Dit wijst op synthetische dodelijke ATM-tekort met irinocan-gemeende TOP1-deficiëntie. Een andere pre-klinisch onderzoek was een screeningstudie naar een stof die kunstmatig dodelijk zou zijn met een tekort aan N-myc downstream-gereguleerde gen 1 (NDRG1). NDRG1 is een metastase-onderdrukker gen in prostaatkanker, en lijkt een rol te spelen in de DNA-herstel. Screening van 3360-verbindingen heeft aangetoond dat irinocan-gemedieerde TOP1-tekort (en een andere verbinding, cetrimoniumbromide) een synthetische dodelijke werking heeft met NDRG1-tekort in prostaatkankercellen. | 1,060 | 772 |
1dda46da908a2567c1c25870088b504807742526 | wikidoc | TOX3 TOX3 TOX high mobility group box family member 3, ook wel bekend als TOX3 genoemd, is een menselijk gen. Het eiwit dat door dit gen is gecodeerd is een lid van een subfamilie van transcriptiefactoren die ook TOX, TOX2 en TOX4 omvat die vrijwel identieke HMG-doos DNA-bindende domeinen delen die functioneren om chromatinestructuur te wijzigen. | 65 | 56 |
36016b2bd106251cfc8b9b053013dc25ad0bcc40 | wikidoc | TP53 TP53 Tumor protein p53, ook wel bekend als p53, cellulaire tumor-antigen p53 (UniProt-naam), p53, tumor-onderdrukker p53, antigeen NY-CO13, of transformation-related protein 53 (TRP53) is elke isoform van een eiwit dat is gecodeerd door homologe genen in verschillende organismen, zoals TP53 (humans) en Trp53 (muizen). Deze homologe (origineel dachten te zijn, en vaak gezegd als één eiwit) is van cruciaal belang in multicellulaire organismen, waar het de vorming van kanker voorkomt, dus functioneert als een tumoronderdrukker. De naam p53 werd in 1979 gegeven met een beschrijving van de schijnbare moleculaire massa; SDS-PAGE-analyse geeft aan dat het een 53-kilodalton (kDA) eiwit is, maar de werkelijke massa van het volledige p53-eiwit (p53α) gebaseerd op de som van massa's van de aminozuurresiduen bedraagt slechts 43,7 kDA. Dit verschil is te wijten aan het hoge aantal prolineresiduen in het eiwit, die de migratie vertragen op SDS-PAGE, waardoor het er zwaarder uitziet dan het eigenlijk is. Naast het volledige eiwit, het humane TP53-gen encodeert ten minste 15 proteïne-isovormen, van 3,5 tot 43.7 kDA. Al deze p53-proteïnen worden de p53-isovormen genoemd. Het TP53-gen is het vaak gemuteerde gen (560%) in menselijke kanker, waaruit blijkt dat het TP53-gen een cruciale rol speelt bij het voorkomen van kankervorming. Bij de mens bevindt het TP53-gen zich op de korte arm van chromosoom 17 (17p13.1). Het gen is 20 kb, met een niet-coderende exon 1 en een zeer lange eerste intron van 10 kb. De codeerreeks bevat vijf regio's met een hoge mate van bescherming bij gewervelde dieren, voornamelijk in exons 2, 5, 6, 7 en 8, maar de sequenties in ongewervelden vertonen slechts een grote gelijkenis met zoogdier TP53. TP53 orthologs zijn geïdentificeerd bij de meeste zoogdieren waarvoor volledige genoomgegevens beschikbaar zijn. In veel studies is een genetisch verband tussen deze variatie en de gevoeligheid voor kanker onderzocht, maar de resultaten zijn omstreden. Zo is een meta-analyse uit 2009 niet aangetoond dat er een verband is tussen cervicale kanker. Uit een studie van 2011 is gebleken dat de proline-mutatie van TP53 een diepgaand effect heeft op het risico op pancreaskanker bij mannen. Een studie van Arabische vrouwen heeft uitgewezen dat proline homozygositeit bij TP53 codon 72 geassocieerd is met een verminderd risico op borstkanker. Een studie wees uit dat TP53 codon 72 polymorphismen, MDM2 SNP309, en A2164G gezamenlijk geassocieerd kunnen worden met niet-orofarynge kankergevoeligheid en dat MDM2 SNP309 in combinatie met TP53 codon 72 de ontwikkeling van non-orofarynale kanker bij vrouwen kan versnellen. Uit een studie van 2011 bleek dat TP53 codon 72 polymorphism geassocieerd is met een verhoogd risico op longkanker. Een studie uit 2011 van een Braziliaans geboortecohort heeft geen significant verband gevonden tussen de non-mutant arginine TP53 en personen zonder familiegeschiedenis van kanker. Een andere studie uit 2011 toonde aan dat het p53 homozygous (Pro/Pro) genotype geassocieerd werd met een significant verhoogd risico voor niercelcarcinoom. De structuur - een zuur N-terminus transcription-activation domain (TAD), ook bekend als activation domain 1 (AD1), die transcription factors activeert. De N-terminus bevat twee complementaire transcriptional activation domains, met een belangrijke op residuen 142 en een kleine op residuen 5575, specifiek betrokken bij de regulering van verschillende pro-apoptotische genen. - activation domain 2 (AD2) belangrijk voor apoptotische activiteit: residuen 43-63. - proline rich domain important for the apoptotic activity of p53 by cellar export via MAPK: obes 64-92. Deze regio is verantwoordelijk voor de binding van de p53 co-repressor LMO3. - nucleaire lokalisatie signalerend domein, residuen 316-325. - homo-oligomerisatie domein (OD): residuen 307-3755. Tetramerisering is essentieel voor de activiteit van p53 in-vivo. - C-terminal is betrokken bij de downregulation of DNA binding van het centrale domein: residuen 356-393. Een tandem van de negen-amino-zuur transactivatie domeinen (9aaATAD) werd geïdentificeerd in de AD1- en AD2-gebieden van de transcriptiefactor p53. KO-mutaties en de positie voor p53 interactie met TFIID zijn hieronder opgesomd: De competentie van de p53 transactiveer domeinen 9aAAD om transcriptie te activeren als kleine peptiden werd gemeld. File: Piskacek p53b.jpgg P53 transactivatie Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A. "The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53". PLOS ONE. 11: e0162842. doi:10.1371/journal.pone.0162842. PMC 5019370, PMID 27918436. 9aaADs bemiddelen p53 interaction with general coactivators TAF9, CBP/p300 (all four domains KIX, TAZ1, TAZ2 and IBiD), GCN5 and PC4, regulatory protein MDM2 and cumulation protein A (RPA). File:Piskacek p53a.jpggg P53 omzetting Piskacek M, Havelka M, Rezacova M, Knight A. "The 9aaTAD Transactivation Domains: From Gal4 to p53". PLOS ONE. 11: e0162842. doi:10.1371/journal.pone.0162842. PMC 5019370, PMID 27618436. Wild-type p53 is een labile protein, bestaande uit gevouwen en ongestructureerde regio's die op synergetische wijze functioneren. # Function p53 heeft veel mechanismen van antikankerfunctie en speelt een rol in apoptose, genomic stabiliteit en remming van angiogenese. In zijn anti-kankerrol werkt p53 via verschillende mechanismen: - Het kan DNA-herstelproteïnen activeren wanneer het DNA schade heeft opgelopen. Zo kan het een belangrijke factor zijn in de veroudering. - Het kan de groei remmen door de celcyclus op de G1/S-regeling te houden op het punt van de identificatie van de schade van het DNA (als het de cel hier lang genoeg vasthoudt, kunnen de DNA-herstelproteïnen de tijd hebben om de schade op te lossen en de celcyclus voort te zetten). - Het kan apoptose (d.e.e., geprogrammeerde celdood) in gang brengen als de schade van het DNA onherstelbaar blijkt te zijn. Geactiveerde p53 bindt het DNA en activeert de expressie van verschillende genen, waaronder microRNA miR-34a, WAF1/CIP1-codering voor p21 en honderden andere down-stream genen. p21 (WAF1) bindt zich aan de G1-S/CDK (CDK4/CDK6, CDK2 en CDK1) complexen (moleculen die van belang zijn voor de G1/S overgang in de celcyclus) die hun activiteit remmen. Wanneer p21(WAF1) is gecomplexeerd met CDK2, kan de cel niet verder tot de volgende fase van de celdeling. Een mutant p53 zal het DNA niet meer op een effectieve manier binden, en als gevolg daarvan zal het p21-eiwit niet beschikbaar zijn om op te treden als het "stop signaal" voor celdeling. Studies van menselijke embryonale stamcellen (hESC's) beschrijven doorgaans de niet-functionele p53-p21-as van het G1/S checkpoint-pad met daaropvolgende relevantie voor de celcyclusregeling en de DNA-schadereactie (DDR). Belangrijk is dat p21 mRNA duidelijk aanwezig en geregulariseerd is na de DDR in hESC's, maar p21-eiwit is niet aantoonbaar. In dit celtype activeert p53 talrijke microRNA's (zoals miR-302b, miR-302b, miR-302c en miR-302c) die direct de p21-expressie in hESC's remmen. p53 kan worden gestimuleerd door UV-licht, dat ook schade aan het DNA veroorzaakt. In dit geval kan p53 gebeurtenissen die leiden tot looiing vergemakkelijken. p21 eiwit bindt zich direct aan cycline-CDK complexen die de celcyclus vooruitdrijven en hun kinaseactiviteit remmen waardoor de celcyclus wordt gearresteerd om reparatie mogelijk te maken. p21 kan ook de groeiarrestatie in verband brengen met differentiatie en een meer permanente groeiarrestatie geassocieerd met cellulaire senescentie. p21 gen bevat een aantal p53-reactie-elementen die directe binding van het p53-eiwit bemiddelen, wat leidt tot transcriptioneel activatie van het gen dat het p21-eiwit codeert. p53-cellen spelen een belangrijke rol in het behoud van stamcellen gedurende de gehele ontwikkeling en de rest van het menselijk leven. Dit leidt tot een snelle differentiatie van de hESC's. Uit studies is gebleken dat de differentiatie van de p53's door het toevoegen van p53 spontane differentiatie veroorzaakt, waarbij wordt aangetoond hoe p53 de differentiatie van de hESC's bevordert en een sleutelrol speelt in de celcyclus als een differentiatieregulator. Wanneer p53 gestabiliseerd en geactiveerd wordt in hESC's, neemt p21 toe om een langere G1 vast te stellen. Dit leidt doorgaans tot afschaffing van de S-fase-ingang, waardoor de celcyclus in G1 wordt stopgezet, wat leidt tot differentiatie. p53 activeert ook de miR-34a en miR145, die vervolgens de hESC's pluripotency factoren onderdrukken, waardoor de differentiatie verder wordt gestimuleerd. In volwassen stamcellen is p53-regulering belangrijk voor het behoud van stamheid in volwassen stamcellen. Mechanische signalen zoals hypoxie beïnvloeden de p53-spiegel in deze nichecellen via hypoxie induceerbare factoren, HIF-1α en HIF-2α. Terwijl HIF-19a p53 stabiliseert, onderdrukt HIF-2α het. Onderdrukking van p53 speelt een belangrijke rol in het fenotype van stamcellen van kankercellen, opgewekte pluripotente stamcellen en andere functies van stamcellen en gedragspatronen, zoals blastemavorming. Celmen met een afgenomen p53-niveau hebben aangetoond dat ze zich in stamcellen herprogrammeren met een veel efficiëntere werking die normale cellen lijken te hebben. en kanker hebben. Onderzoek naar menselijke embryonale stamcellen (hESC's) beschrijft doorgaans de niet-functionele p53-p21-as van het G1/S-controlepunt. Dit heeft een latere relevantie voor de regulering van de celcyclus en de DNA-schadereactie (DDR). Belangrijk is dat p21 mRNA duidelijk aanwezig is en gereguleerd na de DDR in hESC's, maar p21-eiwit is niet aantoonbaar. In dit celtype activeert p53 talrijke microRNA's (zoals miR-302a, miR-302b, miR-302c en miR-302d) die direct de p21-expressie in hESC's remmen. p53 wordt geactiveerd als reactie op talloze stressoren, waaronder maar niet beperkt tot schade aan het DNA (veroorzaakt door UV, IR, of chemische stoffen zoals waterstofperoxide), oxidatieve stress, osmotische shock, ribonucleotide-depletie, en gedereguleerde oncogene-expressie. Deze activatie wordt gekenmerkt door twee belangrijke gebeurtenissen. In de eerste plaats wordt de halfwaardetijd van het p53-eiwit drastisch verhoogd, wat leidt tot een snelle cumulering van p53 in stresscellen. In de tweede plaats, een conformational change forces p53 die geactiveerd moeten worden als een transcription regulator in deze cellen. De kritieke gebeurtenis die leidt tot de activatie van p53 is de fosforering van het N-terminal-domein. Het N-terminal transcriptional activational domein bevat een groot aantal antistollingsplaatsen en kan beschouwd worden als het primaire doelwit voor eiwitkinase die stresssignalen omzetten. De eiwitkinases waarvan bekend is dat ze gericht zijn op dit transcriptionele activatiedomein van p53 kunnen grofweg in twee groepen worden ingedeeld. Een eerste groep eiwitkinases behoort tot de familie MAPK (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), waarvan bekend is dat ze reageren op verschillende soorten stress, zoals membraanschade, oxidatieve stress, osmotische shock, warmteshock, etc. Een tweede groep eiwitkinases (ATR, ATM, CHK1 en HK2, DNA-PK, CAK, TP53RK) is betrokken bij de integriteitscontrole van het genoom, een moleculaire cascade die detecteert en reageert op verschillende vormen van DNA-schade veroorzaakt door genotoxische stress. In ongestresste cellen wordt p53 laag gehouden door een continue afbraak van p53. Een eiwit Mdm2 (ook wel HDM2 bij mensen genoemd) bindt zich aan p53, voorkomt de werking ervan en transporteert het van de kern naar de cytosol. Ook Mdm2 werkt als ubiquitineligase en hecht samen ubiquitine aan p53 en markeert dus p53 voor de afbraak door het proteasoom. Echter, alomtegenwoordigheid van p53 is omkeerbaar. Een ubiquitine-specifieke protease, USP7 (of Hausp), kan ubiquitine van p53 verwijderen, waardoor deze wordt beschermd tegen proteasoom-afhankelijke degradatie via de ubiquitineligaseroute. Dit is een middel waarmee p53 gestabiliseerd wordt in reactie op oncogene beledigingen. USP42 heeft ook aangetoond dat p53 deubiquitinaat p53 bevat en kan nodig zijn voor het vermogen van p53 om op stress te reageren. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de HAUSP voornamelijk in de kern gelokaliseerd is, hoewel een fractie daarvan in het cytoplasme en de mitochondria voorkomt. Overexpressie van de HAUSP-resultaten in p53-stabilisatie leidt echter niet tot een vermindering van de p53-niveaus, maar tot een verhoging van p53-niveaus vanwege het feit dat HausP-bindingen en deubiquitinaten Mdm2 is. Er is echter aangetoond dat USP10 zich in het cytoplasma bevindt in niet-stressed cellen en deubiquitineert cyptoplasmic p53, waarbij Mdm2 ubiquitinatie wordt omgedraaid. Na de schade aan het DNA, translocateert USP10 naar de kern en draagt bij aan de stabiliteit van p53. Ook USP10 werkt niet samen met Mdm2. Andere eiwitten, zoals Pin1, worden vervolgens gerecruteerd naar p53 en veroorzaken een conformational change in p53, wat Mdm2-binding nog meer voorkomt. Fosforisatie maakt het ook mogelijk om transcriptionele coactivators te binden, zoals p300 en PCAF, die vervolgens het carboxy-terminale einde van p53 acetyleren, waardoor het DNA-bindingsdomein van p53 wordt blootgesteld, waardoor specifieke genen kunnen worden geactiveerd of onderdrukt. Deacetylase-enzymen, zoals Sirt1 en Sirt7, kunnen deacetylate p53 deactiveren, wat leidt tot een remming van apoptose. Sommige oncogenen kunnen ook de transcriptie van eiwitten stimuleren die aan MDM2 binden en de werking ervan remmen. Als het TP53-gen wordt beschadigd, wordt de tumoronderdrukking ernstig in gevaar gebracht. Mensen die slechts één functioneel exemplaar van het TP53-gen erven, zullen waarschijnlijk in het begin van de volwassenheid een tumor ontwikkelen, een aandoening die bekend staat als het Li-fraumenisyndroom. Het TP53-gen kan ook worden gemodificeerd door mutagene stoffen (chemicaliën, straling of virussen), waardoor de kans op ongecontroleerde celdeling toeneemt. Meer dan 50 procent van de menselijke tumoren bevatten een mutatie of verwijdering van het TP53-gen. Het verlies van p53 zorgt voor genomic instabiliteit die meestal leidt tot een aneuploïde fenotype. Het verhogen van de hoeveelheid p53 kan lijken op een oplossing voor de behandeling van de tumoren of het voorkomen van de verspreiding ervan. Dit is echter geen bruikbare methode van behandeling, omdat het premature veroudering kan veroorzaken. Het herstellen van endogene normale p53 functie houdt enige belofte in. Onderzoek heeft aangetoond dat dit herstel kan leiden tot regressie van bepaalde kankercellen zonder andere cellen in het proces te schaden. De manieren waarop de tumor regressie optreedt is vooral afhankelijk van het type van de tumor. Bijvoorbeeld, herstel van endogene p53 functie in lymfomen kan apoptose veroorzaken, terwijl de celgroei kan worden teruggebracht tot normale niveaus. Zo, farmacologische reactivatie van p53 presenteert zich als een levensvatbare kankerbehandeling optie. De eerste commerciële gentherapie, Gendicine, werd goedgekeurd in China in 2003 voor de behandeling van de hoofd-halve plave celcarcinoom. Het levert een functionele kopie van het p53 gen met behulp van een gemanipuleerde adenovirus. Bepaalde HPV-types, in het bijzonder de types 16 en 18, kunnen ook leiden tot een progressie van een benigne wrat tot een lage of hoge graad cervicale dysplasie, die omkeerbare vormen van precancere laesies zijn. Persistente infectie van de cervix gedurende de jaren kan leiden tot onomkeerbare veranderingen die leiden tot carcinomen in situ en uiteindelijk invasieve cervicale kanker. Dit is het gevolg van de effecten van HPV-genen, met name die welke de twee viraal onco-proteïnen zijn die bij voorkeur worden behouden en uitgedrukt in cervicale kankers door integratie van het viraal-DNA in het gastgenoom. De afbraak van het p53-eiwit wordt geassocieerd met de binding van MDM2. In een negatieve terugkoppelingslus wordt MDM2 zelf veroorzaakt door het p53-eiwit. Mutant p53-proteïnen veroorzaken vaak geen MDM2, waardoor p53 zich op zeer hoge niveaus ophoopt. Bovendien kan het mutant p53-eiwit zelf de normale P53-eiwitgehaltes remmen. In sommige gevallen is aangetoond dat enkele missense mutaties in p53 de stabiliteit en functie verstoren. Een studie heeft uitgewezen dat p53 in menselijke borstkankercellen tot verhoogde CXCR5-chemokinereceptor-genexpressie en geactiveerde celmigratie in reactie op chemokine CXCL13 leidde. De meeste p53-mutaties worden ontdekt door het rangschikken van het DNA. Echter, het is bekend dat afzonderlijke missense-mutaties een groot spectrum kunnen hebben van tamelijk milde tot zeer ernstige functionele effecten. Het grote spectrum van kankerfenotypes als gevolg van de mutaties in het TP53-gen wordt ook ondersteund door het feit dat verschillende isovormen van p53-proteïnen verschillende cellulaire mechanismen hebben voor kankerpreventie. De dynamiek van p53-proteïnen, samen met de antagonist Mdm2, geeft aan dat de p53-concentraties in concentratie-eenheden als functie van de tijd schommelen. Deze "gedempte" oscillatie is zowel in klinische vorm als in mathematische vorm vastgelegd. Mathematische modellen geven ook aan dat de p53-concentratie veel sneller schommelt zodra de teratogenen, zoals dubbelstrengige breuken (DSB) of UV-straling, in het systeem worden geïntroduceerd. Dit ondersteunt en modelleert het huidige inzicht in p53-dynamica, waarbij de DNA-schade leidt tot activatie (zie p53-verordening voor meer informatie). P53 werd in 1979 geïdentificeerd door respectievelijk Lionel Crawford, David P. Lane, Arnold Levine en Lloyd Old, werkzaam bij het Imperial Cancer Research Fund (UK) Princeton University/UMDNJ (Cancer Institute of New Jersey) en Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre. Het was al eerder als doelwit van het SV40 virus, een stam die de ontwikkeling van de tumoren in gang heeft gezet. Het TP53 gen van de muis werd voor het eerst gekloond door Peter Chumakov van de Russische Academy of Sciences in 1982, en onafhankelijk in 1983 door Moshe Oren in samenwerking met David Givol (Weizmann Institute of Science). De rol van het gen van de tumoronderdrukker werd in 1989 door Bert Vogelstein onthuld aan de Johns Hopkins School of Medy and Arnold Levine aan de Princeton University. Warren Maltzman, van het Waksman Institute of Rutgers University, toonde voor het eerst aan dat TP53 in een reeks publicaties in 1991-92, Michael Kastan van de Johns Hopkins University, een kritisch onderdeel was van een signaaltransduction pathway die cellen heeft geholpen bij de behandeling van DNA-schade. In 1993 werd p53 door het tijdschrift Science goedgekeurd. De volledige lengte p53 isoform proteïnen kunnen worden onderverdeeld in verschillende eiwitdomeinen. Uitgaande van de N-terminus, zijn er eerst de amino-terminale transactivatiedomeinen (TAD 1, TAD 2), die nodig zijn om een subset van p53 target genen op te wekken. Dit domein wordt gevolgd door het Proline rich domein (PXXP), waarbij het motief PXXP herhaald wordt (P is een Proline en X kan elk aminozuur zijn). Het is nodig onder andere voor p53 gemedieerde apoptose. Sommige isoformen ontbreken het Proline rich domein, zoals Δ133p53β,γ en Δ160p53α,β,γ; sommige isoformen van p53 zijn dus geen mediating apoptose, maar benadrukken de diversificatierol van het TP53 gen. Daarna is er het DNA binding domein (DBD), dat de proteïnen in staat stelt om specifieke sequentiegebonden te worden. Het carboxyl terminal domein omvat het eiwit. De NLS en NES zijn verantwoordelijk voor de subcellulaire regulering van p53. Via de OD kan p53 een tetrameer vormen en vervolgens aan het DNA binden, onder de isovormen kunnen sommige domeinen ontbreken, maar ze delen allemaal het grootste deel van het sterk bewaarde DNA-bindende domein. Zoals bij 95% van de menselijke genen, codeert TP53 meer dan één eiwit. In 2005 werden verschillende isovormen ontdekt en tot nu toe werden 12 humane p53 isovormen geïdentificeerd (p53α, p53β, p53γ, 40p53α, 40p53β, 40p53γ, 133p53α, 133p53β, 133p53γ, 160p53α, 160p53β, 160p53γ). De isovormen worden gevormd door verschillende mechanismen. De beta en de gamma-isovormen worden veroorzaakt door meerdere splicing van intron 9, wat leidt tot een verschillende C-terminus. Bovendien, het gebruik van een interne promotor in intron 4 veroorzaakt de 133 en 160 isovormen, die niet het TAD-domein en een deel van de DBD. Bovendien, alternatieve initiatie van de vertaling op codon 40 of 160 dragen de 40p53 en 160p53 isovormen. Vanwege de isoformische aard van p53-proteïnen, zijn er verschillende bronnen van bewijs waaruit blijkt dat de mutaties binnen het TP53-gen die tot gemuteerde isovormen leiden, oorzakelijke agenten zijn van verschillende kankerfenotypes, van lichte tot ernstige, van eenmalige mutanten in het TP53-gen (verwijst naar paragraaf Experimentele analyse van p53-mutaties voor meer details). - BAK1, - BARD1, - BLM, - BrCA1, - BrCA2, - BrCC3, - BRE, - CEBPZ, - CDC14A, - CCK1, - Cflar, - CHOK1, - CREBBP, - CREB1, - Cyclin H, - CDK7, - DNA-PCKcs, - E4F1, - EFEMP2, - EIF2AK2, - ELL, - EP300, - ERCC6, - GNL3, - GPS2, - GSK3B, - HSP90AA1, - HIF1A, - HIPK1, - HIPK2, - HMGB1, - HSPA9, - Huntingtin, - ING1, - ING4, - ING5, - IκBα1, - LMO3, - Mdm2, - MDM4, - MED1, - MAPK9, - MNAT1, - NCL, - NumB, - NumB, - NFB, - NFRB, - N.B.B. - P16, - PARC, - PARP1, - PIAS1, - CDC14B, - PIN1, - PLAGL1, - PLK3, - PRKRA, - PHB, - PML, - PSME3, - PTEN, -PTK2, - PTTG1, - RAD51, - RCHY1, - RELA, - Reprimo - RPA1, - RPL11, - S100B, - SMMO1, - SMARCA4, - SMARCB1, - SMN1, - STAT3, - TBP, - TFAP2A, - TFDP1, - TIGAR, - TOP1, - TOP2A, - TP53BP1, - TP53BP2, - Top2B, - Top2B, - TP53INP1, - OTA101, - UBE2A, - UBC, - UBC, - WRNOX, - XPB, - YPEL3, - YPEL3, - YWHAZAZ, - PARC, - PARC, - PARC, - PARC, - PARD1, - PARD1, - PIAS1, - PIAS1, - CDC14B2, - PITB2, - PITG1, - PITG1, - PITG1, - RAD51, - RAD51, - RCHYH1, - RCHY1, - RHYL1, - RYL1, - RLA, - RPAPA, - RPA, - RELA, - RELA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA1, - RPA, - RPA1, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, - RPA, RPA, - RPA, RPA De paradox van Peto's Paradox is de constatering, door Richard Peto, dat op het niveau van de soorten de incidentie van kanker niet lijkt te correleren met het aantal cellen in een organisme. Bijvoorbeeld, de incidentie van kanker bij mensen is veel hoger dan de incidentie van kanker bij walvissen. Dit is ondanks het feit dat een walvis veel meer cellen heeft dan een mens. Als de kans op kanker in de cellen constant was, zou men verwachten dat walvissen een hogere incidentie van kanker hebben dan mensen. | 3,920 | 3,440 |
Subsets and Splits